螺芴醇的制备方法
发明所属领域
本发明涉及可用作光色化合物原料的螺芴醇的制备方法。
现有技术
近年来，色烯衍生物，特别是螺茚并萘并吡喃作为光色化合物， 因其快速的显色和褪色性、色调控制的容易性、高度的耐久性等而 受到瞩目。螺茚并萘并吡喃已知有螺缩酮型化合物(参照专利文献1) 以及联苯型螺环化合物和菲型螺环化合物(参照专利文献2和3)等， 特别是后两种化合物的显色灵敏度高，褪色速度快，具有优异的耐 久性。
已知通过制备具有所需取代基的下式(5)所示茚并萘并吡喃-酮作 为中间体，对该中间体进一步改性即可得到上述化合物(参照专利文 献2和3)。
不过，当采用这种方法时，作为中间体的上述茚并萘并吡喃-酮 本身具有光致变色性，因而存在反应中生成的副产物杂质通常也具 有光致变色性这一问题。即，在作为目标物质的螺环化合物中混有 这类杂质的情况下，显色时的色调变得与目标物质本来的色调不一 样。因此，为得到所需显色色调的目标物质，需要进行高度的纯化。
另一方面，作为产生光致变色性杂质的可能性小的制备方法， 已知有由螺芴醇制备目标物质色烯衍生物的方法(参照专利文献3)。
专利文献1：日本特表平10-508031号公报
专利文献2：日本特开2000-34418号公报
专利文献3：日本特开2001-192378号公报
但是，上述方法是使具有酚式羟基的羟基芴酮与格利雅试剂等 反应，通过在酸性条件下进行螺环化来得到螺芴醇，所以为终止反 应，必须使用过量的格利雅试剂等，结果出现收率低的问题。
发明内容
由此，本发明的目的在于提供可高效制备螺芴醇的方法，该螺 芴醇可用作光色化合物的原料。
本发明人考虑在制备螺芴醇时通过对羟基芴酮的羟基进行保 护，来降低格利雅试剂等有机金属试剂的用量，因此对各种保护基 的效果进行了研究。结果发现：采用特定保护基对羟基进行保护时， 与采用通常所用的保护基的情况相比，导入保护基时的选择率和转 化率都高，在随后步骤的反应中保护基不易脱落，而且在脱保护(除 去保护基)时可以以良好的收率进行反应，从而完成了本发明。
本发明涉及螺芴醇化合物的制备方法，该方法是下式(1)
所示螺芴醇化合物的制备方法，其特征在于：将下式(2)所示芴酮化 合物上结合的羟基用由取代甲硅烷基形成的保护基进行保护，所述 取代甲硅烷基上与硅原子结合的取代基的碳原子数总共为5-12，然 后使该芴酮化合物与下式(3)所示有机金属化合物反应，得到羟基被 上述保护基保护的羟基-芳基芴醇，将所得羟基-芳基芴醇进行螺环化 和脱保护，
式中M为Li、MgCl、MgBr、MgI或CuLi；
上述式(1)至式(3)中，
X为单键或选自下述A组的任何二价基团，
Y为与苯并环的两个碳原子一起形成芳烃环基或不饱和杂环基 的基团，
X为单键时，R1和R2分别为氢原子、选自下述B组的任何一价 基团，或者是相互结合形成选自下述A组的任何二价基团(其中-Z-和 -CR5R6-除外)的基团，
X为选自A组的基团时，R1和R2分别为氢原子或选自下述B组 的任何一价基团，
R3和R4分别为氢原子或选自下述B组的任何一价基团，
p和q各自独立为0-3的整数；
A组：
-Z-、-(CR5R6)n-、-(CR5R6)m-Z-、-Z-(CR5R6)l-Z-、 -(CR5R6)a-Z-(CR5R6)b-、-(CR5＝CR6)k-和-CR5＝N-
(其中，-Z-为-O-、-S-或-NR5，R5和R6分别独立为氢原子或选 自下述B组的任何一价基团，一个基团中存在多个-Z-、R5或R6时，该多个-Z-、R5或R6可以彼此不同，a、b、k和l各自独立 为1-4的整数，m和n各自独立为1-6的整数)；
B组：
烷基、芳烷基、取代或未取代的芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧 基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、氰基、硝基、卤素原子、 三氟甲基、碳原子或氮原子上具有键接(结合手)的取代或未取代 杂环基、由芳烃环或杂环稠合而成的稠合杂环构成的碳原子或 氮原子上具有键接的取代或未取代的稠合杂环基。
实施发明的最佳方式
(制备目标物质)
通过本发明制备方法制备而成的上述式(1)所示螺芴醇化合物可 用作含有色烯衍生物的光色化合物的合成原料。
上述式(1)中，X为单键或选自上述A组的任何二价基团。
上述B组中列出的基团不只可以作为A组所示基团的R5和R6， 还可以作为上述式(1)中的R1、R2、R3或R4。B组所示基团中优选的 基团具体有甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基等碳原子数为1-6 的烷基；苄基、苯乙基、三苯甲基等碳原子数为7-20的芳烷基；苯 基、萘基、烷氧基苯基等取代或未取代芳基；羟基；甲氧基、叔丁 氧基等碳原子数为1-6的烷氧基；苄氧基、三苯甲氧基等碳原子数为 7-20的芳烷氧基；氨基；甲基氨基、环己基氨基等碳原子数为1-6的 一取代氨基；二甲基氨基、二环己基氨基等碳原子数为1-20的二取 代氨基；氰基；硝基；氯原子、溴原子等卤素原子；三氟甲基；2- 唑基、4-吗啉代基、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基等取代或未取代杂环 基；以及2-苯并唑基、1-苯并三唑基、9-咔唑基、8-喹啉基等取代 或未取代的稠合杂环基等。
上述式(1)中，X为单键时，R1和R2分别为氢原子、选自上述B 组的基团，或者是相互结合形成上述A组所示基团的基团。即，X 为单键时，上述式(1)的化合物具有9，9’-螺双芴骨架。例如，当R1、 R2相互结合形成-CR5＝CR6-时，具有螺[芴-9，1’-(1H-环戊二烯并[d，e，f] 菲)]骨架。只是，由于立体空间的要求，不会出现R1和R2相互结合 形成-Z-(即-O-、-S-或-NR5-)或-CR5R6-的情况。
当X为选自上述A组的二价基团时，R1和R2分别为氢原子或选 自上述B组的基团。这种情况下，上述式(1)所示化合物具有螺[芴-9，9’- 呫吨]骨架(X为-O-的情况)、螺[芴-9，9’-(9，10-二氢吖啶)]骨架(X为-NH- 的情况)、螺[芴-9，9’-(9，10-二氢蒽)]骨架(X为-CH2-的情况)等骨架， 对R1和R2没有特别的立体限制。
上述式(1)中，Y为与苯并环的两个碳原子一起形成芳烃基或不 饱和杂环基的基团。当Y形成芳族烃基时，式(1)的化合物具有例如 苯并芴醇骨架或萘并芴醇骨架；当Y形成不饱和杂环基时，式(1)的 化合物具有例如呋喃并芴醇(furofluorenol)或吲哚并芴醇骨架。此时， 环稠合的位置或方向完全任意。
上述式(1)中，R3和R4分别为上述B组所示的任何一价基团，表 示R3和R4数目的p和q分别为0-3的整数。当p或q为2或3时， 即存在多个R3或R4时，多个R3或R4可以彼此不同。
(螺芴醇化合物的制备)
起始原料：
为制备上述式(1)的螺芴醇化合物，本发明首先用由取代甲硅烷 基形成的保护基对结合在式(2)所示芴酮化合物上的羟基进行保护。
式中，Y、R3、R4、p和q如式(1)中所述，
这种情况下，当式(2)的化合物含有氨基或一取代氨基时，氨基或一 取代氨基也与羟基一起被取代甲硅烷基保护起来。所保护的羟基不 只限于结合在芴酮环2位上的羟基，也包括结合在其它位置的羟基。 例如，当R3或R4为羟基、氨基或一取代氨基时，这些基团也与芴酮 环2位上结合的羟基一起被取代甲硅烷基保护起来。下文中，将这 些要保护的基团称为保护性官能团。
用作起始原料的羟基芴酮只要是上述式(2)所示化合物即可，对 其没有特殊限定，不过，从目标光色化合物的性能考虑，优选Y为 苯并稠合环的化合物(即具有羟基苯并芴酮骨架的化合物)。另外，从 目标光色化合物的性能考虑，优选R3、R4为甲基、乙基、异丙基、 叔丁基、环己基等碳原子数为1-6的烷基；苄基、苯乙基、三苯甲基 等碳原子数为7-20的芳烷基；苯基、萘基、烷氧基苯基等取代或未 取代芳基；羟基；甲氧基、叔丁氧基等碳原子数为1-6的烷氧基；苄 氧基、三苯甲氧基等碳原子数为7-20的芳烷氧基，且p和q为0或 1。
本发明中可优选使用的式(2)所示羟基芴酮的具体例子有：3-甲 氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮、9-甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮、3，9-二 甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮等。
保护基的导入
本发明中，可以用取代甲硅烷基作为保护上述保护性官能团的 保护基，该取代甲硅烷基的最大特征在于：结合在硅原子上的3个 取代基的碳原子数合计为5-12。即，通过用空间位阻大的取代甲硅 烷基作为保护基，可以同时提高导入保护基时的选择率和转化率， 并且在随后的反应步骤中保护基不会脱落，脱保护的收率得到提高， 结果可高效制备目标物质螺芴醇。
通常除甲基、苄基外，还有用甲氧基甲基或四氢吡喃基等缩醛 型、乙酰基或苯甲酰基等酯型、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基等碳酸 酯型、三甲代甲硅烷基等甲硅烷基醚型等各种各样的保护基作为羟 基保护基的提案。但是，在以甲基作为保护基的情况下，当羟基芴 酮的R3或R4上具有甲氧基等烷氧基时，烷氧基在除去保护基的步骤 中将受到破坏，因而无法作为通用的制备方法。另外，在以苄基为 保护基的情况下，导入保护基时，保护基不仅进入目标所在的羟基， 而且分子骨架也被导入苄基，在除去保护基的步骤(脱保护)中，多有 烷氧基的破坏或分子骨架的还原等副反应发生，效率低。对于缩醛 型的保护基，在导入保护基时的选择性方面也存在问题，而酯型和 碳酸酯型经不起随后步骤的反应。而且，对于甲硅烷基醚型，由于 象三甲代甲硅烷基那样简单的立体结构经不起随后步骤的反应，因 而不能使用。
本发明中用作保护基的取代甲硅烷基，只要满足3个取代基的 碳原子数合计为5-12这一条件，则对其没有特别限制，不过因为下 述用于导入保护基的甲硅烷基化剂容易获取，而且效果也好，所以 特别优选叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和2-甲基-3，3- 二甲基-2-丁基二甲基甲硅烷基。
上述用于导入保护基的甲硅烷基化剂是上述取代甲硅烷基与离 去基团结合而成的化合物，例如有下式(6)所示化合物。
E-SiR7R8R9 (6)
式中，E为离去基团，R7、R8和R9分别为烷基，这些烷基的碳 原子数合计为5-12。
上述离去基团的例子还有卤素原子、叠氮基、烷氧基、芳磺酰氧基 和总碳原子数为5以上的三烷基甲硅烷基氨基等。上式(6)所示甲硅 烷基化剂中，从容易获取考虑，优选使用叔丁基二甲基氯硅烷、三 异丙基氯硅烷、2-甲基-3，3-二甲基-2-丁基二甲基氯硅烷等氯化硅化合 物。
即，通过使上述甲硅烷基化剂与式(2)的羟基芴酮反应，可以导 入由取代甲硅烷基形成的保护基，对以羟基为代表的保护性官能团 实施保护。
对保护时的反应条件没有特别限定，不过一般可通过使用溶剂， 向羟基芴酮和甲硅烷基化剂的混合溶液中加入叔胺化合物，边捕集 反应中生成的酸边使其反应，由此导入保护基。另外，预先使羟基 芴酮的羟基与氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾等反应， 形成碱金属盐后再与甲硅烷基化剂反应，也可以导入保护基。当然， 还可以结合采用两种方法使其进行反应。
这里所用的溶剂只要不与上述甲硅烷基化剂反应，则对其没有 特殊限定，可以使用甲苯、二甲苯等芳烃；二氯甲烷、氯仿等氯化 烃；二乙醚、四氢呋喃等非环状或环状的醚；乙腈、丁腈等腈；二 甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非环状或环状的酰胺；二甲亚砜、 环丁砜等非环状或环状的亚砜；砜；或者这些溶剂的混合溶剂等。
对上述叔胺化合物没有特别限定，不过可以使用三乙胺、N-甲 基吗啉等非环状或环状脂族叔胺；二甲基苯胺、甲基二苯胺等芳族 叔胺；吡啶、4-二甲基氨基吡啶等杂环叔胺等。其中，更优选使用1，8- 二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-6-烯等具有 下式(4)所示结构的叔胺化合物，因其可进一步提高选择率和转化率。 而且，还可以将催化量的式(4)所示叔胺化合物与其它的叔胺化合物 组合使用。
式中，i为2-4的整数，j为3-6的整数。
这样即可得到羟基等保护性官能团受到保护的羟基芴酮。该化 合物可按照常规方法分离、纯化，也可以直接用于随后的反应中。
与有机金属化合物的反应：
本发明的制备方法中，使如上所得被取代甲硅烷基保护的羟基芴 酮与式(3)所示有机金属化合物反应，制备羟基芳基芴酮。
式中，M为Li、MgCl、MgBr、MgI或CuLi，X、R1和R2与式
(1)中的说明一样。
进行该反应时，由于结合在芴酮环2位上的羟基等保护性官能团受 到取代甲硅烷基保护，因而不参与与上述有机金属化合物的反应， 只有羰基(C＝O)与有机金属化合物反应。从而，所得羟基-芳基芴酮例 如如下式(7)所示，羟基等被取代甲硅烷基保护着。
此外，上式(7)中，当R3或R4为羟基、氨基或一取代氨基时，这 些基团也被保护基(取代甲硅烷基、-SiR7R8R9)保护起来。
上述反应中所用的有机金属化合物可通过使具有与式(3)所示分 子骨架相对应的分子结构的卤化物与丁基锂等有机锂化合物、锂金 属、镁金属或烷基铜锂化合物等反应而制得。另外，也可以通过使 具有与式(3)所示分子骨架相对应的分子结构的有机锂化合物与铜化 合物反应进行制备。
羟基等得到保护的羟基芴酮与上述有机金属化合物的反应，可 通过将如上制得的有机金属化合物不经分离而直接与羟基等得到保 护的羟基芴酮反应来进行。反应时所用的溶剂只要是不与有机金属 化合物反应的溶剂，则对其没有特别限定，可以使用己烷、环己烷 等非环状或环状的脂族烃；甲苯、二甲苯等芳烃；二乙醚、四氢呋 喃等非环状或环状的醚等，也可以使用这些溶剂的混合溶剂。对反 应温度和反应时间没有特别限定，可以在-10℃至溶剂沸点左右的温 度范围内，在0.5小时-10小时左右的反应时间范围内，在确认反 应进行程度的同时确定适当的温度和时间。反应结束后，用水骤冷， 得到羟基等得到保护的羟基-芳基芴醇。这样得到的羟基等得到保护 的羟基-芳基芴醇可根据常规方法进行分离、纯化，也可以直接用于 随后的反应中。
螺环化和脱保护：
本发明中，使如上制得的“羟基等得到保护的羟基-芳基芴醇” 在酸性条件下螺环化，得到羟基等保护性官能团被取代甲硅烷基保 护起来的螺芴醇。
为创造酸性条件而使用酸。对于所用酸没有特别限定，可以使 用硫酸、磷酸等无机酸；对甲苯磺酸、三氟乙酸等有机酸；氯化铝、 四氯化钛、四氯化硅、氯化锡、氯化铁等无机路易斯酸；酸性氧化 铝、酸性离子交换树脂等固体酸；等等已知的酸。还可以使用五氧 化二磷、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯等与水反应形成酸的脱水剂。 酸的用量随其种类不同而不同，对此没有特别限定，通常相对于每100 重量份羟基-芳基芴醇，可以使用0.01重量份-1000重量份，更优选1 重量份-50重量份。
酸性条件下的螺环化反应通常在溶剂中进行。这里所用的溶剂 只要是不与所用酸等反应的溶剂即可，对其没有特别限定，优选使 用己烷、环己烷等非环状或环状的脂族烃；甲苯、二甲苯等芳烃； 二氯甲烷、氯仿等氯化烃；四氢呋喃等环醚；乙酸乙酯、乙酸丁酯 等酯类；乙腈等腈类。对反应温度和反应时间没有特别限定，可以 在室温至溶剂沸点左右的温度范围内，在0.5小时-10小时左右的 反应时间范围内，在确认反应进行程度的同时确定适当的温度和时 间。此时，根据条件不同，有可能发生保护基(取代甲硅烷基)的脱除， 但这对随后的步骤没有影响。这样制得的羟基等得到保护的螺芴醇 可根据常规方法进行分离、纯化，也可以直接用于随后的反应中。
在本发明的制备方法中，最后对如上制得的羟基等得到保护的 螺芴醇进行脱保护(除去取代甲硅烷基)。对脱保护的方法没有特别限 定，可以通过在溶剂中与含有氟阴离子的脱保护剂反应而容易地进 行。
作为含有氟阴离子的脱保护剂，可以使用氟化四丁铵、氟化苄 基三甲基铵等季铵氟化物；氟化纳、氟化钾等碱金属氟化物。当用 碱金属氟化物作为脱保护剂时，优选结合使用溴化四丁铵、氯化苄 基三甲基铵等季铵盐。这里所用的溶剂只要是不阻碍反应的溶剂， 则对其没有特别限定，可以使用己烷、环己烷等非环状或环状的脂 族烃；甲苯、二甲苯等芳烃；二氯甲烷、氯仿等氯化烃；二乙醚、 四氢呋喃等非环状或环状的醚；乙腈、丁腈等腈；甲醇、乙醇等醇 类；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非环状或环状的酰胺；二甲 亚砜、环丁砜等非环状或环状的亚砜；砜；这些溶剂的混合溶剂。 另外，这些溶剂可以是含水溶剂。
进而，作为脱保护的方法，使上式(4)所示化合物和醇类或水一 起与羟基等被保护起来的螺芴醇反应的方法也很简便。此时的溶剂 可以使用上述的溶剂，不过优选使用醇类作为反应试剂兼溶剂。
也可以用三氟化硼等路易斯酸进行脱保护。此时的溶剂只要是 不被酸分解的溶剂即可，对其没有特别限定，优选使用氯化烃等。
通过所述脱保护而得到的螺芴醇可通过常规方法分离、纯化， 也可以直接用于合成光色化合物的反应。
并且，本发明的制备方法中，还可以使用酸将螺环化反应和脱 保护反应一步进行，采用这样的方法就效率方面而言是特别优选的。 此时，作为酸，在可用于上述螺环化反应和脱保护反应的酸的示例 中，可优选使用有机磺酸、有机酸或路易斯酸，特别是对甲苯磺酸、 三氟乙酸、三氟化硼(通常以醚络合物形式使用)、溴化镁或氯化铝。 另外作为溶剂，对上述螺环化反应或脱保护反应中可使用的溶剂没 有特别限定，从反应的选择率考虑，最优选使用乙腈。反应结束后， 例如在使酸呈惰性后，通过加入水或盐水进行洗涤，进一步从有机 层中除去溶剂，可得到目标物质。
通过本发明的制备方法，可高效制备可用作光色化合物原料的 螺芴醇。
实施例
下面，给出实施例，对本发明进行详细说明，但本发明并不限 于这些实施例。
实施例1
将2g(6.5mmol)3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮悬浮于10ml 四氢呋喃(THF)中，加入0.31g(7.8mmol)氢氧化钠的甲醇(40ml)溶 液，在室温下搅拌1小时。加入80 ml甲苯后减压馏去所有溶剂，得 到钠盐。将其溶解于50ml THF中，滴加1.2g(7.8mmol)叔丁基二甲 基氯硅烷的THF(20ml)溶液，使其在室温下反应2小时。此时的转 化率为99％。
然后减压馏去THF，在30ml甲醇中结晶，得到2.4g(纯度97％， 收率87％)3，9-二甲氧基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并[c]芴-7-酮(简 称为DBBF)。
将2.1g(8.3mmol)1-溴菲溶解于43ml庚烷中，在室温下加入5.3 ml(1.6 mol/l，8.5mmol)丁基锂，形成1-锂菲(lithiophenanthrene)，冷 却至-5℃，加入2.2g(5.2mmol)上述DBBF，搅拌1小时，再在0℃ 以下加入THF，并在该温度下搅拌2小时。此时的转化率为99％。
反应后，用8.5ml 1N盐酸、10ml水洗涤，减压馏去溶剂。在20ml 甲醇中结晶，得到2.5g(纯度97％，收率82％)的3，9-二甲氧基-5-叔 丁基二甲基甲硅烷氧基-7-羟基-7-菲-1-基苯并[c]芴(简称为 DBHPBF)。
将所得2.5g DBHPBF中的1.0g(1.7mmol)悬浮于10g乙酸中， 加热至60℃。向其中添加含有3.5g乙酸、0.7g浓硫酸、2.1g水的 溶液，在60℃搅拌3小时。此时的转化率为99％。
之后冷却，加入46ml 5N氢氧化钠水溶液和50ml THF进行洗 涤，再用20ml水洗涤，反复洗涤2次，减压馏去溶剂。在30ml甲 醇中结晶，得到0.87g(纯度96％，收率90％)的3’，9’-二甲氧基-5’-叔 丁基二甲基甲硅烷氧基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴](简称 为DBCPBF)。
将所得0.87g DBCPBF中的0.58g(1.0mmol)溶解于30ml THF 中，加入1.3g(4mmol)溴化四丁铵和0.23g(4mmol)氟化钾，加热回 流10小时。此时的转化率为98％。之后冷却，用10ml水洗涤，反 复洗涤3次，减压馏去溶剂。得到0.47g(收率100％)纯度为95％的3’，9’- 二甲氧基-5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]。总收率经 计算为64％。
比较例1
将0.28g(7mmol)氢氧化钠溶解于20ml甲醇中，加入2g(6.6 mmol)3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮和0.82g(6.5mmol)苄基氯， 加入20ml THF，回流20小时。此时的转化率为90％。反应中生成 了被认为是两个苄基反应形成的副产物。减压馏去溶剂，在32ml丙 酮中结晶，得到1.4g 3，9-二甲氧基-5-苄氧基苯并[c]芴-7-酮(纯度 97％，收率52％)。
按照实施例1进行菲加成、脱水反应，得到3’，9’-二甲氧基-5’- 苄氧基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴](简称为螺苯并芴)。纯 度和收率分别为85％、90％。
将0.67g(1.2mmol)所得螺苯并芴溶解于30ml THF、50ml甲醇 中，加入0.27g 5％的披钯碳、15.1g(240mmol)甲酸铵，使其在室温 下反应2小时。此时的转化率为99％。反应后，滤去披钯碳，用20ml 水洗涤，减压馏去溶剂。得到0.55g(收率99％)纯度为98％的3’，9’- 二甲氧基-5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]。总收率经 计算为39％。
比较例2
将10g(32.6mmol)3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮溶解于500 ml THF中，加入10.7g(49mmol)二碳酸二叔丁酯和0.04g 4-二甲基 氨基吡啶(0.3mmol)，在室温下搅拌3小时。浓缩THF，直至析出结 晶，加入400ml庚烷进行结晶，得到12.8g(纯度96％，收率97％)的 3，9-二甲氧基-5-叔丁氧基羰氧基苯并[c]芴-7-酮(简称为苯并芴酮)。
使上述苯并芴酮与实施例1一样与1-锂菲反应，由此叔丁氧基 羰基反应，纯度下降至61％。与实施例1一样，直接进行脱水反应， 发现同时也发生了脱保护反应，只得到纯度为44％的3’，9’-二甲氧基- 5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]。对其未能进行纯化。 而且即使毫无损失地进行纯化，总收率经计算也只为43％。
实施例2
将10g(36.2mmol)3-甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮悬浮于150ml THF中，加入4.4g(43.5mmol)三乙胺。然后，在室温下滴加6.55g(43.5 mmol)叔丁基二甲基氯硅烷溶解于50ml THF而形成的溶液，在45℃ 搅拌6小时。此时的转化率为98％。减压馏去THF，在230ml甲醇 中结晶，得到12g(纯度98％，收率85％)的3-甲氧基-5-叔丁基二甲 基甲硅烷氧基苯并[c]芴-7-酮(简称为MBBF)。
将10.9g(38.9mmol)2-碘化联苯溶解于150ml庚烷中，冷却至-5 ℃。向其中加入26.5mL(1.6mol/l，42.4mmol)丁基锂，在-5℃搅拌1 小时。向其中加入10.5g(27mmol)上述制备的MBBF，再在0℃以下 加入THF，并在该温度下搅拌2小时。此时的转化率为99％。反应 后，加入42ml 1N盐酸、200ml THF进行洗涤，再用水洗涤两次， 每次用50ml水。减压馏去溶剂。得到14g的3-甲氧基-5-叔丁基二 甲基甲硅烷氧基-7-羟基-7-(2-苯基苯基)苯并[c]芴(简称为 MBHPBF)(纯度95％，收率95％)。
将所得14g MBHPBF中的10.9g(20mmol)悬浮于115g乙酸中， 加热至60℃。向其中添加含有55g乙酸、10.9g浓硫酸、32.6g水 的溶液，在60℃搅拌3小时。此时的转化率为99％。之后，冷却至 30℃，加入740ml 5N氢氧化钠水溶液和400ml乙酸乙酯进行洗涤， 再用200ml 10％盐水洗涤。馏去溶剂，得到10g的3’-甲氧基-5’-叔 丁基二甲基甲硅烷氧基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴](简称为MBSFBF)(纯度 95％，收率95％)。
将所得10g MBSFBF中的0.53g(1mmol)溶解于30ml THF中， 加入1.52g 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10mmol)，在室温下搅 拌24小时。此时的转化率为99％。之后，用10ml 1N盐酸洗涤，再 用水洗涤3次，每次用10ml水。馏去THF。得到0.41g(纯度96％， 收率99％)的3’-甲氧基-5’-羟基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴]。总收率经计算 为76％。
实施例3
按照实施例2制得3’-甲氧基-5’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基螺[芴- 9，7’-苯并[c]芴](简称为MBSFBF)。
将0.53g(1mmol)上述MBSFBF溶解于30ml氯仿中，冷却至5 ℃，加入3.4g(24mmol)三氟化硼的二乙醚络合物，使其在50℃反应 20小时。此时的转化率为99％。之后进行冷却，用24ml 1N氢氧化 钠水溶液、50ml水洗涤，进行4次。
馏去氯仿，得到0.40g(纯度96％，收率97％)3’-甲氧基-5’-羟基 螺[芴-9，7’-苯并[c]芴]。总收率经计算为74％。
比较例3
将0.4g(10mmol)氢氧化钠溶解于10ml甲醇中，加入2.5g(9.1 mmol)3-甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮、30ml THF和3.7g(29mmol) 苄基氯，在60℃搅拌10小时。此时的转化率为95％。
之后，冷却至20℃，滤去析出的结晶，用10ml水进行洗涤， 干燥，得到2.0g(纯度99％，收率61％)的3-甲氧基-5-苄氧基苯并[c] 芴-7-酮(纯度97％，收率52％)。
按照实施例2进行联苯加成、脱水反应，得到2.5g的3’-甲氧基 -5’-苄氧基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴](简称为MBOSFBF)。收率分别为 97％、95％。
将0.5g(1mmol)上述MBOSFBF溶解于50ml THF、10ml乙酸、 5ml甲醇、1.5ml水的混合溶剂中，加入0.05g 5％的披钯碳。用氢 气囊在40℃搅拌24小时。此时的转化率为99％。反应后，冷却，滤 去披钯碳，减压馏去溶剂，得到0.41g(纯度98％，收率98％)的3’- 甲氧基-5’-羟基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴]。总收率经计算为55％。
实施例4
按照实施例1制得3，9-二甲氧基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7- 羟基-7-菲-1-基苯并[c]芴(简称为DBHPBF)。
将1.0g(1.7mmol)该DBHPBF溶解于70ml乙腈中，加入0.71g(5 mmol)三氟化硼醚络合物，在50℃搅拌3小时。加入0.32g(5.5mmol) 氟化钾，使三氟化硼醚络合物呈惰性，加入90ml THF，然后用10％ 盐水洗涤3次，每次用80ml。减压馏去溶剂，得到0.46g(收率98％) 纯度为98％的3’，9’-二甲氧基-5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯 并[c]芴]。总收率经计算为63％。
实施例5-11
按照实施例4，在表1所示条件下进行3，9-二甲氧基-5-叔丁基二 甲基甲硅烷氧基-7-羟基-7-菲-1-基苯并[c]芴的螺环化和脱保护反应， 得到如表1所示的结果。
比较例4
将2.1g(8.3mmol)1-溴菲溶解于43ml庚烷中，在室温下加入5.3 ml(1.6mol/l，8.5mmol)丁基锂，形成1-锂菲，冷却至-5℃，加入1.6 g(5.2mmol)3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮，搅拌1小时，再在 0℃以下加入THF，并在该温度下搅拌2小时。此时的转化率为40％。 再继续搅拌20小时，但转化率仍为40％。
反应后，用8.5ml 1N盐酸、10ml水洗涤，减压馏去溶剂。在20ml 甲醇中结晶，得到0.81g(纯度92％，收率32％)的3，9-二甲氧基-5-羟 基-7-羟基-7-菲-1-基苯并[c]芴(简称为DHHPBF)。
将所得DHHPBF中的0.5g(1.0mmol)悬浮于5.9g乙酸中，加热 至60℃。向其中添加含有2.1g乙酸、0.4g浓硫酸、1.2g水的溶液， 在60℃搅拌3小时。此时的转化率为99％。
之后，冷却，加入27ml 5N氢氧化钠、30ml THF进行洗涤， 再用水洗涤2次，每次用13ml水，减压馏去溶剂。在17ml甲醇中 结晶，得到0.2g(纯度95％，收率40％)的3’，9’-二甲氧基-5’-羟基螺[(1H- 环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]，总收率经计算为13％。
表1
实施例 编号 原料 (mmol) 溶剂 (60ml) 酸的种类 酸的量 (mmol) 温度 (℃) 时间 (hr) 纯度 (％) 收率 (％) 5 1.67 乙腈 三氟化硼-醚络合物 16.7 25 10 97 97 6 1.67 乙腈 对甲苯磺酸 5.3 50 3 97 96 7 1.67 乙腈 溴化镁 54.3 50 3 98 98 8 1.67 THF 三氟乙酸 6.5 40 1 96 95 9 1.67 乙腈 氯化铝 16.7 25 10 97 97 10 1.67 乙酸乙酯 四氯化钛 16.7 25 10 96 96 11 1.67 乙腈 四氯化硅 8.4 50 5 96 96