发明背景
发明领域
本发明涉及如本文所述的一系列取代的二芳基和杂芳基化合物。更特 别的是，本发明涉及一系列二烷基氨基、哌啶基或哌嗪基取代的二芳基和 杂芳基衍生物。本发明也涉及制备这些化合物的方法。本发明化合物是选 择性5-羟色胺(5HT2A)拮抗剂并且因此用作药物，特别用于治疗和/或预防 多种疾病，包括与中枢神经系统相关的疾病。更特别的是，本发明化合物 用于治疗多种睡眠障碍。
技术描述
在美国的成年人中，估计有百分之十的成年人存在着慢性失眠，并且 每年该病的治疗费用估计为109亿美元。JAMA 1997；278：2170-2177第 2170页。慢性失眠患者显示紧张、焦虑、抑郁和医学疾病的水平升高。治 疗失眠最常用的药物是苯并二氮杂_，但是苯并二氮杂_的副作用包括日 间镇静作用、运动协调性下降和认知损害。另外，由于药物滥用、依赖性、 戒断和复发失眠引起关注，1984年举行的National Institutes of Health Consensus conference on Sleeping Pills and Insomnia提出了阻止使用这类 镇静催眠药超过4-6周的指导方针。JAMA 1997；278：2170-2177第2170 页。因此，需要有比目前应用的药物更有效和/或具有更小副作用的用于治 疗失眠的药物。
估计阻塞性睡眠呼吸暂停的流行程度约为成年人的1-10％，但在老年 个体中可能更高；Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4thed.，American Psychiatric Association，Washington D.C.(1994)。初步证据 显示患有阻塞性睡眠呼吸暂停可能引起易患心血管并发症的易感性的增 加，所述的心血管并发症例如高血压、心律失常、中风和心肌梗塞。过分 的日间欲睡也是主要的并发症。
目前，用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的疗法包括肥胖症患者的体重减 少、鼻塞式持续气道正压(在上气道产生正压的夜间应用的面罩)、咽部手 术以及施用尚未证实是完全成功的多种药物。Chest 109(5)：1346-1358 (May1996)，标题为Treatment of Obstructive Sleep Apnea，综述，其并入 本文作为参考。这些药物包括乙酰唑胺、甲羟孕酮、类阿片拮抗剂、烟碱、 血管紧张素转化酶抑制剂和神经活性药物(包括那些阻止生物胺例如去甲 肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的药物)。同上第1353页。所应用的 许多这些药物也具有通气抑制作用(例如苯并二氮杂_)或其它副作用例如 排尿不畅和/或男性的阳痿(例如普罗替林)，因此需要具有更小副作用的新 药物以治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。尽管5-羟色胺是睡眠诱导剂并且可能是 通气刺激物(同上第1354页)，但是已经发现5HT2A受体拮抗剂用于治疗阻 塞性睡眠呼吸暂停。也可参见Am.J.Respir Crit Care Med(153)pp 776-786 (1996)，其中5-羟色胺拮抗剂使英国牛头犬的睡眠呼吸暂停恶化。但比较 Journal of Physiology(466)pp 367-382(1993)，其中假设，由于5-羟色胺生 物合成机理功能失常而导致的5-羟色胺的过量可能产生了促进阻塞性呼吸 暂停的条件；European Journal of Pharmacology(259)：71-74(1994)用5HT2拮抗剂在大鼠模型上进行了进一步的研究。
EP 1 262 197公开了治疗睡眠障碍包括睡眠呼吸暂停的方法，该方法 是通过给需要该治疗的患者施用5HT1A拮抗剂或α-2-肾上腺素能拮抗剂与 抗抑郁药例如5-羟色胺重摄取抑制剂(SRI)的组合。该组合显示了疗效的改 善。
US Patent 6,143,792公开了特定的5HT2A受体拮抗剂用于治疗睡眠呼 吸暂停综合征。类似地，US Patent 6,576,670公开了特定的5HT2A和 5HT2A/C受体拮抗剂用于治疗打鼾和上气道高阻力综合征。
US Patent 6,277,864公开了特定的5HT2A受体拮抗剂用于治疗多种睡 眠障碍。
本文所述的所有参考文献以其整体并入本文作为参考。
但是，仍然需要开发不仅表现选择性5HT2A拮抗活性也表现改善的安 全特性而无副作用或副作用最小的化合物。
因此，本发明的目的是提供一系列二烷基氨基、哌啶基或哌嗪基取代 的二芳基和杂芳基衍生物，它们是有效的、选择性5-羟色胺(5HT2A)拮抗剂。
本发明的另一个目的是提供制备本文所公开的二烷基氨基、哌啶基或 哌嗪基取代的二芳基和杂芳基衍生物的方法。
通过以下详细说明，本发明的其它目的和进一步应用范围将变得显而 易见。
发明概述
因此，本发明提供了化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异 构体和互变异构体，及其可药用盐、溶剂化物或衍生物，所述化合物具有 式I所示的通用结构：
其中：
X_Y表示X与Y之间的单键或双键；
X是CR、CHR、CO、N、O或S；
Y是CR、CHR、CO、S(O)2、N或NR；
Z是NR、CO-NR、S(O)2-NR；
A、B和E是相同的或不同的并且各自独立地是CR或N；
D是CH2或CO；
Ar是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
每个R独立地选自氢、卤素、CN、C(O)NR3R4、C1-4烷基、C1-4烷氧 基、C1-4链烯基、芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的 整数，y是1至9的整数并且x与y的和是2n+1；其中
R3和R4是氢或C1-4烷基；或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的杂 环；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自取代的或未取代的芳 基、杂芳基、芳酰基(aryloyl)、杂芳酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、 C3-8环烷基氨基C1-4烷基、二C3-8环烷基氨基C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基烷基、杂环、杂环C1-4烷基、C1-4烷 基杂环C1-4烷基；或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的杂 环；并且其中取代基选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基、 杂芳基C1-4烷基、杂环、C3-8环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烯基、 式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整数，x 是0至8的整数，y是1至9的整数并且x与y的和是2n+1，-NO2、-NH2、 -NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)R5、-NHC(O)(C1-4烷基)、-SO2Cl、 -SO2(C1-4烷基)、卤素和羟基；其中
R5是羟基、C1-3烷氧基、-O-苯基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷 基)2或苯基；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元芳族单 或二环杂环；
芳基是6至10元芳族单或二环；以及
杂环是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的3至10元非芳族单 或二环杂环。
本发明化合物可以制备成药物组合物并且用于治疗多种疾病状态。特 别的是，本发明化合物是选择性5-羟色胺(5HT2A)拮抗剂并且因此用于治疗 多种与中枢神经系统相关的疾病。更特别的是，本发明化合物用于治疗多 种睡眠障碍，包括但不限于失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停。
发明详述
本文中所用的术语具有下列含义：
本文中所用的表达“C1-6烷基”包括甲基和乙基，以及直链或支链的 丙基、丁基、戊基和己基。烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔 丁基。衍生的表达例如“C1-4烷氧基”、“C1-4硫代烷基”、“C1-4烷氧基 C1-4烷基”、“羟基C1-4烷基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷氧基羰基 C1-4烷基”、“C1-4烷氧基羰基”、“氨基C1-4烷基”、“C1-4烷基氨基”、 “C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基”、“C1-4二烷基氨基甲酰基C1-4烷基”、 “单-或二-C1-4烷基氨基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基羰基”、“二苯基 C1-4烷基”、“苯基C1-4烷基”、“苯基羰基C1-4烷基”和“苯氧基C1-4烷基”也将相应地解释。
本文中所用的表达“C2-6链烯基”包括乙烯基，以及直链或支链的丙 烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。类似地，表达“C2-6炔基”包括乙炔基 和丙炔基，以及直链或支链的丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文中所用的表达“C1-4酰基”与“C1-6烷酰基”具有相同的含义，其 在结构上也可以表示为“R-CO-”，其中R是如本文所定义的C1-3烷基。 另外，“C1-3烷基羰基”将与C1-4酰基具有相同的含义。特别的是，“C1-4酰基”指的是甲酰基、乙酰基(acetyl)或乙酰基(ethanoyl)、丙酰基、正丁酰 基等。衍生的表达例如“C1-4酰氧基”和“C1-4酰氧基烷基”也将相应地解 释。
本文中所用的表达“C1-6全氟烷基”指的是所述烷基中的全部氢原子 被氟原子代替。说明性的实例包括三氟甲基和五氟乙基，以及直链或支链 的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。衍生的表达“C1-6全 氟烷氧基”也将相应地解释。
本文中所用的表达“芳基”指的是取代的或未取代的苯基或萘基。取 代的苯基或萘基的特别的实例包括邻-、对-、间-甲苯基，1，2-、1，3-、1，4- 二甲苯基，1-甲基萘基，2-甲基萘基等。“取代的苯基”或“取代的萘基” 也包括本文进一步定义的或本技术领域中已知的任何可能的取代基。衍生 的表达“芳基磺酰基”也将相应地解释。芳基磺酰基的特别的实例包括苯 磺酰基、对甲苯磺酰基等。
本文中所用的表达“C6-12芳基C1-4烷基”指的是本文所定义的C6-12芳基进一步与本文所定义的C1-4烷基连接。代表性的实例包括苄基、苯基 乙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
本文中所用的表达“杂芳基”包括包含所有已知的杂原子的芳族基团。 代表性的5元杂芳基包括呋喃基、噻吩基(thienyl)或噻吩基(thiophenyl)、 吡咯基、异吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、噻唑基、异噻唑基等。代 表性的6元杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。二 环杂芳基的代表性的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、 异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基等。
类似地，表达“杂芳基C1-4烷基”指的是本文所定义的杂芳基进一步 与本文所定义的C1-4烷基连接。代表性的实例包括呋喃基甲基、噻吩基乙 基、2-(噻吩基)丙基、吡咯基甲基、异吡咯基乙基、吡唑基甲基、咪唑基甲 基等。
本文中所用的表达“杂环”包括包含所有已知的还原性杂原子的环状 基团。代表性的5元杂环基包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、2- 噻唑啉基、四氢噻唑基、四氢_唑基等。代表性的6元杂环基包括哌啶基、 哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。其它多种杂环基包括但不限于吖丙啶基、 氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基和三氮杂环辛 烷基等。衍生的表达“杂环C1-4烷基”也将相应地解释。杂环C1-4烷基的 特别的实例包括但不限于下列基团：N-吡咯烷基甲基、N-吡咯烷基乙基、 吡咯烷基-2-甲基、2-吡咯烷基-2-乙基等。类似地，表达“C1-4烷基杂环C1-4烷基”也将相应地解释。代表性的实例包括但不限于下列基团：N-乙基吡 咯烷基-N’-甲基、2-乙基-N-吡咯烷基乙基、N-乙基-吡咯烷基-2-甲基、2- 吡咯烷基乙基-2-乙基等。
“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”指的是氯、氟、溴和碘。
本文中所用的“患者”指的是温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、 豚鼠和灵长类例如人。
本文中所用的表达“可药用载体”指的是无毒的溶剂、分散剂、赋形 剂、辅剂或其它与本发明化合物混合以形成药物组合物(即可以给患者施用 的剂型)的物质。此类载体的一个实例是典型地用于非肠道施用的可药用 油。
本文中所用的术语“可药用盐”指的是可以用于药物制备的本发明化 合物的盐。但是，其它盐可以用于制备本发明化合物或其可药用盐。本发 明化合物的适合的可药用盐包括酸加成盐，该酸加成盐可以通过将本发明 化合物的溶液与可药用酸的溶液混合物而制备，所述的可药用酸例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、 羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水杨酸、肉桂 酸、2-苯氧基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒 石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。也可以形成酸金属 盐例如正磷酸氢钠和硫酸氢钾。另外，如此形成的盐可以以单或二酸盐存 在并且可以基本无水或可以是水合的。另外，当本发明化合物带有酸性基 团时，其适合的可药用盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐， 例如钙或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
表达“立体异构体”是用于仅在原子的空间取向上不同的单个分子的 所有异构体的通用术语。典型的是，它包括通常由于至少一个不对称中心 而形成的镜像异构体(对映体)。当本发明化合物具有两个或多个不对称中 心时，它们可以另外作为非对映异构体存在，某些单个分子也可以作为几 何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的某些化合物可以以两种或多 种结构上不同的处于快速平衡的形式的混合物存在，通常称为互变异构体。 互变异构体的代表性的实例包括酮-烯醇互变异构体、酚-酮互变异构体、 亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。应当理解的是，所有此 类异构体及其任何比例的混合物包括在本发明范围内。
本文中所用的术语“溶剂化物”指的是包括具有一个或多个溶剂分子 的溶质离子或分子的聚集体。类似地，“水合物”指的是具有一个或多个 水分子的溶质离子或分子。
广义地说，术语“取代的”将包括有机化合物的所有可允许的取代。 在本文所公开的几个特别的实施方案中，术语“取代的”指的是被一个或 多个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6全氟烷基、 苯基、羟基、-CO2H、酯、酰胺、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、C1-C6全氟烷氧基、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低级烷基和-N(低级烷基)2。但是， 本领域技术人员已知的任何其它的适合的取代基也可以在这些实施方案中 应用。
“治疗有效量”指的是有效治疗指定疾病、障碍或病症的化合物的量。
术语“治疗”指的是：
(i)预防疾病、障碍或病症在易感染疾病、障碍和/或病症但尚未被诊 断为患有疾病、障碍和/或病症的患者中发生；
(ii)抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；以及
(iii)减轻疾病、障碍或病症，即引起疾病、障碍和/或病症的消退。
因此，根据本发明的实践提供了化合物，包括所述化合物的对映异构 体、立体异构体和互变异构体，及其可药用盐、溶剂化物或衍生物，所述 化合物具有式I所示的通用结构：
其中：
X_Y表示X与Y之间的单键或双键；
X是CR、CHR、CO、N、O或S；
Y是CR、CHR、CO、S(O)2、N或NR；
Z是NR、CO-NR、S(O)2-NR；
A、B和E是相同的或不同的并且各自独立地是CR或N；
D是CH2或CO；
Ar是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
每个R独立地选自氢、卤素、CN、C(O)NR3R4、C1-4烷基、C1-4烷氧 基、C1-4链烯基、芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的 整数，y是1至9的整数并且x与y的和是2n+1；其中
R3和R4是氢或C1-4烷基；或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的杂 环；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自取代的或未取代的芳 基、杂芳基、芳酰基、杂芳酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C3-8环 烷基氨基C1-4烷基、二C3-8环烷基氨基C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基氨 基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基烷基、杂环、杂环C1-4烷基、C1-4烷基杂环 C1-4烷基；或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的杂 环；并且其中取代基选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基、 杂芳基C1-4烷基、杂环、C3-8环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烯基、 式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整数，x 是0至8的整数，y是1至9的整数并且x与y的和是2n+1，-NO2、-NH2、 -NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)R5、-NHC(O)(C1-4烷基)、-SO2Cl、 -SO2(C1-4烷基)、卤素和羟基；其中
R5是羟基、C1-3烷氧基、-O-苯基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷 基)2或苯基；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元芳族单 或二环杂环；
芳基是6至10元芳族单或二环；以及
杂环是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的3至10元非芳族单 或二环杂环。
在本发明的一个方面，具有下列取代基的式(I)化合物是优选的：
D是CH2；
Ar是取代的或未取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基；其 中取代基选自氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-CF3；
每个R独立地选自氢、CN或C1-4烷基；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自取代的或未取代的苯 甲酰基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰 基、二氢苯并[1，4]二_烯基羰基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基羰基、苯基 C0-4烷基、噻吩基C1-4烷基、氮杂-二环[2.2.2]辛基C0-4烷基、氮杂-二环[3.2.1] 辛基C0-4烷基、哌啶基C0-4烷基、吡咯烷基C0-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基和二C1-4烷基氨基C1-4烷基；其中取代基可以被一个或多个选自氟、 氯、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、OCF3和CF3的取代基取代；或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的选 自哌嗪和二氮杂环庚烷的杂环；其中取代基选自苯基、氟苯基、三氟甲基 苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和C1-4烷基。
在本发明另一方面中，具有下列取代基的式(I)化合物是优选的：
X_Y表示X与Y之间的双键；
X是CR；
Y是CR；
Z是NR；
A、B和E是相同的或不同的并且各自独立地是CH或N；
Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基；
每个R独立地选自氢、CN、甲基、乙基、甲氧基、氟、CF3或OCF3；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自苄基、氟苄基、氟苯 甲酰基、氯苯甲酰基、异丙氧基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、氟-三氟甲 基苯甲酰基、三氟甲氧基苯甲酰基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、吡嗪基羰 基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、二氢苯并[1，4]二_烯基羰基、苯并[1，3]间 二氧杂环戊烯基羰基、氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基甲基、 N-甲基-哌啶基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基和二甲基氨 基乙基；
或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的选 自哌嗪和二氮杂环庚烷的杂环；其中取代基选自苯基、氟苯基、三氟甲基 苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和甲基。
上述实施方案中包括的化合物的实例包括但不限于下列化合物或其可 药用盐或其旋光或立体异构体：
N-苄基-N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰 胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-N-[2-氟-5-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苄基]- 苯甲酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-苯甲酰 胺；
4-氟-N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
噻吩-2-甲酸[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-酰胺；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-4-基甲基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄 基]-苯甲酰胺三氟-乙酸盐；
4-氟-N-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 甲酰胺；
4-氟-N-[4-氟-3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-[4-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 甲酰胺乙酸盐；
(4-氟-苄基)-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
N-(4-氟-苄基)-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2- 二胺；
(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-4-基甲基)-(4-氟-苄基)-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)- 苄基]-胺乙酸盐；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-N-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-苯 甲酰胺三氟乙酸盐；
4-氟-N-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 甲酰胺；
4-氟-N-[4-(1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-基甲基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲 酰胺；
N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-6-基)-苄基]- 苯甲酰胺；
嘧啶-4-甲酸[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
嘧啶-2-甲酸[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
哒嗪-3-甲酸[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
哒嗪-4-甲酸[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-6-甲酸[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基 -哌啶-4-基)-酰胺；
N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-4-异丙氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯 甲酰胺；
N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-3-异丙氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯 甲酰胺；
N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-三氟甲氧基- 苯甲酰胺；
4-氯-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基 -哌啶-4-基)-酰胺；
N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯 甲酰胺；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-三氟甲 基-苯甲酰胺；
N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-异烟酰胺；
N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰 胺；
4-氟-N-[4-氟-3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰 胺；
N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-三氟甲基- 苯甲酰胺；
4-氟-N-[3-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰 胺；
N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲 酰胺；
N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-异烟酰胺；
N-[4-氟-3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-三氟甲基- 苯甲酰胺；
N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-异烟酰胺；
N-[4-氟-3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-异烟酰胺；
吡啶-2-甲酸[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；
N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲 酰胺；
吡啶-2-甲酸[4-氟-3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；
吡啶-2-甲酸[4-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-(3-吡咯烷-1-基-丙基)- 酰胺；
N-[4-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-4-三氟甲 基-苯甲酰胺；
N-[4-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-异烟酰 胺；
吡啶-2-甲酸[4-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 酰胺；
N-[4-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-三氟甲 基-苯甲酰胺；
吡啶-2-甲酸[4-(1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-基甲基]-(3-吡咯烷-1-基-丙基)- 酰胺；
N-[4-(1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-基甲基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-4-三氟甲 基-苯甲酰胺；
N-[4-(1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-异烟酰 胺；
吡啶-2-甲酸[4-(1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-基甲基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 酰胺；
N-[4-(1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-三氟甲 基-苯甲酰胺；
N-[4-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基甲基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-异烟酰 胺；
N-[4-(1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-基甲基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-异烟酰 胺；
N-[2-氯-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-异烟酰胺；
吡啶-2-甲酸[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-烟酰胺；
N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-三氟甲氧基- 苯甲酰胺；
N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-异烟酰胺；
N-[4-氟-3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-异烟酰胺；
N-[4-氟-3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-三氟甲氧基 -苯甲酰胺乙酸盐；
N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-异烟酰胺；
吡嗪-2-甲酸[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-[4-氟-3-(4-甲基-2-吡啶-3-基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲哚乙酸盐；
5-{4-氟-3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲 哚；
5-[4-氟-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲哚乙酸盐；
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚乙酸 盐；
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲哚；
5-[4-氟-3-(2-呋喃-2-基-4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲哚；
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-1H-吲哚三氟- 乙酸盐；
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚乙酸盐；
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-1H-吲哚；
5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲哚；
5-[4-氟-3-(4-甲基-2-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲哚；
5-{3-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲哚；
5-{6-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚乙酸 盐；
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲哚乙酸盐；
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲哚-3- 腈；
5-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯基]-1H-吲哚；
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3-甲基-1H-吲 哚；
N-[5-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-氟-苄基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟- 苯甲酰胺；
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲哚-3-腈；
5-(3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-(4-氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-氟-苯基)-1H-吲 哚-3-腈三氟-乙酸盐；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-苯甲酰胺；
5-{4-氟-3-[2-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶；和
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-苯甲酰胺。
在本发明另外的实施方案中，具有下列取代基的式(I)化合物也是优选 的：
X_Y表示X与Y之间的双键；
X是CR；
Y是N；
Z是NR；
A、B和E是CH；
Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基；
每个R独立地选自氢、甲基、乙基，甲氧基、氟、CF3或OCF3；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自苄基、氟苄基、氟苯 甲酰基、氯苯甲酰基、异丙氧基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、氟-三氟甲 基苯甲酰基、三氟甲氧基苯甲酰基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、吡嗪基羰 基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、二氢-苯并[1，4]二_烯基羰基、苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯基羰基、N-甲基-氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2] 辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基甲基、N-甲基-哌啶基、哌啶基、N-甲基-吡咯 烷基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、甲基氨基乙基和二 甲基氨基乙基；
或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的选 自哌嗪和二氮杂环庚烷的杂环；其中取代基选自苯基、氟苯基、三氟甲基 苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和甲基。
在该实施方案的范围内的化合物的实例可以列举但不限于下列化合物 或其可药用盐或其旋光或立体异构体：
N-苄基-N-[3-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺盐酸 盐；
N-(4-氟-苄基)-N-[5-(1H-吲唑-5-基)-吡啶-3-基甲基]-N’，N’-二甲基-乙烷 -1，2-二胺乙酸盐；
(4-氟-苄基)-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-吡咯烷-2S-基甲基-胺；
(4-氟-苄基)-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-哌啶-4-基-胺；
N-(4-氟-苄基)-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N’-甲基-乙烷-1，2-二 胺；
(4-氟-苄基)-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
(4-氟-苄基)-[4-(1H-吲唑-5-基)-呋喃-2-基甲基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰 胺；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(外-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(内-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-3S-基)-苯甲酰胺 三氟-乙酸盐；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-苯甲酰 胺三氟-乙酸盐；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-吡咯烷-3S-基)-苯甲酰 胺三氟-乙酸盐；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰 胺；
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]- 苯甲酰胺；
手性N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(1-甲基-吡咯烷-3R-基)-4-三氟 甲基-苯甲酰胺；
4-氟-N-[4-(1H-吲唑-5-基)-呋喃-2-基甲基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲 酰胺；
5-{4-氟-3-[2-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲唑；
5-[4-氟-3-(2S-噻吩-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲唑乙酸盐；
5-[4-氟-3-(2-噻吩-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲唑；
手性5-[4-氟-3-(2-噻吩-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲唑乙酸盐；
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲唑；
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲唑；
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲唑；
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-1H-吲唑；
5-[4-氟-3-(4-甲基-2R-噻吩-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲唑乙酸 盐；
5-[4-氟-3-(4-甲基-2S-噻吩-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吲唑乙酸 盐；和
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-1H-吲唑。
在本发明的另一个实施方案中，具有下列取代基的式(I)化合物是优选 的：
X_Y表示X与Y之间的双键；
X是N；
Y是CR；
Z是NR；
A、B和E是CH；
Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基；
每个R独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、CF3或OCF3；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自苄基、氟苄基、氟苯 甲酰基、氯苯甲酰基、异丙氧基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、氟-三氟甲 基苯甲酰基、三氟甲氧基苯甲酰基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、吡嗪基羰 基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、二氢-苯并[1，4]二_烯基羰基、苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯基羰基、N-甲基-氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2] 辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基甲基、N-甲基-哌啶基、哌啶基、N-甲基-吡咯 烷基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、甲基氨基乙基、二 甲基氨基乙基和二甲基氨基丙基；
或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的选 自哌嗪和二氮杂环庚烷的杂环；其中取代基选自苯基、氟苯基、三氟甲基 苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和甲基。
在该实施方案的范围内的化合物的特别的实例列举但不限于下列化合 物或其可药用盐或其旋光或立体异构体：
N-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-苄基]-N-苄基-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺盐 酸盐；和
N-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-苄基]-N-苄基-N’，N’-二甲基-丙烷-1，3-二胺盐 酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物具有下列取代基：
X_Y表示X与Y之间的双键；
X是N；
Y是N；
Z是NR；
A、B和E是CH；
Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基；
R是氢、甲基或乙基；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自苄基、氟苄基、氟苯 甲酰基、二氟苯甲酰基、氯苯甲酰基、异丙氧基苯甲酰基、三氟甲基苯甲 酰基、氟-三氟甲基苯甲酰基、三氟甲氧基苯甲酰基、噻吩基羰基、吡啶基 羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、二氢-苯并[1，4]二_烯基羰 基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基羰基、噻吩基甲基、N-甲基-氮杂-二环[2.2.2] 辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基甲基、N-甲基-哌啶基、 N-异丙基-哌啶基、N-环丙基-哌啶基、哌啶基、N-甲基-吡咯烷基、N-乙基 -吡咯烷基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、甲基氨基 乙基、二甲基氨基乙基和二甲基氨基丙基；
或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的选 自哌嗪和二氮杂环庚烷的杂环；其中取代基选自苯基、氟苯基、三氟甲基 苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和甲基。
属于上述实施方案范围内的式(I)化合物的实例包括但不限于下列化合 物或其可药用盐或其旋光或立体异构体：
N-[3-(1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-苄基-N’，N’-二甲基-丙烷-1，3-二胺；
[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2R-基甲基-胺 三盐酸盐；
[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-哌啶-4-基-噻吩-2-基甲基-胺；
[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基-胺；
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-N-(4-氟-苄基)-N’-甲基-乙烷-1，2- 二胺；
[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-(1-乙基-吡咯烷-2S-基甲基)-(4-氟- 苄基)-胺盐酸盐；
[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-(4-氟-苄基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺 盐酸盐；
N-[3-(1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-苄基-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺盐 酸盐；
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-N-(1-乙基-吡咯烷-2S-基甲基)-4- 氟-苯甲酰胺；
N-[3-(1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-4-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰 胺盐酸盐；
噻吩-2-甲酸[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 酰胺盐酸盐；
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-2，4-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-4-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 甲酰胺；
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-4-氟-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺；
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-4-氟-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯 甲酰胺；
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-4-氟-苯 甲酰胺；
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-氟-苯甲 酰胺；
5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并三唑；
5-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并三唑；和
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-苯并三唑。
在本发明另一个实施方案中，式(I)化合物具有下列取代基：
X_Y表示X与Y之间的单键；
X是CHR；
Y是CHR；
Z是NR；
A、B和E是CH；
Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基；
每个R独立地选自氢、甲基、乙基或CF3；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自苄基、氟苄基、氟苯 甲酰基、二氟苯甲酰基、氯苯甲酰基、异丙氧基苯甲酰基、三氟甲基苯甲 酰基、氟-三氟甲基苯甲酰基、三氟甲氧基苯甲酰基、噻吩基羰基、吡啶基 羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、二氢-苯并[1，4]二_烯基羰 基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基羰基、噻吩基甲基、N-甲基-氮杂-二环[2.2.2] 辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基甲基、N-甲基-哌啶基、 N-异丙基-哌啶基、N-环丙基-哌啶基、哌啶基、N-甲基-吡咯烷基、N-乙基 -吡咯烷基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、甲基氨基 乙基、二甲基氨基乙基和二甲基氨基丙基；
或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的选 自哌嗪和二氮杂环庚烷的杂环；其中取代基选自苯基、氟苯基、三氟甲基 苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和甲基。
属于上述实施方案范围内的式(I)化合物的实例包括但不限于下列化合 物或其可药用盐或其旋光或立体异构体：
N-[5-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氟-苄基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟 -苯甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物具有下列取代基：
X_Y表示X与Y之间的单键；
X是O、S或NR；
Y是CO；
Z是NR；
A、B和E是CH；
Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基；
每个R独立地选自氢、甲基或乙基；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自苄基、氟苄基、苯甲 酰基、氟苯甲酰基、二氟苯甲酰基、氯苯甲酰基、异丙氧基苯甲酰基、三 氟甲基苯甲酰基、氟-三氟甲基苯甲酰基、三氟甲氧基苯甲酰基、噻吩基羰 基、吡啶基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、二氢-苯并[1，4] 二_烯基羰基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基羰基、噻吩基甲基、N-甲基- 氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基甲基、 N-甲基-哌啶基、N-异丙基-哌啶基、N-环丙基-哌啶基、哌啶基、N-甲基- 吡咯烷基、N-乙基-吡咯烷基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷 基丙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基和二甲基氨基丙基；
或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的选 自哌嗪和二氮杂环庚烷的杂环；其中取代基选自苯基、氟苯基、三氟甲基 苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和甲基。
属于上述实施方案范围内的式(I)化合物的实例包括但不限于下列化合 物或其可药用盐或其旋光或立体异构体：
6-(3-{[苄基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮 盐酸盐；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-苄基]- 苯甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-苄 基]-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-苄基]- 苯甲酰胺盐酸盐；
6-(3-{[苄基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-3H-苯并_唑-2- 酮盐酸盐；
6-(5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-(4-氟-苄基)-氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-3H-苯 并_唑-2-酮；
6-(5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-(4-氟-苄基)-氨基]-甲基}-呋喃-3-基)-3H-苯 并_唑-2-酮；
6-(3-{[(1-乙基-吡咯烷-2R-基甲基)-(4-氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-氟-苯 基)-3H-苯并_唑-2-酮三氟-乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[(4-氟-苄基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3H-苯并 _唑-2-酮；
6-(5-{[(4-氟-苄基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-呋喃-3-基)-3H-苯并 _唑-2-酮；
4-氟-N-[2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑-6-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯甲酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑-6-基)-苄基]- 苯甲酰胺盐酸盐；
N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-氟-N-[2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并_ 唑-6-基)-苄基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑-6-基)-苄 基]-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(1-乙基-吡咯烷-2R-基甲基)-4-氟-N-[2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并 _唑-6-基)-苄基]-苯甲酰胺三氟-乙酸盐；
4-氟-N-[2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑-6-基)-苄基]-N-(1-甲基-哌 啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3S-基)-4-氟-N-[2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并 _唑-6-基)-苄基]-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-4-氟-N-[2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并 _唑-6-基)-苄基]-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-N-[2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑-6- 基)-苄基]-苯甲酰胺；
6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3H-苯并_唑-2-酮；
6-{5-[2R-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-3H-苯并_唑 -2-酮；
6-{5-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-呋喃-2-基}-3H-苯并_唑 -2-酮；
6-{5-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-噻吩-3-基}-3H-苯并_唑 -2-酮；
6-[4-氟-3-(2-噻吩-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3H-苯并_唑-2-酮；
6-{5-[2S-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-3H-苯并_唑-2- 酮；
6-{5-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-3H-苯并_唑-2-酮乙 酸盐；
6-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3H-苯并_唑 -2-酮；
6-{5-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-3H-苯并_唑 -2-酮乙酸盐；和
5-(3-{[苄基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物具有下列取代基：
X_Y表示X与Y之间的单键；
X是O或CO；
Y是CHR或NR；
Z是CONR；
A、B和E是相同的或不同的并且各自独立地是CH或N；
Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基；
每个R独立地选自氢、甲基或乙基；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自苄基、氟苄基、苯甲 酰基、氟苯甲酰基、二氟苯甲酰基、氯苯甲酰基、异丙氧基苯甲酰基、三 氟甲基苯甲酰基、氟-三氟甲基苯甲酰基、三氟甲氧基苯甲酰基、噻吩基羰 基、吡啶基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、二氢-苯并[1，4] 二_烯基羰基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基羰基、噻吩基甲基、N-甲基- 氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基甲基、 N-甲基-哌啶基、N-异丙基-哌啶基、N-环丙基-哌啶基、哌啶基、N-甲基- 吡咯烷基、N-乙基-吡咯烷基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷 基丙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基和二甲基氨基丙基；
或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的选 自哌嗪和二氮杂环庚烷的杂环；其中取代基选自苯基、氟苯基、三氟甲基 苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和甲基。
属于上述实施方案范围内的式(I)化合物的实例包括但不限于下列化合 物或其可药用盐或其旋光或立体异构体：
6-(3-{[苄基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-1H-喹唑啉 -2，4-二酮盐酸盐；和
7-(3-{[苄基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]_嗪-3-酮盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物具有下列取代基：
X_Y表示X与Y之间的双键；
X是CR；
Y是CR；
Z是NR；
A、B和E是相同的或不同的并且各自独立地是CH或N；
D是CO；
Ar是苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基；
每个R独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、CF3或OCF3；
R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自苄基、氟苄基、苯甲 酰基、氟苯甲酰基、二氟苯甲酰基、氯苯甲酰基、异丙氧基苯甲酰基、三 氟甲基苯甲酰基、氟-三氟甲基苯甲酰基、三氟甲氧基苯甲酰基、噻吩基羰 基、吡啶基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、二氢-苯并[1，4] 二_烯基羰基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基羰基、噻吩基甲基、N-甲基- 氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[2.2.2]辛基甲基、 N-甲基-哌啶基、N-异丙基-哌啶基、N-环丙基-哌啶基、哌啶基、N-甲基- 吡咯烷基、N-乙基-吡咯烷基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷 基丙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基和二甲基氨基丙基；
或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的选 自哌嗪和二氮杂环庚烷的杂环；其中取代基选自苯基、氟苯基、三氟甲基 苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和甲基。
属于上述实施方案范围内的式(I)化合物的实例包括但不限于下列化合 物或其可药用盐或其旋光或立体异构体：
[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-甲 酮。
本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法来合成。特别 的是，用于制备本发明化合物的多种原料是已知的或其本身是可商购的。 本发明化合物和多种前体化合物也可以通过文献中报道的以及本文进一步 描述的制备类似化合物的方法来制备。
更特别的是，本文公开的化合物可以根据下列流程图1-10的方法来合 成，其中除非另外说明，否则X、Y、Z、A、B、D、E、Ar、R1和R2如 式I中定义的。
流程图1和2说明了在制备式(I)化合物中应用的关键中间体II的合成。 但是，中间体醛II可以通过本领域已知的任何方法来合成。
流程图1
如流程图1所示，醛II是从式III化合物开始制备的，其中W是卤素 或三氟甲磺酸酯。如所说明的，将III与式IV的硼酸或酯反应以获得醛中 间体II，其中R是氢、C1-4烷基，或两个R与它们所连接的氧原子一起形 成5或6元环)。该反应可以通过本领域已知的任何方法进行。例如，该加 成反应在适合的催化剂、例如钯化合物的存在下进行。适合该偶联反应的 钯化合物的实例包括四(三苯膦)氯化钯或PdCl2(dppf)(dppf＝1，1’二(二苯 膦)二茂铁)等。该反应通常也在适合的碱、例如碳酸铯等的存在下进行。 另外，任何可以干扰该加成反应的基团可能需要保护。例如，当Z＝NH 时，在进行该偶联反应前，氮可能适当地被保护。任何已知的氮保护基可 以使用，只要该保护基不干扰反应。此类保护基在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley-Interscience Publication(1999)中描 述。另外，反应可以在适合的溶剂中进行，所述的溶剂优选有机溶剂，如 二_烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等；或者在水的存在下作为共溶剂，并 且在低于环境温度至高于环境温度的条件下进行。通常，反应在高温下进 行，例如在溶剂的回流温度下进行并且优选在惰性气氛中。反应混合物可 以应用常规的方法或选择应用微波辐射加热。但是，如上所述，也可以应 用任何其它已知的方法以使该偶联反应发生而形成醛II。
另外，醛II也可以应用式V的硼酸或酯和式VI的芳族醛来制备，如 流程图2中说明的。该偶联反应基本在上述类似的条件下进行以获得醛II。
流程图2
流程图3说明了一系列式(I)化合物的制备，其中D是CH2并且R2是 Ar’CH2或Ar’CO并且其中Ar’是芳基或杂芳基，如本文所述。
在流程图3中，中间体醛II与适当的胺在还原烷基化条件下反应以形 成式VIII化合物。该胺偶联反应可以应用本领域已知的任何方法进行。通 常，该还原氨基化可以应用还原剂、例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢 化钠(NaB(O2CCH3)3H)等，在适合的反应介质、例如四氢呋喃或二氯乙烷 中进行。另外，醛和胺的反应可以在脱水剂、例如分子筛的存在下，在有 机溶剂、例如甲醇中，然后加入还原剂、例如硼氢化钠而进行。
流程图3
然后，应用适合的芳族醛使由此形成的中间体氨基化合物VIII进行另 外的还原烷基化反应以形成式I化合物，其中D＝CH2并且R2＝Ar’CH2。 该烷基化反应也可以在与上述基本类似的条件下进行。即在适合的还原剂、 例如三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(O2CCH3)3H)的存在下，将式VIII化合物与 Ar’CHO反应以形成相应的式I化合物。式VIII化合物可以与适合的式 Ar’CO2H的芳族羧酸或酰氯反应以形成式I化合物，其中D＝CH2并且 R2＝Ar’CO。该反应可以再次应用本领域已知的任何方法进行。例如与酰 氯的酰化反应在适合的碱、例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下，在有 机溶剂、例如二氯甲烷中进行。另外，式VIII化合物与羧酸和胺偶联剂、 例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，在 碱、例如二异丙基乙基胺的存在下的反应也可获得式I化合物。
流程图4
(I)；D＝CH2并且R2＝Ar′CH2(I)；D＝CH2并且R2＝Ar′CO
另外，流程图3所示类型的式I化合物也可以从醛II和适合的氨基化 合物IX或X开始来制备，如流程图4说明的。式II化合物也可以与环状 胺、例如所示的哌啶衍生物反应以形成相应的式I化合物。同样，该氨基 化反应也可以在与上述类似的条件下进行。即在适合的还原剂例如三乙酰 氧基硼氢化钠(NaB(O2CCH3)3H)的存在下，将醛II与适合的胺IX或哌啶 衍生物或适合的酰胺X反应以形成相应的式I化合物。
流程图5说明了制备式I化合物的合成方法的另外的变通实施方案。 在该方法中，首先将式VI的卤芳族醛与胺反应以形成式XI化合物，然后 将式XI化合物与芳烷基卤化合物或芳族羧酸反应以形成相应的式XII和 XIII化合物。最后，后两种化合物与式V的硼酸或酯反应以形成相应的式 I化合物，其中D＝CH2并且R2是Ar’CH2或Ar’CO。
流程图5
(I)；D＝CH2并且R2＝Ar’CH2- (I)；D＝CH2并且R2＝Ar’CO-
类似的反应条件也可以用于上述流程图5所示的多个步骤。例如，卤- 芳族醛VI与胺的还原氨基化反应在还原条件下，在还原剂、例如三乙酰 氧基硼氢化钠的存在下进行，如在以上类似的还原氨基化反应中讨论的。 然后，将由此形成的氨基化合物XI分别与芳烷基卤化物、例如式Ar’CH2- 卤的芳基甲基卤化物或芳族羧酸、例如Ar’CO2H，在流程图4所述的条件 下反应而剂型芳基化或芳酰基化以获得相应的式XII和XIII化合物。最后， 将式XII和XIII化合物分别与硼化合物V反应以形成相应的式I化合物。
式I化合物也可以如在流程图6中所述的应用以上描述的方法来制备。 例如，硼烷基芳族醛XV与胺的还原氨基化反应在还原条件下，在还原剂、 例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行，如如在以上类似的还原烷基化反 应中讨论的。然后，用醛在类似的条件下处理获得的胺生成硼烷基-胺XVI。 然后，硼酸或酯可以与芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯在适合的有机 金属偶联剂的存在下进行偶联，如以上描述的，以生成式I化合物。
流程图6
在类似的方法中，如流程图7所示，硼烷基-胺XVII可以通过用硼烷 基化剂、例如二(频那醇基)二硼，在有机金属偶联剂、例如Pd(dppf).DCM 的存在下，在有机溶剂、例如二_烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，在高 温下处理氨基取代的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯而制备。然后，硼酸或酯 可以与芳基卤化物或三氟甲磺酸酯在上述条件下，或者例如应用fibreCat 1001，在相转移催化剂、例如四丁基溴化铵和碱、例如碳酸铯的存在下， 在有机溶剂例如二_烷和水的混合物中，在高温下进行偶联。
流程图7
式I化合物也可如流程图8所述来制备。羧酸或酯可以如流程图1和 2所述的制备醛的方法来制备。将酸或酯还原为醇XIX可以通过本领域已 知的许多方法进行，包括例如在适合的溶剂、例如乙醚或THF中应用氢化 物还原剂、例如氢化铝锂进行。由此制备的醇可以通过转化为卤化物、甲 磺酸酯、三氟甲磺酸酯或间硝基苯磺酸酯(nosylate)而活化。例如甲磺酸酯 可以通过在碱、例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下，在适当的溶剂、 例如DCM或DCE中，用甲磺酰氯或甲磺酸酐处理醇而制备。然后，通过 用适合的胺处理而将化合物XX转化为目标式I。
流程图8
其中D＝CO的式I化合物可以通过与上述方法类似的方法来制备， 但是用酰胺形成反应代替还原烷基化。例如(流程图9)，在与流程图5中所 述方法相关的方法中，羧酸或羧酸衍生物的酰胺化可以通过许多已知方法 完成。例如酰胺XXII可以通过在偶联剂、例如HOBT、HOAT或HATU 的存在下，用碱、例如三乙胺或二异丙基胺，在适合的溶剂、例如二甲基 甲酰胺或二氯甲烷中，用胺处理羧酸XXI(R”＝H)而获得。然后进行如上 所述的有机金属偶联反应生成式I化合物(D＝CO)。
流程图9
在制备本发明化合物的另一种方法中，由X、Y和Z形成的杂环可以 通过本领域已知的多种方法中的任何方法来制备。例如，如流程图10所示， 吲哚可以从适合的取代的二芳基或杂芳基(通过以上所述方法制备的)来制 备。在适合的溶剂、例如二甲基甲酰胺中，用二甲基甲酰胺二甲基缩醛处 理硝基化合物XXIII，然后应用Pd或Pt催化剂(例如10％钯炭)氢化，生 成式I化合物，其中X、Y和Z是C＝C-N并且是吲哚的部分。
流程图10
如上所述，对于上述流程图可以做出多种修改，以便应用适合的原料 并且应用本领域已知的其它方法制备多种其它的式I化合物。以下进一步 提供了多种此类特别的合成实施例。
在本发明的另一方面，可以用本发明化合物治疗的特别的疾病、障碍 或病症包括但不限于多种睡眠障碍。另外，本发明化合物是选择性5-羟色 胺拮抗剂，特别的是，本发明化合物是在5HT2A受体的选择性拮抗剂。
本领域技术人员很容易理解，本文明确指出的病理学和疾病状态不旨 在限制而是说明本发明化合物的功效。因此，应该理解的是，本发明化合 物可以用于治疗由5HT2A受体的作用引起的任何疾病。即如上所述，本发 明化合物是选择性5HT2A拮抗剂并且因此可以有效施用以改善完全或部分 由5HT2A受体介导的任何疾病。
本文公开的本发明方法中应用的化合物的所有多种实施方案可以在本 文所述的多种疾病的治疗方法中应用。如本文所述，在本发明方法中应用 的化合物能够拮抗5HT2A受体的作用并且因此减轻由5HT2A受体的活性引 起的作用和/或病症。
在本发明的特别实施方案中，本发明化合物特别适合于治疗多种睡眠 障碍。本文中所用的术语“睡眠障碍”是指在由American Psychiatric Association出版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 4th Edition(1994)中所述的所有描述，以下称为DSM-IV。可以根据本发明 治疗的特别的睡眠障碍包括但不限于失眠、原发性失眠、与另外的精神障 碍相关的睡眠障碍、药物诱导的睡眠障碍以及阻塞性睡眠呼吸暂停。关于 睡眠障碍的进一步描述和讨论在American Sleep Disorders Association出 版的International Classification of Sleep Disorders：Diagnostic and Coding Manual(1990)中找到。
本文中所用的术语“失眠”包括所有的睡眠障碍，该睡眠障碍不是由 其它因素例如精神障碍、其它医学病症以及药物诱导的睡眠障碍引起的。 本文中所用的术语失眠也指DSM-IV中定义的原发性睡眠障碍，其包括两 个亚类，即睡眠障碍和深眠状态。
术语“原发性失眠”指的是在DSM-IV中提出的所有定义。另外，本 文中所用的“原发性失眠”也包括“维持睡眠型失眠(sleep maintenance insomnia)”。DSM-IV列出了原发性失眠的诊断标准如下：
A.主要症状是难以开始或维持睡眠或不恢复(nonrestorative)睡眠达 至少一个月。
B.睡眠障碍(或相关的日间疲劳)引起临床上的显著痛苦或在社会的、 职业的或其它重要功能领域中的损害。
C.睡眠障碍不仅仅发生在发作性睡眠、呼吸相关的睡眠障碍、昼夜节 律睡眠障碍或深眠状态的过程中。
D.障碍不仅仅发生在另外的精神障碍(例如重症抑郁障碍、广泛性焦 虑障碍、谵妄)的过程中。
E.障碍不是由于物质(例如滥用的药物、药物)的直接生理作用或一般 性医学病症引起的。
本文中所用的术语“与另外的精神障碍相关的睡眠障碍”包括与另外 的精神障碍相关的失眠和睡眠过度。DSM-IV列举了与另外的精神障碍相 关的失眠的诊断标准如下：
A.主要症状是主要症状是难以开始或维持睡眠或不恢复睡眠达至少 一个月，其与日间疲劳或日间功能损害有关。
B.睡眠障碍(或日间后遗症)引起临床上的显著痛苦或在社会的、职业 的或其它重要功能领域中的损害。
C.失眠被判断为与另外的轴I或轴II障碍(例如重症抑郁障碍、广泛 性焦虑障碍、伴有焦虑的适应性障碍、精神分裂症等)有关，但其严重程度 足以引起单独的临床关注。
D.障碍不能通过另外的睡眠障碍(例如发作性睡眠、呼吸相关的睡眠 障碍、深眠状态)更好地说明。
E.障碍不是由于物质(例如滥用的药物、药物)的直接生理作用或一般 性医学病症引起的。
类似地，DSM-IV列举了与另外的精神障碍相关的睡眠过度的诊断标 准如下：
A.主要症状是过度的欲睡达至少一个月，通过延长的睡眠发作或日间 睡眠发作几乎每天都发生而证明。
B.过度的欲睡引起临床上的显著痛苦或在社会的、职业的或其它重要 功能领域中的损害。
C.睡眠过度被判断为与另外的轴I或轴II障碍(例如重症抑郁障碍、 心境障碍、精神分裂症等)有关，但其严重程度足以引起单独的临床关注。
D.障碍不能通过另外的睡眠障碍(例如发作性睡眠、呼吸相关的睡眠 障碍、深眠状态)或通过不足量的睡眠更好地说明。
E.障碍不是由于物质(例如滥用的药物、药物)的直接生理作用或一般 性医学病症引起的。
本文中所用的术语“物质诱导的睡眠障碍”指的是睡眠的显著障碍， 但其严重程度足以引起单独的临床关注并且被判断为是由于物质(即滥用 的药物、药物或毒素接触)的直接生理作用引起的。本文涉及的滥用的药物、 药物或毒素接触的特别的实例包括但不限于咖啡因、乙醇、苯丙胺、类阿 片、镇静药、催眠药、抗焦虑药等。DSM-IV列举了物质诱导的睡眠障碍 的诊断标准如下：
A.睡眠的显著障碍，其严重程度足以引起单独的临床关注。
B.具有从病史、身体检查或实验室结果显示的(1)或(2)：(1)在物质中 毒或戒断期间或其后一个月内出现的标准A的症状；(2)药物应用在病因学 上与睡眠障碍有关。
C.障碍不能通过非物质诱导的睡眠障碍更好地说明。症状通过非物质 诱导的睡眠障碍更好地说明的证据包括以下各项：症状在开始物质应用(或 药物应用)之前即存在；症状在急性戒断或严重中毒停止后持续一段时间 (例如约一个月)，或症状充分超过了所用药物的类型或量或应用持续时间 所给出的预期的情况；或有证据表明独立的非物质诱导的睡眠障碍(例如反 复出现的非物质相关的发作的历史)存在。
D.障碍不仅仅发生在谵妄的过程中。
E.睡眠障碍引起临床上的显著痛苦或在社会的、职业的或其它重要功 能领域中的损害。
本文中所用的术语“戒断”指的是其特征在于在停止或减少物质应用 或施用药理学拮抗剂(或药物)后出现的不利的身体改变。
本文中所用的术语“阻塞性睡眠呼吸暂停”是DSM-IV中定义的呼吸 相关的睡眠障碍。它又称为上气道阻力综合征并且通常涉及睡眠期间上气 道阻塞的反复发作，并且通常其特征在于大的鼾声或与安静发作交替的短 暂喘息。DSM-IV列举了呼吸相关的睡眠障碍的诊断标准如下：
A.引起过度欲睡或失眠的睡眠中断，被判断为由睡眠相关的呼吸病症 (例如阻塞性睡眠或中枢性睡眠呼吸暂停综合征或中枢性肺泡低通气综合 征)引起的。
B.障碍不能通过另外的精神障碍更好地说明并且不是由物质(例如滥 用的药物、药物)的直接生理作用或另外的一般性医学病症(不是呼吸相关 的障碍)引起的。
睡眠障碍的主观和客观确定：有许多种方式确定睡眠的开始、持续时 间或质量(例如不恢复或恢复睡眠)是否损害或改善。一种方法是患者的主 观确定，例如，他们在醒来时感到昏昏欲睡还是精神焕发。其它方法涉及 通过另一人在睡眠期间观察患者，例如，患者经过多长时间入睡，患者在 夜间醒来几次，患者在睡眠期间不安宁的程度等。另一种方法是客观测量 睡眠的阶段。
多导睡眠描记法是对睡眠期间的多种电生理学参数的监测并且通常包 括脑电图(EEG)活动、眼电图活动和肌电图(EMG)活动的测量以及其它测 量。这些结果与观察结果一起，不仅可以测量睡眠潜伏期(入睡需要的时 间)，也可以测量睡眠连续性(睡眠和清醒之间的总平衡)，其可以作为睡眠 质量的标志。
有五个不同的睡眠期，其可以通过多导睡眠描记法测定：快速眼动 (REM)睡眠以及非快速眼动(NREM)睡眠的4个阶段(第1、2、3和4阶段)。 NREM睡眠的第1阶段是清醒向睡眠的过渡并且约占健康成人睡眠时间的 5％。NREM睡眠的第2阶段，其特征为特别的EEG波形(睡眠梭状波和 K复合波)，约占睡眠时间的50％。NREM睡眠的第3和第4阶段(又统称 为慢波睡眠)是最深度的睡眠，约占睡眠时间的10-20％。REM睡眠约占全 部睡眠过程的20-25％，在此期间发生大多数典型的经历，例如做梦。
在整个夜间这些睡眠阶段具有特征性时间结构。NREM的第3和第4 阶段倾向于在夜晚的前三分之一至二分之一发生并且对应于睡眠缺失其持 续时间延长。REM睡眠在整个夜间周期性地发生，大约每80-100分钟与 NREM睡眠交替发生。在临近早晨时，REM睡眠周期的持续时间增加。 人的睡眠特征在整个生命期间也会发生变化。在儿童期和青春期早期具有 大量慢波睡眠的相对稳定之后，在成年期范围内，睡眠的连续性和深度均 变差。这种变差是通过清醒期和第1阶段睡眠的增加以及第3和第4阶段 睡眠的减少反映的。
通常，当给患有上述的任何睡眠障碍的患者施用本发明化合物时，本 发明化合物通过5-羟色胺能机理(在5HT2A受体位点作用)改善睡眠质量。 即通常，已经发现施用本发明化合物延长了慢波睡眠(SWS，作为NREM 睡眠测量)第3和第4阶段的持续时间。这也可以通过入睡后觉醒(WASO) 的减少(临床试验中主要功效的测量)来测量。另外，增加高龄成年人的SWS 也可以产生认知的增强和生活质量的提高。SWS在调节高龄成年人的认知 过程中起重要作用。已经显示在SWS的量和日常认知试验表现之间存在 着直接的关系。因此，现在已经发现本发明化合物用于增强认知并且因而 提高患者、特别是高龄成年人的生活质量。
睡眠质量的改善是通过多导睡眠描记法测定的。在少数年轻和年老的 健康志愿者以及原发性失眠患者中进行的多导睡眠描记法和睡眠EEG研 究的结果显示了SWS的增加和WASO的减少。
在本发明方法的另外的实施方案中，本发明化合物可以通过本领域已 知的任何方法施用。特别的是，本发明化合物可以通过口服、肌内、皮下、 直肠、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径施用。
最后，在本发明方法的另外的实施方案中，也提供了药物组合物，该 药物组合物包含可药用载体和化合物，包括所述化合物的对映异构体、立 体异构体和互变异构体及其可药用盐、溶剂化物或衍生物，所述化合物具 有如本文所述的式I所示的通用结构。
如本文所述，本发明药物组合物以5HT2A拮抗活性为特征并且因此用 于治疗由患者的5HT2A的作用引起的任何疾病、病症或障碍。同样，如上 所述，本文公开的本发明化合物的所有优选的实施方案可以用于制备本文 所述的药物组合物。
优选本发明药物组合物为以下单位剂型：用于口服、非肠道、鼻内、 舌下或直肠施用或者用于通过吸入或吹入施用的例如片剂、丸剂、胶囊剂、 散剂、颗粒剂、灭菌非肠道溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、 滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂。另外，组合物可以以适合每周一次 或每月一次的形式施用；例如活性化合物的不溶性盐、例如脂肪酸盐、例 如硬脂酸盐等可以适合提供肌内注射的贮库制剂。可以设想应用包含易蚀 性聚合物的活性成分。对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分 与药用载体例如常规的压片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑 石粉、硬脂酸、硬脂酸镁，磷酸二钙或树胶以及其它药用稀释剂例如水混 合以形成固体处方设计前组合物(preformulation composition)，该组合物 包含本发明化合物或其可药用盐的均匀的混合物。
类似地，本发明药物组合物也可以与多种可药用赋形剂混合。可药用 赋形剂的实例包括但不限于下列物质：阿拉伯胶、丁磺氨钾、白蛋白、脂 肪族聚酯、天冬甜素、膨润土、丁基对羟基苯甲酸酯、硬脂酸钙、低芥酸 菜子油、卡波姆、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、糊精、瓜尔胶、羟乙基纤 维素、麦芽糖糊精、淀粉等。
当涉及这些均匀的处方设计前组合物时，其指的是将活性成分均匀地 分散在组合物中，以便组合物可以容易地被分为相等的有效单位剂型，例 如片剂，丸剂和胶囊剂等。然后，将固体处方设计前组合物分为上述类型 的包含0.1至约500mg本发明活性成分的单位剂型。矫味的单位剂型包含 1至100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg活性成分。新组合物 的片剂或丸剂可以包衣或复合以提供具有延长作用优势的剂型。例如，片 剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，外剂量组分以包层的形式包在内 剂量组分的外面。两种组分可以通过肠衣层分隔开来，该肠衣层在胃中抗 分解并且允许内组分完整地进入十二指肠或延迟释放。很多材料都可以用 作肠衣层或包衣，包括多种聚合酸和聚合酸与例如虫胶，鲸蜡醇和醋酸纤 维素的混合物。
本发明的新组合物可以组合口服施用或者通过注射施用的液体形式包 括水溶液剂，适合的矫味糖浆，水或油混悬剂，含有食用油如棉籽油、芝 麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。适合用 于水混悬剂的分散或混悬试剂包括合成和天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、 海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明 胶。
本发明药物组合物可以通过本领域已知的任何方法施用。通常，本发 明药物组合物可以通过口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜内 或局部途径施用。本发明药物组合物优选的施用是通过口服和鼻内途径施 用。任何通过口服或鼻内途径施用药物组合物的已知方法可以用于施用本 发明组合物。
在治疗本文所述的多种疾病状态时，适合的剂量水平是每日约0.001 至250mg/kg，优选每日约0.005至100mg/kg，特别是每日约0.05至20 mg/kg。化合物可以以每日1至4次的方案施用。
更特别的是，本发明化合物显示其治疗睡眠障碍包括各种特别类型睡 眠障碍的能力的剂量范围取决于特别的障碍、其严重程度、患者、患者所 患的任何基本的疾病状态以及可能给患者同时施用的其它药物。但通常， 如上所述，本发明化合物将在约0.001mg/kg/日至约100mg/kg/日的范围 内显示其治疗睡眠障碍的能力。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例以说明的目的提供并 且不以任何方式限制本发明的范围。
实施例(通用)
反应通常在惰性气氛中进行。所有商购的化学品和溶剂均为试剂级并 且无需进一步纯化即可使用，除非另外说明。除了那些在水溶液中进行或 另行说明的反应，所有反应均使用标准的除水分的技术。快速色谱应用硅 胶60(35-70μm)，根据文献(Still，W.C.；Kahn，M；Mitra，A.J.Org.Chem. 1978 43，2923)中的方法，或使用此方法的一种变通方法，应用可商购的硅 胶柱(例如Isco Redi Sep)。采用聚焦或单模微波辐射的反应在CEM Corporation或Personal Chemistry生产的仪器上进行。1H NMR谱在300 MHz或400MHz的Gemini 300、Varian VXR 300或Varian Inova-400分 光计上进行并且在氘代溶剂例如DMSO-D6或CDCl3中测定，除非另外说 明。化学位移值以百万分之一(ppm)表示，参照四甲基硅烷(TMS)作为内标。 液相色谱连接质谱分析(LC/MS)在Platform LC Mass Spectrometer上记 录，Platform LC Mass Spectrometer配有以正离子和负离子模式操作的电 喷雾源和具有在线HP1100 DAD检测和SEDEX ELS检测的HP1100，应 用Waters XTerra MS C18 3.5μm 4.6×30mm或Phenomenex Luna C18(2) 30×4.6mm柱，用0.1％甲酸的水/乙腈溶液洗脱(短LC/MS)；或者Finnigan TSQ700 Mass Spectrometer，其配有以正离子模式操作的电喷雾源和具有 254nm的在线HP1050单波长UV检测器的HP1050系统，应用Higgins Clipeus C18 5μm 100×3.0mm柱，用0.1％甲酸的水/乙腈溶液洗脱(长 LC/MS)；或Micromass LCTAPI LC-TOF(飞行时间)Mass Spectrometer 和Masslynx Date System。离子化模式＝电喷雾(esi)，应用Synergi 2U HYDRO-RP 20×4mm柱测定质子化分子离子的值(M++1)，用0.1％三氟 乙酸(TFA)的水/乙腈溶液洗脱(方法3)。
如在下面的实施例和制备方法中所应用的，本文所用的术语具有指定 的含意：“kg”指千克，“g”指克，“mg”指毫克，“μg”指微克，“pg” 指皮克，“lb”指磅，“oz”指盎司，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩 尔，“μmole”指微摩尔，“nmole”指纳摩尔，“L”指升，“mL”或“ml” 指毫升，“μL”指微升，“gal”指加仑，“℃”指摄氏度，“Rf”指保留 因子，“mp”或“m.p.”指熔点，“dec”指分解，“bp”或“b.p.”指沸 点，“mm of Hg”指毫米汞柱压强，“cm”指厘米，“nm”指纳米，“abs.” 指无水的，“conc.”指浓的，“c”指以g/mL计的浓度，“dppf”指1，1’ 二(二苯膦)二茂铁，“THF”指四氢呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“DMAP” 指二甲基氨基吡啶；“DMSO”指二甲亚砜；“NMP”指1-甲基-2-吡咯烷 酮，“DCM”指二氯甲烷，“DCE”指二氯乙烷，“EtOAc”指乙酸乙酯， “MeOH”指甲醇，“HOAc”或“AcOH”指乙酸，“H2O”指水；“NaOH” 指氢氧化钠，“HCl”指盐酸，“Cs2CO3”指碳酸铯，“MgSO4”指硫酸 镁，“Na2SO4”指硫酸钠，“盐水”指饱和氯化钠水溶液，“HATU”指 O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，“M”摩尔/升， “mM”指毫摩尔/升，“μM”指微摩尔/升，“nM”指纳摩尔/升，“N” 指当量的，“TLC”指薄层色谱法，“HPLC”指高效液相色谱法，“HRMS” 指高分辨质谱，“L.O.D.”指干燥失重，“μCi”指微居，“i.p.”指腹膜 内的，“i.v.”指静脉内的，anhyd＝无水的；aq＝含水的，min＝分钟； hr＝小时；d＝天；sat.＝饱和的；s＝单峰，d＝双峰；t＝三重峰；q＝ 四重峰；m＝多重峰；dd＝双双峰；br＝宽峰；LC＝液相色谱；MS＝质 谱；ESI/MS＝电喷雾离子化/质谱；RT＝保留时间；M＝分子离子。
以下实施例描述了用于制备本发明化合物的方法。
实施例1
N-苄基-N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺
步骤1：3-(1H-吲哚-5-基)-苯甲醛：将5-溴-吲哚(8.7g，44.4mmol)、 3-甲酰基苯硼酸(10g，66.7mmol)、碳酸铯水溶液(2M，88.8mL，178mmol) 在450mL二_烷中的混合物脱气(抽真空并且用氮充压，3次)。加入 PdCl2(dppf).DCM(1.1g，1.3mmol)并且将混合物如上所述再次脱气。将产 生的混合物在100℃下加热3小时，然后将其冷却至室温并且在乙醚和水 之间分配。将水相用乙醚萃取并且将合并的有机相用水、盐水洗涤，经 MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到粗产物。在硅胶上进行色谱(用乙酸乙 酯/庚烷洗脱)，得到5.6g预期产物。
步骤2：N-苄基-N-[3-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二 胺：将三乙酰氧基硼氢化钠(480mg，2.3mmol)加入至3-(1H-吲哚-5-基)- 苯甲醛(250mg，1.1mmol)、N’-苄基-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺(600mg， 3.4mmol)和乙酸(204mg，3.4mmol)的8mL四氢呋喃溶液中。将混合物 在环境温度下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释并且小心地加入饱和碳酸氢 钠溶液将其中和。分层并且将有机相用聚苯乙烯支持的异氰酸酯树脂(1.49 mmol/g，1.7g)处理2小时。将混合物过滤并且将滤液用1M碳酸钠溶液 洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并 且浓缩，得到290mg标题化合物。LC/MS(短法)：保留时间2.61min；(M+H) ＝384。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm：2.20(s，6H)2.49-2.55(m，2H)， 2.65-2.68(m，2H)3.66(s，2H)3.69(s，2H)6.61(br s，1H)7.21-7.26(m， 3H)7.28-7.34(m，3H)7.35-7.41(m，3H)7.45(s，2H)7.52(d，1H，J＝ 7.6Hz)，7.64(s，1H)7.85(s，1H)8.26(s，1H)。
实施例2至16
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例2至16基本上重复了实 施例1以制备表1中所列的实施例2至16。表1还归纳了观察到的实施例 2至16的LC/MS数据。
表1
a短LC/MS方法；b长LC/MS方法；c实施例9是按照实施例42的 方法合成的；d实施例16是按照实施例20的方法合成的；n.a.-未得到 的
实施例17
N-[3-(1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-苄基-N’，N’-二甲基-丙烷-1，3-二胺
步骤1：N-苄基-N-(3-硼烷基-苄基)-N’，N’-二甲基-丙烷-1，2-二胺：将三 乙酰氧基硼氢化钠(8.84g，14.0mmol)和4.5mL乙酸依次加入至3-硼烷基 苯甲醛(2.0g，13.34mmol)和N’-苄基-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺(2.5g，40.0 mmol)的100mL 1，2-二氯乙烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌过夜， 然后小心地加入饱和碳酸氢钠溶液将其中和。分层并且将水相用二氯甲烷 萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。用乙 醚和己烷的混合物研磨，得到2.9g产物。LC/MS：保留时间1.26min；(M+H) ＝313。
以下过程如上述，从N’-苄基-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺开始制备N- 苄基-N-(3-硼烷基-苄基)-N’，N’-二甲基-丙烷-1，3-二胺。
步骤2：N-苄基-N’，N’-二甲基-N-[3-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)- 苄基]-丙烷-1，3-二胺：将5-溴-1-三苯甲基-1H-苯并三唑(220mg，0.5mmol)、 N-苄基-N-(3-硼烷基-苄基)-N’，N’-二甲基-丙烷-1，3-二胺(180g，0.55mmol) 和碳酸铯水溶液(2M，1mL，2mmol)在10mL二_烷中的混合物脱气(抽 真空并且用氩气充压，2次)并且加入PdCl2(dppf).DCM(21mg，0.025mmol) 并且将混合物如上所述再脱气2次。将产生的混合物在90℃下加热3小时， 然后将其冷却至室温并且在真空下除去挥发物。将残留物在二氯甲烷和水 之间分配。将水相用二氯甲烷萃取并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过 滤并且蒸发，得到粗产物。在硅胶上进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，然 后将所得物质用乙醚研磨，得到68mg标题化合物。
步骤3：N-[3-(1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-苄基-N’，N’-二甲基-丙烷 -1，3-二胺：将N-苄基-N’，N’-二甲基-N-[3-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)- 苄基]-丙烷-1，3-二胺(60mg，0.093mmol)溶于5mL乙醇、5mL二_烷和 8mL 2M盐酸水溶液的混合物中并且将产生的混合物在室温下搅拌6小 时。在真空中除去挥发物并且将残留物在乙醚和1M HCl溶液之间分配。 将水相用乙醚洗涤并且将合并的有机相在真空中浓缩，得到粗产物，将该 粗产物溶于少量的1M HCl溶液中并且冷冻干燥。通过HPLC(洗脱)纯化， 得到30mg标题化合物。LC/MS(短法)：保留时间1.19min；(M+H)＝400。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：2.28-2.43(m，2H)2.89(s，6H) 3.10-3.20(m，2H)3.24-3.30(m，2H)4.47-4.60(m，4H)7.47-7.54(m， 3H)7.57-7.68(m，4H)7.83-7.91(m，2H)7.94-8.02(m，2H)8.18(s， 1H)。
实施例18和19
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例18和19基本上重复了 实施例17以制备表2中所列的实施例18和19。表2还归纳了观察到的实 施例18和19的LC/MS数据。
表2
a＝短LC/MS方法
实施例20
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰 胺
步骤1：[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺。将三 乙酰氧基硼氢化钠(530g，2.51mmol)加入至5-(4-氟-3-甲酰基苯基)-1H-吲 哚(200mg，0.84mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(191mg，1.67mmol)的15 mL 1，2-二氯乙烷溶液中，再加入足量乙酸将pH调节至5。将混合物在环 境温度下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并且小心地加入饱和碳酸氢钠溶 液将其中和。分层并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁 干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得 到90mg标题化合物。LC/MS：保留时间0.34min。
步骤2：4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 苯甲酰胺：将4-氟苯甲酰基氯(93mg，0.59mmol)在室温下加入至[2-氟 -5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(90mg，0.27mmol)和三 乙胺(81mg，0.8mmol)的10mL二氯甲烷溶液中。将产生的混合物在环境 温度下搅拌2小时，然后在真空下除去挥发物并且将残留物溶于乙酸乙酯 中并且用1M HCl溶液和水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取并且将合并的有 机相经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/二氯 甲烷洗脱)，得到181mg产物。将该产物溶于二氯甲烷中并且用饱和碳酸 氢钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到92mg标题 化合物。LC/MS：保留时间2.55min；(M+H)＝460。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm：1.72(br s，1H)2.16(br s，3H) 2.38(br s，1H)2.63(br s，1H)2.90-3.34(m，4H)3.44(br s，1H)3.86(br s，1H)4.81(br s，2H)6.56-6.67(s，1H)7.11(t，J＝9.40Hz，3H)7.30- 7.43(m，3H)7.46(d，J＝9.40Hz，1H)7.49-7.69(m，3H)7.77(s，1H)8.37 (s，1H)。
实施例21至41
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例21至41基本上重复了 实施例20以制备表3中所列的实施例21至41。表3还归纳了观察到的实 施例21至41的LC/MS数据。
表3
a＝短LC/MS方法；b＝长LC/MS方法；c实施例是按照实施例104 的方法合成的。
实施例42
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲唑
步骤1：2S-(4-氟苯基)-哌嗪：历经15分钟，将乙二胺(7.4g，123.5mmol) 的乙醇(100mL)溶液滴加至搅拌的4-氟乙二醛(21.0g，123.5mmol)的乙醇 (300mL)溶液中并且将反应物放置4小时。加入硼氢化钠(23.5g，622mmol) 并且在室温下将混合物搅拌过夜。加入水(200mL)并且将混合物搅拌1小 时，然后在真空中除去大部分乙醇。将浓溶液用DCM(4×100mL)萃取并 且将萃取液合并，用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂， 得到淡黄色固体(19.0g，86％)。将8.8g该物质溶于甲醇(60mL)中并且加 入至N-乙酰基-L-亮氨酸(16.5g，95.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中。加入 乙酸乙酯(550mL)并且将混合物在室温下放置过夜。将沉淀过滤并且干燥， 得到固体(9.0g)，将该固体溶于4M NaOH水溶液(100mL)中并且用DCM 萃取(4×100mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤并且在真空下除去溶剂，得 到固体(3.1g)。将固体从EtOAc中重结晶，得到2.23g S对映异构体(标题 化合物)。对映体过量值通过手性色谱法应用下列手性色谱条件测定的：柱： Phenomenex Chirex(S)-ICR 250×4.6mm；溶剂：正庚烷∶乙醇[80∶20]+ 0.3％TFA；L＝254nm，流速＝1mL/min，UV灵敏度＝0.1AUF；～1mg 化合物溶于1mL正庚烷∶乙醇[75∶25]中，应用真实手性化合物和外消旋体 作为参照物。
步骤2：3S-(4-氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：将2S-(4-氟苯基)-哌嗪(3.75 g，20.83mmol)溶于二氯甲烷中并且冷却至0℃。加入二碳酸二叔丁酯(4.77 g，21.87mmol)的10mL二氯甲烷溶液并且将反应物在0℃下放置1小时。 在真空下除去溶剂，得到结晶的白色固体(5.85g)。
步骤3：5-溴代-吲唑-1-甲酸叔丁酯：在室温下，将二碳酸二叔丁酯(11.4 g，52.21mmol)、三乙胺(6.27g，62.16mmol)和4-(N，N-二甲基氨基吡啶(304 mg，2.49mmol)依次加入至5-溴吲唑(9.8g，49.73mmol)的四氢呋喃溶液 中。将混合物在室温下搅拌71.5小时，然后在回流下加热16小时。在真 空下除去挥发物并且将残留物溶于二氯甲烷中并且用盐水洗涤，经硫酸镁 干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用乙醚/庚烷洗脱)，得到13.98 g标题化合物。LC：保留时间3.93min。
步骤4：5-(4-氟-3-甲酰基苯基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯：将5-溴-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(3.37mmol)、2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧代硼烷-2-基)-苯甲 醛(1.01g，4.04mmol)、PdCl2(dppf).DCM(27mg，0.03mmol)在16mL二 _烷中的混合物脱气(抽真空并且用氩气充压，3次)；加入碳酸铯水溶液(2 M，6.73mL，13.46mmol)并且将混合物如上所述再脱气3次。将产生的 混合物在85℃下加热6小时，然后将其冷却至室温并且放置过夜。将混合 物用二氯甲烷稀释并且用盐水洗涤。将水相用二氯甲烷萃取并且将合并的 有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到粗产物。在硅胶 上进行色谱(用乙醚/庚烷洗脱)，得到820mg标题化合物。
步骤5：5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲唑：将 3S-(4-氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.54mmol)和5-(4-氟-3-甲酰基 苯基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.62mmol)溶于DCE(5mL)中并且依次 加入冰醋酸(32mg，0.54mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(341mg，1.6mmol)。 将反应物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷并且将混合物用水和盐水洗涤 该并且经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到粗产物。进行色谱(用甲 醇/二氯甲烷洗脱)，得到200mg产物。将该产物用15mL 95％TFA水溶 液处理1.5小时。在真空下除去挥发物并且将残留物用乙醚研磨(3×)，得到 70mg产物。LC/MS(长法)：保留时间6.14min；(M+H)＝405。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：2.57(td，J＝12.64，2.64Hz，1 H)3.09-3.36(m，5H)3.41(d，J＝13.6Hz，1H)3.67(dd，J＝11.43，3.08 Hz，1H)3.77(d，J＝13.6Hz，1H)7.10-7.21(m，3H)7.53-7.62(m，6H) 7.94(t，J＝1.32Hz，1H)8.11(s，1H)。
实施例43至52
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例43至52基本上重复了 实施例42以制备表4中所列的实施例43至52。表4还归纳了观察到的实 施例43至52的LC/MS数据。
表4
a＝短LC/MS方法；b＝长LC/MS方法；c＝如实施例113的步骤1 制备。
实施例53
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-N-(1-乙基-吡咯烷-2S-基甲基)-4- 氟-苯甲酰胺
步骤1：(1-乙基-吡咯烷-2S-基甲基)-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑 -5-基)-苄基]-胺：将2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苯甲醛(368mg， 0.76mmol)、(S)-(+)-1-乙基-2-氨基甲基吡咯烷(120mg，0.83mmol)和分子 筛在10mL甲醇中的混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物冷却至-78 ℃并且加入硼氢化钠(72mg，1.9mmol)并且将混合物温至室温并且搅拌过 夜。在真空下除去挥发物并且将残留物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。将 水相用二氯甲烷萃取并且将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过 滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到255mg 产物。
步骤2：N-(1-乙基-吡咯烷-2S-基甲基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H- 苯并三唑-5-基)-苄基]-苯甲酰胺。将HATU(122mg，0.32mmol)加入至(1- 乙基-吡咯烷-2-基甲基)-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-胺 (127mg，0.21mmol)、4-氟苯甲酸(45mg，0.32mmol)和二异丙基乙基胺(82 mg，0.64mmol)的1mL二甲基甲酰胺溶液中并且将产生的混合物在环境 温度下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液和盐 水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/ 二氯甲烷洗脱)，得到98mg产物。LC/MS：保留时间3.39min；(M+H)＝ 718。
步骤3：N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-N-(1-乙基-吡咯烷-2S-基 甲基)-4-氟-苯甲酰胺：在室温下，将N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-氟-N-[2- 氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-苯甲酰胺(143mg，0.2mmol) 的4mL甲醇溶液和2mL 4M HCl的二_烷溶液搅拌24小时。在真空下 除去溶剂并且将残留物通过HPLC纯化。将获得的物质用盐酸处理，得到 100mg标题化合物。LC/MS(长法)：保留时间5.64min；(M+H)＝476。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：1.29-1.46(m，3H)1.86-1.99 (m，1H)2.04-2.19(m，2H)2.31(ddd，J＝13.19，7.03Hz，1H)3.08-3.28 (m，2H)3.48(br s，1H)3.68-3.78(m，2H)3.85(dd，J＝14.73，5.49Hz， 1H)4.02(dd，J＝14.73，5.49Hz 1H)4.76-4.95(m，2H)7.18-7.32(m，3 H)7.51-7.64(m，3H)7.71-7.79(m，2H)7.98(d，J＝8.57Hz，1H)8.06 (s，1H)。
实施例54至65
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例54至65基本上重复了 实施例53以制备表5中所列的实施例54至65。表5还归纳了观察到的实 施例54至65的LC/MS数据。
表5
b＝长LC/MS方法
实施例66
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-4-氟-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺
步骤1：4-氧代-哌啶-1-甲酸-2-三甲基硅烷基-乙酯：将碳酸4-硝基苯 酯-2-三甲基硅烷基-乙酯(8.33g，29.3mmol)、三乙胺(12.3g，122mmol) 和DMAP(3.6g，29.5mmol)加入至在室温的4-哌啶酮盐酸盐(4.52g，33.4 mmol)的100mL乙腈溶液中。将产生的混合物在回流下加热2小时，然后 冷却其在真空下除去挥发物。将残留物溶于二氯甲烷中，用水和1M NaOH 溶液洗涤并且在真空下浓缩，得到6.3g产物。
步骤2：4-氨基-哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯：将10％钯炭(200mg) 的水浆加入至4-氧代-哌啶-1-甲酸-2-三甲基硅烷基-乙酯(2.42g，10mmol) 的100mL甲醇溶液中。滴加甲酸铵(6.0g，95mmol)水溶液并且将混合物 剧烈搅拌过夜。将混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩，得到粗产物。进 行色谱(用甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到0.98g产物。
步骤3：4-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基氨基]-哌啶-1- 甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯：将三乙酰氧基硼氢化钠(890mg，4.2mmol)和 乙酸(126mg，4.2mmol)加入至5-(4-氟-3-甲酰基苯基)-1-三苯甲基-1H-苯并 三唑(1.0mg，2.1mmol)和4-氨基-哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(760 mg，3.1mmol)的二氯乙烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然 后用二氯甲烷稀释并且小心地加入1M碳酸钠溶液将其中和。分层并且将 水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤 并且浓缩，得到粗产物。进行色谱，得到980mg产物。LC/MS：保留时 间3.27和3.34min；(M+H)＝712。
步骤4：4-{(4-氟-苯甲酰基)-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)- 苄基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯：将HATU加入至4-[2-氟 -5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基氨基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基 -乙酯、4-氟苯甲酸和二异丙基乙基胺的溶液中并且将产生的混合物在环境 温度下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用1 M碳酸钠溶液洗涤。 分层并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁 干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用乙醚/己烷、乙酸乙酯/己 烷依次洗脱)，得到740mg产物。
步骤5：N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-4-氟-N-哌啶-4-基-苯甲酰 胺和4-氟-N-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-哌啶-4-基-苯 甲酰胺：将四丁基氟化铵(1M THF溶液，2.6mL，2.6mmol)加入至4-{(4- 氟-苯甲酰基)-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-氨基}-哌啶-1- 甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(730mg，0.88mmol)和4埃的分子筛在5mL THF中的混合物中。3小时后，将混合物过滤并且在真空下除去溶剂。将 残留物通过SCX阳离子交换柱洗脱(用二氯甲烷、1-2％氨的甲醇溶液依次 洗脱)，得到产物的混合物。进行色谱(用甲醇/二氯甲烷、含有少量的1-2％ 氨的甲醇溶液的甲醇/二氯甲烷依次洗脱)，得到110mg 4-氟-N-[2-氟-5-(1- 三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(LC/MS：保留时 间3.03min；(M+H)＝690)和170mg N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄 基]-4-氟-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(LCMS：保留时间2.22min；(M+H)＝448)。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：1.72-2.11(m，5H)2.36-2.73 (m，2H)3.03-3.24(m，2H)3.82-4.17(m，1H)4.74-4.84(m，1H)7.12 -7.29(m，3H)7.47-7.56(m，2H)7.58-7.69(m，8H)7.93(d，1H，J＝ 8.6Hz)7.98(s，1H)。
实施例67
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-4-氟-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯 甲酰胺
步骤1：4-氟-N-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-(1-异 丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺：在40℃下，将4-氟-N-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H- 苯并三唑-5-基)-苄基]-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(25mg，0.04mmol)、2-碘丙烷 (34mg，0.2mmol)和碳酸钾(28mg，0.2mmol)在2mL DMF中的混合物 加热3小时，同时再加入2-碘丙烷(34mg，0.2mmol)。将混合物再加热2 小时，然后在环境温度下放置10天。将混合物用水稀释并且将产物萃取入 乙酸乙酯中。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。 进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到18mg产物。
步骤2：N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-4-氟-N-(1-异丙基-哌啶-4- 基)-苯甲酰胺：将三氟乙酸(TFA，0.25mL)加入至4-氟-N-[2-氟-5-(1-三苯 甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(18mg， 0.024mmol)的1mL二氯甲烷溶液中并且将产生的混合物在环境温度下搅 拌3小时，同时再加入0.5mL TFA。将混合物搅拌过夜，然后小心地加入 1M碳酸钠溶液将其中和。分层并且将水相用二氯甲烷萃取并且将合并的 有机相经硫酸镁干燥、过滤并且在真空下除去挥发物，得到粗产物。进行 色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到6.5mg产物。LC/MS：保留时间2.25min； (M+H)＝490。
实施例68
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-4-氟-苯 甲酰胺
步骤1：N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并 三唑-5-基)-苄基]-苯甲酰胺。将固体支持的氰基硼氢化物(2.5mmol/g，46 mg)加入至4-氟-N-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-哌啶 -4-基-苯甲酰胺(20mg，0.029mmol)、(1-乙氧基-环丙氧基)-三甲基硅烷(25 mg，0.145mmol)和乙酸(1.74mg，0.029mmol)的1mL甲醇溶液中。将混 合物在45℃下搅拌2小时，然后在75℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且过 滤并且将滤液在真空下浓缩，得到粗产物。进行色谱，得到14mg产物。 LC/MS：保留时间3.20min；(M+H)＝730。
步骤2：N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-N-(1-环丙基-哌啶-4- 基)-4-氟-苯甲酰胺。将三氟乙酸(TFA，1mL)加入至N-(1-环丙基-哌啶-4- 基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-苯甲酰胺(14 mg，0.019mmol)的1mL二氯甲烷溶液中并且将产生的混合物在环境温度 下搅拌过夜，然后小心地加入1 M碳酸钠溶液将其中和。分层，将水相用 二氯甲烷萃取并且将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下除去 挥发物，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到9mg标题化 合物。LC/MS：保留时间2.22min；(M+H)＝488。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm：0.17-0.48(m，4H)1.31-2.10 (m，8H)2.97(br s，2H)4.74(br s，2H)7.01(br s，3H)7.31-7.60(m， 5H)7.71-8.03(m，2H)。
实施例69
N-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-氟-苯甲 酰胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(8.5mg，0.04mmol)加入至4-氟-N-[2-氟-5-(1- 三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(25mg，0.04 mmol)、甲醛(37％水溶液，15μL，0.18mmol)和乙酸(2.4mg，0.04mmol) 在1mL甲醇中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用二 氯甲烷稀释并且小心地加入1M碳酸钠溶液将其中和。分层并且将水相用 二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓 缩，得到粗产物。进行色谱，得到15mg产物。将三氟乙酸(TFA，0.5mL) 加入至获得的物质的1mL二氯甲烷溶液中并且将产生的混合物在环境温 度下搅拌5小时，然后小心地加入1 M碳酸钠溶液将其中和。分层，将水 相用二氯甲烷萃取并且将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下 除去挥发物，得到粗产物。进行色谱，得到6.5mg产物。LC/MS：保留时 间2.20min；(M+H)＝462。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm：1.54-2.09(m，7H)2.26(s，3H) 2.93(br s，2H)4.82(br s，2H)7.00(br s，3H)7.38-7.54(m，4H)7.59(br s，1H)7.86(d，J＝8.57Hz，2H)7.92(s，1H)。
实施例70
(4-氟-苄基)-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺
步骤1：[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺。将三乙 酰氧基硼氢化钠(400mg，1.88mmol)加入至5-(4-氟-3-甲酰基苯基)-1H-吲 哚(150mg，0.63mmol)和1-甲基-哌啶-4-基胺(144mg，1.23mmol)的15mL 1，2-二氯乙烷溶液中，再加入足量乙酸将pH调节至5。将混合物在环境温 度下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。将水相用二氯甲烷萃 取并且将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。将粗 产物通过SCX阳离子交换柱洗脱(用甲醇、2 M氨的甲醇溶液依次洗脱)， 得到250mg产物。
步骤2：(4-氟-苄基)-[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)- 胺：将三乙酰氧基硼氢化钠(470mg，2.23mmol)加入至[2-氟-5-(1H-吲哚-5- 基)-苄基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(250mg，0.74mmol)和4-氟苯甲醛(183 mg，1.48mmol)的15mL 1，2-二氯乙烷溶液中，再加入足量乙酸将pH调 节至5。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并且小心 地加入饱和碳酸氢钠溶液将其中和。将有机相分离并且经硫酸镁干燥，过 滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到232mg 产物。LC/MS(长法)：保留时间6.12min；(M+H)＝446。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm：1.73-1.84(m，4H)1.90(t，J＝ 11.2Hz，2H)2.23(s，3H)2.46-2.60(m，1H)2.92(d，2H)3.66(s，2H) 3.72(s，2H)6.59(s，1H)6.93(t，J＝8.74Hz，2H)7.00(dd，J＝9.78，8.46 Hz，1H)7.22-7.26(m，1H)7.27-7.34(m，3H)7.37-7.46(m，2H)7.66 (dd，J＝7.14，2.31Hz，1H)7.72(s，1H)8.22(s，1H)。
实施例71至73
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例71至73基本上重复了 实施例70以制备表6中所列的实施例71至73。表6还归纳了观察到的实 施例71至73的LC/MS数据。
表6
a＝短LC/MS方法；b＝长LC/MS方法
实施例74
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-N-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-苯 甲酰胺三氟乙酸盐
步骤1：5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-甲醛：将吲哚-5-硼酸(1g，6.25mmol)、 5-溴吡啶-3-甲醛(1.3g，6.9mmol)、PdCl2(dppf).DCM(2.2g，2.7mmol)和 15mL二_烷均匀地分配在五个5mL微波容器中(Smith Personal Chemistry)。将混合物脱气(抽真空并且用氮充压)。将碳酸钠水溶液(2M， 9.38mL，18.7mmol)均匀地分配在反应容器中并且将混合物如上所述再脱 气两次。将混合物在Smith合成器内在100℃下加热12min。将样品冷却， 合并并且用水洗涤。将水相用二氯甲烷萃取并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到粗产物。进行色谱(用乙酸乙酯/环己烷洗脱)， 得到870mg产物。
步骤2：N’-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二 胺：将三乙酰氧基硼氢化钠(855mg，4.05mmol)加入至5-(1H-吲哚-5-)- 吡啶-3-甲醛(300mg，1.35mmol)和N，N-二甲基乙二胺(237mg，2.7mmol) 的15mL 1，2-二氯乙烷溶液中，再加入足量乙酸将pH调节至5。将混合物 在环境温度下搅拌48小时，然后在硅藻土的存在下除去挥发物。将产物通 过硅胶从硅藻土上洗脱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到328mg产物。LC/MS： 保留时间0.43min；(M+H)＝295.19。
步骤3：N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-N-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲 基]-苯甲酰胺：在室温下，将4-氟苯甲酰氯(111mg，0.7mmol)加入至 N’-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺(160mg， 0.54mmol)和三乙胺(109mg，1.08mmol)的15mL二氯甲烷溶液中。将产 生的混合物在环境温度下搅拌过夜，然后再加入111mg 4-氟苯甲酰氯并且 将混合物再搅拌2小时。在真空下除去挥发物，得到粗产物。进行色谱(用 甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到231mg物质。将该物质溶于二氯甲烷中并且用 1 M氢氧化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到物 质。将该物质通过HPLC进一步纯化(用乙腈/水/TFA洗脱)，得到21mg 产物。LC/MS(长法)：保留时间3.85min；(M+H)＝417。
实施例75和76
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例75和76基本上重复了 实施例74以制备表7中所列的实施例75和76。表7还归纳了观察到的实 施例75和76的LC/MS数据。
表7
b＝长LC/MS方法
实施例77
N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-6-基)-苄基]- 苯甲酰胺
步骤1：(R)-N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-N-(5-溴-2-氟-苄基)胺：将 三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，7.53mmol)加入至5-溴-2-氟苯甲醛(510mg， 2.51mmol)、(R)-(-)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基胺(1.0g，5.02mmol)和三 乙胺(508mg，5.02mmol)的8mL 1，2-二氯乙烷溶液中，再加入足量乙酸将 pH调节至5。将混合物在环境温度下搅拌4.5小时，然后小心地加入1M 氢氧化钠溶液以终止反应。将水相用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机相经 硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到816mg产物。
步骤2：(R)-N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-N-(5-溴-2-氟-苄基)-4-氟- 苯甲酰胺：在环境温度下，将4-氟苯甲酰氯(597mg，3.77mmol)加入至以 上获得的物质的10mL吡啶溶液中。将混合物在室温下搅拌，然后加入1M 氢氧化钠溶液并且将产物萃取入乙酸乙酯中并且在真空下除去挥发物，得 到原料和产物的混合物。在环境温度下，将该混合物用4-氟苯甲酰氯(597 mg，3.77mmol)的10mL吡啶溶液再处理。加入1M氢氧化钠溶液并且将 产物萃取入乙酸乙酯中并且在真空下除去挥发物，得到粗产物。进行色谱 (用三乙胺/甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到508mg产物。LC/MS(短法)：保留 时间2.26min；(M+H)＝435/437。
步骤3：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲哚-6- 基)-苄基]-苯甲酰胺：将(R)-N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-N-(5-溴-2-氟- 苄基)-4-氟-苯甲酰胺(150mg，0.345mmol)、5-吲哚硼酸(83mg，0.517 mmol)、碳酸钠水溶液(2M，0.69mL，1.38mmol)在2mL二_烷中的混 合物脱气(抽真空并且用氮充压，4次)。加入PdCl2(dppt).DCM(12mg， 0.0017mmol)并且将混合物如上所述脱气4次。将产生的混合物在80℃下 加热过夜，然后将其冷却至室温，过滤并且将滤液用二氯甲烷稀释并且用 水洗涤。将水相用二氯甲烷萃取并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤 并且蒸发，得到粗产物。在硅胶上进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到 20mg产物。LC/MS(短法)：保留时间2.63min；(M+H)＝472。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm：1.50-1.76(m，2H)1.98(br s， 1H)2.13(br s，1H)2.71-3.00(m，4H)3.02-3.24(m，2H)3.38(br s，1 H)4.21(br s，1H)4.76-4.93(m，1H)6.62(br s，1H)7.01-7.12(m，3H) 7.26-7.29(m，1H)7.33(d，1H，J＝8.4Hz)7.36-7.54(m，5H)7.75(br s，1H)。
实施例78和79
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例78和79基本上重复了 实施例77以制备表8中所列的实施例78和79。表8还归纳了观察到的实 施例78和79的LC/MS数据。
表8
a＝短LC/MS方法
实施例80
[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2R-基甲基-胺 三盐酸盐
步骤1：(R)-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将三乙 酰氧基硼氢化钠(15.9g，75.4mmol)加入至N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(5g， 25mmol)和4-氟苄基胺(6.28g，50.3mmol)的200mL 1，2-二氯乙烷溶液中， 再加入足量乙酸将pH调节至5。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用 二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过 滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到6.0g产 物。
步骤2：(R)-2-({(4-氟-苄基)-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)- 苄基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将三乙酰氧基硼氢化钠(159mg， 0.75mmol)和乙酸(36mg，0.6mmol)加入至5-(4-氟-3-甲酰基苯基)-1-三苯 甲基-1H-苯并三唑(145mg，0.3mmol)和(R)-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.36mmol)和4埃的分子筛在5mL二氯乙烷中 的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并且 用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗 产物。进行色谱(用乙酸乙酯/环己烷洗脱)，得到119mg产物。LC/MS： 保留时间4.02、4.21min；(M+H)＝776。
步骤3：(R)-[5-(1H-苯并三唑-5-基)-2-氟-苄基]-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2- 基甲基-胺：将盐酸的二_烷溶液(4M，2mL)加入至(R)-2-({(4-氟-苄基)-[2- 氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄基]-氨基-}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯(119mg，0.15mmol)的5mL甲醇溶液中并且将产生的溶液在环境温 度下搅拌24小时。在真空下除去挥发物并且通过HPLC纯化。将获得的 产物用盐酸处理，得到40mg产物。LC/MS(长法)：保留时间6.20min； (M+H)＝433。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：1.68-1.85(m，1H)1.97-2.16 (m，2H)2.31-2.45(m，1H)3.38(t，J＝7.47Hz，2H)3.60-3.84(m，2H) 4.26(br s，1H)4.75(d，J＝13.18Hz，1H)4.53-4.72(m，3H)7.20(t， J＝8.57Hz，2H)7.38(t，J＝9.23Hz，1H)7.76(br s，2H)7.86-7.96(m， 2H)8.00(d，1H)8.10-8.22(m，1H)8.24(s，1H)。
实施例81和82
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例81和82基本上重复了 实施例80以制备表9中所列的实施例81和82。表9还归纳了观察到的实 施例81和82的LC/MS数据。
表9
b＝长LC/MS方法
实施例83
N-(4-氟-苄基)-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N’-甲基-乙烷-1，2-二胺
步骤1：5-(3-{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基氨基]-甲基}-4-氟-苯 基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯：将三乙酰氧基硼氢化钠(250mg，1.2mmol)和乙酸 (42mg，1.2mmol)加入至5-(4-氟-3-甲酰基苯基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(270 mg，0.8mmol)和(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(210mg，1.2mmol) 在8mL二氯乙烷中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后 用水稀释，分层并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、饱和 碳酸氢钠溶液和水依次洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。 进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到400mg产物。LC/MS：保留时间 2.66min；(M+H)＝499。
步骤2：5-(3-{[[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-(3-氟-苄基)-氨基]- 甲基}-4-氟-苯基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯：将三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2 mmol)和乙酸(48mg，0.8mmol)加入至5-(3-{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)- 乙基氨基]-甲基}-4-氟-苯基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.8mmol)和4-氟 苯甲醛(99mg，0.8mmol)在15mL二氯乙烷中的混合物中。将混合物在环 境温度下搅拌80小时，然后用水稀释，分层并且将水相用二氯甲烷萃取。 将合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和水依次洗涤，经硫酸镁干燥， 过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用乙酸乙酯/戊烷洗脱)，得到360mg 产物。LC/MS：保留时间4.10min；(M+H)＝607。
步骤3：N-(3-氟-苄基)-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N’-甲基-乙烷 -1，2-二胺：将2-({(4-氟-苄基)-[2-氟-5-(1-三苯甲基-1H-苯并三唑-5-基)-苄 基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.59mmol)的2mL乙醚溶 液用盐酸的二_烷溶液(4M，12mL)处理并且将产生的溶液在环境温度下 搅拌4小时。在真空下除去挥发物并且将残留物溶于水中并且用饱和碳酸 氢钠溶液中和。将产物萃取入乙酸乙酯中并且将合并的有机层用水洗涤， 经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。将残留物溶于热的乙酸乙酯 中并且收集冷却后获得固体，得到65mg产物。LC/MS(长法)：保留时间 6.02min；(M+H)＝407。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm：2.29(s，3H)2.64-2.73(m，4H) 3.60(s，2H)3.70(s，2H)6.95(t，J＝8.7Hz，2H)7.08(t，J＝8.7Hz 1H)7.27 (dd，J＝8.35，5.49Hz，2H)7.39-7.46(m，1H)7.48-7.52(m，2H)7.53- 7.57(m，1H)7.81(s，1H)8.07(s，1H)。
实施例84至90
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例84至90基本上重复了 实施例83以制备表10中所列的实施例84至90。表10还归纳了观察到的 实施84至90的LC/MS数据。
表10
b＝长LC/MS方法
实施例91
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚乙酸 盐
步骤1：(S)-4-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯： 将三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)和乙酸(120mg，2mmol)加入至5- 溴-吡啶-3-甲醛(372mg，2mmol)和3S-(4-氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(560 mg，2mmol)在10mL二氯乙烷中的混合物中。将混合物在环境温度下搅 拌过夜，然后用二氯甲烷和水稀释，分层并且将有机层用盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用乙酸乙酯/戊烷洗脱)， 得到625mg产物。LC/MS：保留时间4.2min；(M+H)＝452。
步骤2：(S)-1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2-(4-氟-苯基)-哌嗪：将三氟乙酸和 水(TFA∶水＝19∶1，10mL)的混合物加入至(S)-4-(5-溴-吡啶-3-基甲 基)-3-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.67mmol)的3mL二氯甲 烷溶液中，将产生的混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后在真空下除 去挥发物，得到470mg产物。LC/MS：保留时间2.13min；(M+H)＝351。
步骤3：(S)-1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪：将三 乙酰氧基硼氢化钠(1.5g，7mmol)加入至(S)-1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2-(4- 氟-苯基)-哌嗪(作为三(三氟乙酯)盐)(820mg，1.2mmol)和甲醛(37％水溶 液，3mL，36.9mmol)在20mL甲醇中的混合物中。将混合物在环境温度 下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物并且将残留物溶于水中并且通过加 入10M氢氧化钠溶液将pH调节至11。将产物萃取入二氯甲烷中并且合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到431mg产物。 LC/MS：保留时间2.15min；(M+H)＝366。
步骤4：5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲 哚：将(S)-1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪(181mg，0.5 mmol)、5-吲哚硼酸(100mg，0.62mmol)、碳酸铯水溶液(2M，1mL，2mmol) 在8mL二_烷中的混合物脱气(抽真空并且用氮充压，3次)。加入 PdCl2(dppf).DCM(40mg，0.05mmol)并且将混合物如上所述再脱气两次。 将产生的混合物在90℃下加热6小时，然后将其冷却至室温并且在真空下 除去挥发物。将残留物用水研磨，将水轻轻倒出并且将残留物溶于甲醇中。 将其过滤并且将滤液蒸发，得到粗产物。在硅胶上进行色谱(用 DCE∶MeOH∶AcOH∶H2O＝240∶15∶3∶2洗脱)，得到110mg产物。LC/MS(长 法)：保留时间3.97min；(M+H)＝401。
实施例92至94
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例92至94基本上重复了 实施例91以制备表11中所列的实施例92至94。表11还归纳了观察到的 实施例92至94的LC/MS数据。
表11
b＝长LC/MS方法
实施例95
6-{5-[2S-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-3H-苯并_唑-2- 酮
步骤1：6-溴-3H-苯并_唑-2-酮：将溴(8.34mL，0.16mol)加入至3H- 苯并_唑-2-酮(20g，0.15mol)在DCM(500mL)中的混合物。在室温下搅 拌19.5小时后，将已经形成的橙色沉淀过滤并且用DCM洗涤直至橙色消 失。将滤液浓缩至其原体积的约33％并且过滤并且如前所述洗涤。合并的 固体重量为28.36g并且含有约8-9％原料。
步骤2：6-溴-3-三苯甲基-苯并_唑-2-酮：将三苯甲基氯(21.5g，0.08 mol)加入至6-溴-3H-苯并_唑-2-酮(15g；约0.07mol，含有8-9％3H-苯 并_唑-2-酮)和三乙胺(11.1mL，0.08mol)的DCM(250mL)溶液中。将溶 液在室温下搅拌18小时，然后用蒸馏水(3×250mL)、盐水(250mL)洗涤并 且干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到类白色固体。将产物溶于回流的 EtOAc中，然后不断搅拌数小时将其冷却至室温。收集固体(21.16g)并且 将滤液浓缩直至析出沉淀，再加热(回流)数小时并且在搅拌中将其冷却以 促进第二次结晶(7.88g)。
步骤3：6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2- 基)-3-三苯甲基-3H-苯并_唑-2-酮：将6-溴-3-三苯甲基-苯并_唑-2-酮(2.5 g，5.48mmol)、二(频那醇基)二硼(1.53g，6.03mmol)、乙酸钾(2.15g，21.91 mmol)和PdCl2(dppf).DCM(447mg，0.55mmol)的混合物脱气，抽出无水 DMSO，然后用氮重新充压。重复此过程数次以是反应混合物中的氧含量 最小。在85℃(油浴温度)、氮气气氛中，将混合物加热2.5小时。将反应 物用DCM(700mL)稀释并且用蒸馏水(每次300mL)、盐水(300mL)洗涤 两次，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到深棕色浆液。
重复此反应并且将产物与以上制备的产物合并并且在硅胶柱上进行色 谱，用20％Et2O的庚烷溶液洗脱，得到预期产物，为白色粉末(3.76g，68％)。
步骤4：4-(4-溴呋喃-2-基甲基)-3S-(4-氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：将 3S-(4-氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.57mmol)和4-溴-2-糠醛(0.63g， 3.6mmol)溶于DCE(15mL)中并且依次加入冰醋酸(0.23mL，3.55mmol) 和三乙酰氧基硼氢化钠(2.30g，10.85mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。 加入DCM(50mL)并且将混合物用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤并且 经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到油状物，其静置固化，得到1.6 g产物。LC/MS：保留时间4.32min；(M+H)＝439。
步骤5：1-(4-溴呋喃-2-基甲基)-2S-(4-氟苯基)-哌嗪-三氟乙酸盐：将 4-(4-溴呋喃-2-基甲基)-3S-(4-氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.68g，1.55mmol) 溶于95％TFA水溶液和DCM[70∶30]的混合物中并且搅拌30min。在真空 下除去溶剂，得到胶状物(0.90g，定量粗产率)。LCMS：保留时间2.33min； (M+H)＝339.23。
步骤6：1-(4-溴呋喃-2-基甲基)-2S-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪：将1-(4-溴 呋喃-2-基甲基)-2S-(4-氟苯基)-哌嗪二-三氟乙酸盐(0.60g，1.06mmol)的甲 醇溶液(15mL)依次用37％甲醛水溶液(2.5mL，～30mmol)和三乙酰氧基硼 氢化钠(1.25g，5.5mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜，然后在真空 下除去溶剂，得到胶状物。加入水(20mL)并且用10M NaOH水溶液调节 至pH11。将混合物用DCM萃取并且将合并的DCM层用盐水洗涤并且 经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到油状物(0.35g，94％)。将化合 物通过快速硅胶色谱纯化，应用DCM∶MeOH∶AcOH∶水(240∶15∶3∶2)作为洗 脱剂。LC/MS：保留时间2.28min；(M+H)＝353。
步骤7：6-{5-[2S-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-3-三苯 甲基-3H-苯并_唑-2-酮：将1-(4-溴呋喃-2-基甲基)-2S-(4-氟苯基)-4-甲基哌 嗪(0.164g，0.33mmol)和6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-3-三苯甲基-3H-苯并_唑-2-酮(0.105g，0.30mmol)溶于二_烷(8mL) 中并且加入2M Cs2CO3水溶液(0.65mL，1.3mmol)。将混合物脱气并且 在加入PdCl2(dppf).DCM(0.027g，0.03mmol)时充氮(3次)。进一步脱气后， 将反应物在100℃下加热4小时。将DCM(20mL)加入至混合物中并且用 水和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并且在真空下除去溶剂。进行色谱， 应用DCM∶MeOH∶AcOH∶水(240∶15∶3∶2)作为洗脱剂，得到0.11g产物 (68％)。LC/MS：保留时间3.13min；(M+H)＝650。
步骤8：6-{5-[2S-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-3H-苯并 _唑-2-酮：将6-{5-[2S-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-基甲基]-呋喃-3-基}-3-三苯 甲基-3H-苯并_唑-2-酮(0.33g，0.51mmol)溶于90％TFA水溶液(20mL) 中并且在室温下搅拌2小时。在真空下除去溶剂并且用水(3×～2mL)与残留 的TFA共蒸发，得到棕色固体。进行色谱，应用DCM∶MeOH∶AcOH∶水 (180∶20∶3∶2)作为洗脱剂，得到0.15g产物(73％)。LC/MS(长法)：保留时 间4.39min；(M+H)＝408。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：2.73(td，J＝12.58，2.75Hz，1 H)2.83(s，3H)3.04(t，J＝11.76Hz，1H)3.16-3.26(m，2H)3.33-3.42(m， 2H)3.50(dd，J＝12.09，1.98Hz，1H)3.65-3.71(m，2H)6.54(s，1H)7.07 (d，J＝8.13Hz，1H)7.20(t，J＝8.79Hz，2H)7.33(dd，J＝8.13，1.54Hz， 1H)7.39(d，J＝1.54Hz，1H)7.56(dd，J＝8.46，5.39Hz，2H)7.83(d， J＝0.88Hz，1H)。
实施例96至99
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例96至99基本上重复了 实施例95以制备表12中所列的实施例96至99。表12还归纳了观察到的 实施例96至99的LC/MS数据。
表12
b＝长LC/MS方法
实施例100
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰 胺
步骤1：5-{4-氟-3-[(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-吲唑-1-甲酸 叔丁酯：将三乙酰氧基硼氢化钠(190mg，0.88mmol)加入至5-(4-氟-3-甲 酰基苯基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)、N-(3-氨基丙基)吡咯烷 (74mg，0.59mmol)和乙酸(105mg，1.8mmol)在二氯乙烷中的混合物中。 将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并且用1M碳酸钠 溶液洗涤。分层并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸镁干 燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到 130mg产物。LC/MS：保留时间1.98min；(M+H)＝453。
步骤2：4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)- 苯甲酰胺：将HATU(100mg，0.28mmol)加入至5-{4-氟-3-[(3-吡咯烷-1- 基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-吲唑-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.28mmol)、4-氟苯 甲酸(39mg，0.28mmol)和二异丙基乙基胺(89mg，0.69mmol)的3mL二 甲基甲酰胺溶液中并且将产生的混合物在环境温度下搅拌5小时。将混合 物用乙酸乙酯稀释并且用1M碳酸钠溶液洗涤。分层并且将水相用乙酸乙 酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得 到粗产物。进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到100mg产物。将2mL TFA加入至98mg该物质的2mL二氯甲烷溶液中并且将混合物在室温下 搅拌5小时并且在真空下除去挥发物。进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)， 得到64mg产物。LC/MS：保留时间2.65min；(M+H)＝475。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm：1.98-2.21(m，6H)2.76(br s，2 H)3.17(br s，2H)3.59(br s，2H)3.80(br s，2H)4.67(br s，2H)7.07-7.16 (m，3H)7.34(br s，1H)7.41-7.72(m，5H)7.84(br s，1H)8.11(br s， 1H)12.98(br s，1H)。
实施例101和102
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例101和102基本上重复 了实施例100以制备表13中所列的实施例101和102。表13还归纳了观 察到的实施例101和102的LC/MS数据。
表13
b＝长LC/MS方法
实施例103
N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-苄基]- 苯甲酰胺
步骤1：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲唑-1-甲酸 叔丁酯：将5-溴-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.8g，6.19mmol)、二(频那醇基)二硼 (1.73g，6.80mmol)、乙酸钾(2.43g，24.7mmol)和PdCl2(dppf).DCM(505 mg，0.62mmol)的混合物脱气，抽出无水DMSO然后用氮重新充压。重 复此方法数次以使反应混合物中的氧含量最小。将混合物在85℃下加热 4.5小时。将反应物用DCM稀释并且用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥， 过滤并且蒸发，得到深棕色浆液。在硅胶上进行色谱，用75％乙醚/庚烷洗 脱，得到1.47g产物。
步骤2：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3R-基)-4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吲唑-5- 基)-苄基]-苯甲酰胺：将(R)-N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(5-溴-2-氟-苄 基)-4-氟-苯甲酰胺(180mg，0.41mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.50mmol)、碳酸铯水溶液(2 M，0.82mL，1.65mmol)在2mL二_烷中的混合物脱气(抽真空并且用氮 充压)。加入PdCl2(dppf).DCM(34mg，0.04mmol)并且将混合物如上所述 脱气。将产生的混合物在85℃下加热4小时，然后将其冷却至室温，用氯 仿和水稀释。分层并且将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸 发，得到粗产物。在硅胶上进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到100mg 产物。将该物质溶于95％TFA水溶液中并且在室温下搅拌4小时。在真空 下除去挥发物，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到38mg 产物。LC/MS(长法)：保留时间5.88min；(M+H)＝473。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：1.82-1.93(m，1H)1.94-2.06 (m，2H)2.30-2.53(m，2H)3.22-3.40(m，1H)3.58-3.68(m，1H)3.72 (ddd，J＝13.24，6.65，2.09Hz，1H)3.82-3.91(m，1H)4.25-4.33(m，1 H)4.80(d，J＝16.93，1H)4.91(d，J＝16.93，1H)7.14-7.25(m，3H)7.37 (dd，J＝7.25，2.20Hz，1H)7.54-7.67(m，5H)7.93(s，1H)8.11(s，1H)。
实施例104
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-N-[2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑-6- 基)-苄基]-苯甲酰胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(440mg，2.1mmol)加入至2-氟-5-(2-氧代-2，3- 二氢-苯并_唑-6-基)-苯甲醛(180mg，0.7mmol)、N’，N’-二甲基氨基乙二 胺(184mg，2.1mmol)和乙酸(84mg，1.4mmol)在5mL二氯乙烷中的混 合物中。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并且用1M 碳酸钠溶液洗涤。分层并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐 水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用甲醇/ 二氯甲烷洗脱)，得到130mg产物。将HATU(76mg，0.2mmol)加入至以 上物质(65mg，0.2mmol)、4-氟苯甲酸(28mg，0.2mmol)和二异丙基乙基 胺(65mg，0.5mmol)的3mL二甲基甲酰胺溶液中并且将产生的混合物在 环境温度下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用1M碳酸钠溶液 洗涤。分层并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经 硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。进行色谱(2次，用甲醇/二氯甲 烷洗脱)，得到36mg产物。将产物溶于乙酸乙酯中并且用1M碳酸钠溶 液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸 镁干燥，过滤并且浓缩，得到26mg产物。LC/MS(长法)：保留时间5.64min； (M+H)＝452。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：2.03(br s，3H)2.27(br s，3H) 2.38-2.68(m，2H)3.44(br s，1H)3.64(br s，1H)4.70(br s，1H)4.89(br s，1H)7.15(d，J＝8.13Hz，2H)7.17-7.27(m，2H)7.34-7.43(m，2H) 7.46(s，1H)7.48-7.54(m，2H)7.54-7.61(m，1H)。
实施例105至112
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例105至112基本上重复 了实施例104以制备表14中所列的实施例105至112。表14还归纳了观 察到的实施例105至112的LC/MS数据。
表14
b＝长LC/MS方法
实施例113
5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲唑
步骤1：5-{5-[4-叔丁氧基羰基-2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3- 基}-吲唑-1-甲酸叔丁酯：将4-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯(225mg，0.5mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(172mg，0.5mmol)溶于二_烷(8mL)中并且 加入2M Cs2CO3水溶液(1mL，2mmol)。将混合物脱气并且在加入 PdCl2(dppf).DCM(30mg，0.036mmol)时充氮(3次)。将反应物在90℃下 加热4小时。在真空下除去挥发物并且将残留物溶于二氯甲烷中。将有机 相用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空下除去溶剂。通 过快速硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯/戊烷洗脱)得到175mg产物。LC/MS： 保留时间4.05min；(M+H)＝587。
步骤2：5-{5-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲唑：将 7mL 95％TFA水溶液加入至5-{5-[4-叔丁氧基羰基-2S-(4-氟-苯基)-哌嗪 -1-基甲基]-吡啶-3-基}-吲唑-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.29mmol)的3mL二 氯甲烷溶液中并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，得到 粗产物。通过快速硅胶色谱纯化，应用DCM∶MeOH∶AcOH∶水作为洗脱剂。 将汇集的级分合并并且在真空下除去溶剂，应用水(3×～2mL)和 MeOH∶DCM(1∶1，10mL)与残留的AcOH共蒸发，得到125mg产物。 LCMS(长法)：保留时间3.6min；(M+H)＝388。
实施例114至117
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例114至117基本上重复 了实施例113以制备表15中所列的实施例114至117。表15还归纳了观 察到的实施例114至117的LC/MS数据。
表15
b＝长LC/MS方法
实施例118
6-(5-{[(4-氟-苄基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-呋喃-3-基)-3H-苯并 _唑-2-酮
步骤1：6-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-呋喃-3-基}-3-三苯甲基 -3H-苯并_唑-2-酮：将三乙酰氧基硼氢化钠(339mg，1.6mmol)加入至4-(2- 氧代-3-三苯甲基-2，3-二氢-苯并_唑-6-基)-呋喃-2-甲醛(377mg，0.8 mmol)、1-甲基-哌啶-4-基胺(219mg，1.92mmol)和乙酸(192mg，3.2mmol) 的10mL 1，2-二氯乙烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌21小时，然后 用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸钠溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取并且 将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗 产物。进行色谱(用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水洗脱)，得到189mg产物。LC/MS： 保留时间2.38min；(M+H)＝570。
步骤2：6-(5-{[(4-氟-苄基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-呋喃-3- 基)-3-三苯甲基-3H-苯并_唑-2-酮：将三乙酰氧基硼氢化钠(71mg，0.33 mmol)加入至6-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-呋喃-3-基}-3-三苯甲基 -3H-苯并_唑-2-酮(95mg，0.17mmol)、4-氟苯甲醛(21mg，0.2mmol)和 乙酸(20mg，0.33mmol)的1.5mL 1，2-二氯乙烷溶液中。将混合物在环境 温度下搅拌20小时，然后用氯仿稀释并且用饱和碳酸钠溶液洗涤。将水相 用氯仿萃取并且将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并 且浓缩，得到粗产物。进行色谱(用二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到64mg产物。 LC/MS：保留时间2.99min；(M+H)＝678。
步骤3：6-(5-{[(4-氟-苄基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-呋喃-3- 基)-3H-苯并_唑-2-酮：将1mL 95％TFA水溶液加入至6-(5-{[(4-氟-苄 基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-呋喃-3-基)-3-三苯甲基-3H-苯并_唑 -2-酮(64mg，0.09mmol)的2mL二氯甲烷溶液中并且将产生的混合物在 室温下搅拌1小时。除去溶剂，得到粗产物。如果快速硅胶色谱纯化(用 DCM∶MeOH∶AcOH∶水洗脱)。将汇集的级分合并并且在真空下除去溶剂并 且应用甲苯与残留的AcOH共蒸发，得到16mg产物。LC/MS(长法)：保 留时间，3.83min；(M+H)＝436。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：1.86(q，J＝13.14Hz，2H)2.14 (d，J＝13.8Hz，2H)2.84(s，3H)2.92-3.08(m，3H)3.55(d，J＝13.14 Hz，2H)3.75(s，2H)3.79(s，2H)6.62(s，1H)6.68-7.11(m，3H)，7.34 (d，J＝8.06Hz，1H)7.38-7.44(m，3H)7.82(s，1H)。
实施例119
(4-氟-苄基)-[4-(1H-吲唑-5-基)-呋喃-2-基甲基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例119基本上重复了实施 例118以制备实施例119。LC/MS(长法)：保留时间4.07min；(M+H)＝419。
实施例120至169
除了应用适量的不同的原料和试剂外，实施例120至169按照上述多 种方法而制备以制备表16中所列的实施例120至169。表16还归纳了用 于制备各个实施例的合成方法以及所观察到的LC/MS数据。
表16
a＝短LC/MS方法；b＝长LC/MS方法；c＝方法3；n.a.＝未得到的。
实施例170
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3-甲基-1H-吲 哚
步骤1：(S)-2-(4-氟-苯基)-1-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)-苄基]-4-甲基-哌嗪：将(S)-1-(5-溴-2-氟-苄基)-2-(4-氟-苯基)-4- 甲基-哌嗪(0.87g，2.28mmol)、二(频那醇基)二硼(0.61g，2.39mmol)、乙 酸钾(0.89g，9.11mmol)和PdCl2(dppf).DCM(186mg，0.23mmol)的混合 物脱气，抽出无水DMSO，然后用氮重新充压。重复该方法数次以使反应 混合物中的氧含量最小。将混合物在85℃下加热4小时。将反应物用DCM 稀释并且用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到深棕色浆 液。在硅胶上进行色谱，用2％异丙醇/DCM洗脱，得到709mg产物。
步骤2：5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-3-甲基 -1H-吲哚。将FibreCat 1001(4mg，0.0006mmol)加入至5-溴-3-甲基吲哚(30 mg，0.14mmol)、(S)-2-(4-氟-苯基)-1-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-4-甲基-哌嗪(60mg，0.14mmol)、四丁基溴化铵(45 mg，0.14mmol)和碳酸铯(2M，280μL，0.56mmol)在4mL 50％二_烷 水溶液中的混合物中。在150℃下，将混合物用微波辐射加热5min。将混 合物过滤并且在真空下除去挥发物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配， 将两相分离并且将有机相经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残留物进行色谱 (硅胶，用甲醇/DCM洗脱)，得到32mg产物。LC/MS(长法)：保留时间 6.54min；(M+H)＝432.2。
实施例171
[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-甲酮
步骤1：(5-溴-2-氟-苯基)-[(S)-2-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮：将二异 丙胺(0.47g，3.7mmol)和HATU(0.69g，1.8mmol)加入至5-溴-2-氟苯基甲 酸(90.4g，1.8mmol)和(S)-3-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.34g，1.8 mmol)在50mL二甲基甲酰胺中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌 15小时。在真空下除去挥发物并且将残留物在乙酸乙酯和1M碳酸氢钠溶 液之间分配。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到0.46 g产物。将该物质溶于4.5mL二氯甲烷中并且加入至10mL 95％三氟乙酸 /水中。将混合物在室温下搅拌1.5小时并且在真空下除去挥发物。将残留 物通过硅胶色谱纯化(用3％乙醇/二氯甲烷洗脱)得到0.32g产物。LC/MS： 保留时间2.08min；(M+H)＝381/383。
步骤2：(5-溴-2-氟-苯基)-[(S)-2-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-甲酮： 将甲醛(1.47mL，19.4mmol 37％水溶液)加入至(5-溴-2-氟-苯基)-[(S)-2-(4- 氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0.32g，0.65mmol)的10mL甲醇溶液中。将混 合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.82g，3.9 mmol)并且将产生的混合物搅拌过夜。在真空下除去挥发物并且将残留物 在乙酸乙酯和1M碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相用1M碳酸氢钠溶液 和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到0.21g产物。LC/MS： 保留时间2.14min；(M+H)＝395/397。
步骤3：[2-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1- 基]-甲酮：将(5-溴-2-氟-苯基)-[(S)-2-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-甲酮(0.2 g，0.51mmol)、吲哚-5-硼酸(0.086g，0.53mmol)和碳酸铯水溶液(2M，1.01 mL，2.0mmol)在10mL二_烷中的混合物脱气(抽真空并且用氮充压，3 次)。加入PdCl2(dppf).DCM(0.037g，0.0513mmol)并且将混合物在110-110 ℃加热1.5小时。在真空下除去挥发物并且将残留物在乙酸乙酯和水之间 分配。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到深棕色浆 液。在硅胶上进行色谱，用2％乙醇/DCM洗脱，得到74mg产物。LC/MS(长 法)：保留时间5.24min；(M+H)＝432。
实施例172
4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-苯甲酰胺
步骤1：N-{5-[4-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-5-硝基-吡啶-2-基]-2-氟-苄 基}-4-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺：将4-氟-N-[2-氟-5-(4-甲基-5- 硝基-吡啶-2-基)-苄基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(按照实施例20制 备，600mg，1.25mmol)的15mL二甲基甲酰胺溶液用二甲基甲酰胺二甲 基缩醛(0.23mL，1.68mmol)处理并且将产生的混合物在80℃下加热5小 时。将混合物冷却并且除去挥发物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。 将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到油状物。重复以 上方法，得到485mg产物。
步骤2：4-氟-N-[2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-苄基]-N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺：将N-{5-[4-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-5-硝基-吡 啶-2-基]-2-氟-苄基}-4-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(485mg，0.9 mmol)的30mL乙酸乙酯溶液用100mg 10％Pd/C在3bar的氢气中处理 18小时。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残留物进 行色谱(氧化铝，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到230mg产物。LC/MS： 保留时间1.79min；(M+H)＝461。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm： 1.61(br s，4H)2.37(br ss，2H)2.56-2.71(br s，2H)3.45(t，J＝6.26Hz， 2H)4.75(s，2H)6.55(s，1H)7.17-7.28(m，3H)7.45-7.52(m，2H)7.56 (t，J＝2.64Hz，1H)8.00(ddd，J＝8.30，5.44，2.31Hz，2H)8.07(d，J＝7.47 Hz，1H)8.82(s，1H)11.40(s，1H)。
实施例173
5-{6-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚乙酸 盐
步骤1：6-氯-吡嗪-2-甲酸乙酯：在0℃下，将吡嗪甲酸乙酯(4.0g， 13.14mmol)的200mL DCM溶液用间氯过苯甲酸(57-80％，5.67g)处理。 将混合物温至环境温度并且搅拌72小时，同时再加入4.28g间氯过苯甲酸。 再过4天后，加入6mL丙酮并且储存2.5天。然后加入2.2g偏亚硫酸氢 钠的5mL水溶液并且搅拌2小时。加入乙酸乙酯并且将混合物用盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到固体，将该固体通过色谱纯化(硅 胶，用乙酸乙酯/戊烷洗脱)，得到3.35g N-氧化物。在100℃下，将如此制 备的N-氧化物(2.0g，11.89mmol)在10.53mL磷酰氯和18mL甲苯中加 热1.5小时。将混合物用冰和饱和碳酸钠水溶液依次小心地处理。将产物 用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并 且浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(用乙酸乙酯/戊烷洗脱)，得到1.27g 6- 氯-吡嗪-2-甲酸乙酯。
步骤2：6-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-甲酸乙酯：将6-氯-吡嗪-2-甲酸乙酯 (1.35g，7.23mmol)加入至吲哚-5-硼酸(1.16g，7.23mmol)、碳酸铯(9.43g， 28.9mmol)和PdCl2(dppf).DCM(591mg，0.72mmol)的30mL二_烷溶液 中。将混合物脱气(抽真空并且用氮充压)，加入14.5mL水并且将混合物 脱气。将混合物在85℃下加热2.5小时并且将混合物冷却并且分层。将水 相用氯仿萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且 蒸发。将残留物在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯/戊烷洗脱，得到1.07g产 物。LC/MS：保留时间3.21min；(M+H)＝268.1。
步骤3：6-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基甲醇：在-78℃下，将冷的6-(1H- 吲哚-5-基)-吡嗪-2-甲酸乙酯(1.07g，4.0mmol)的20mL THF溶液加入至 氢化铝锂(243mg，6.4mmol)的20mL THF溶液中。将混合物在-78℃下搅 拌45min，然后温至0℃并且再搅拌45min，最后在室温下搅拌1.5小时。 加入0.25mL水和0.25mL 15％氢氧化钠溶液，然后再加入0.75mL水， 将混合物通过硅藻土过滤并且用DCM洗涤滤饼。将滤液浓缩并且将残留 物溶于氯仿中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并且在真空下浓缩。 将残留物从热的乙酸乙酯中重结晶，得到486mg固体。进行色谱(硅胶， 用甲醇/DCM洗脱)，得到308mg 6-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基甲醇。
步骤4：5-{6-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡嗪-2-基}-1H-吲 哚乙酸盐：将甲磺酸酐(226mg，1.3mmol)加入至6-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2- 基甲醇(146mg，0.65mmol)的THF溶液中。加入三乙胺(0.27mL，1.94 mmol)并且将混合物在环境温度下搅拌45min。同时加入(S)-3-(4-氟-苯 基)-1-甲基-哌嗪(315mg，1.62mmol)并且将混合物再搅拌18小时，同时在 真空下除去挥发物并且将其与用140mg乙醇进行的另外的反应的产物合 并。将其用DCM稀释并且将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过 滤并且浓缩。将残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(用DCM/甲醇/乙酸/水洗 脱)，得到110mg标题化合物。LC/MS(长法)：保留时间2.34min； (M+H)＝402。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm：1.97(s，3H)2.51(s，3H)2.57 (t，J＝11.7Hz，1H)2.66-2.74(m，2H)3.04(dd，J＝11.65，2.42Hz，1H) 3.10-3.17(m，2H)3.43(d，J＝14.6Hz，1H)3.69(dd，J＝10.88，2.97Hz， 1H)3.88(d，J＝14.6Hz，1H)6.57(m，1H)7.12(t，J＝8.79Hz，2H)7.31 (d，J＝3.08Hz，1H)7.50(d，J＝8.57Hz，1H)7.55(dd，J＝8.46，5.39Hz， 2H)7.82(dd，J＝8.57，1.76Hz，1H)8.28(d，J＝1.32Hz，1H)8.34(s，1 H)8.93(s，1H)。
实施例174
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲哚乙酸盐
标题化合物通过实施例91的方法制备，但无步骤3中的甲基化。 LC/MS(长法)：保留时间5.76min；(M+H)＝404。
实施例175
5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲哚-3-腈
将5-{4-氟-3-[2S-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-1H-吲哚-3-腈(按照 实施例113的方法制备，79mg，0.18mmol)、甲醛(37％水溶液，0.13mL)、 乙酸(0.011mL，0.18mmol)在2.5mL甲醇中的混合物用三乙酰氧基硼氢化 钠(214mg，1.01mmol)处理过夜。在真空下除去挥发物并且加入饱和碳酸 氢钠溶液。将产物萃取入DCM中并且将合并的有机相用水洗涤，经硫酸 钠干燥，过滤并且浓缩。进行色谱(反相制备型HPLC，用乙腈/水洗脱)， 得到52mg产物。LC/MS(长法)：保留时间，5.96min；(M+H)＝443。
生物学实施例
实施例176
受体结合试验
细胞培养：将稳定表达人5HT2A受体的BHK细胞在加入了0.4/mL Geneticin、1％丙酮酸钠、1％青霉素-链霉素(Pen-Strep)和10％胎牛血清 的Dulbecco’s修饰的Eagle培养基中培养，并且用5mM丁酸钠处理24 小时以在收集前增加受体的表达。通过机械刮除的方式收集细胞，用磷酸 缓冲盐洗涤，在10％DMSO中分为1mg/mL等分量储存于-80℃直至使用。 根据Lowry法测定蛋白。
取自表达人多巴胺D2L和α-肾上腺素能1A(α1A)受体的细胞系的细胞 膜如以前描述的制备(Kongsamut等人，1996和Brooks等人，1999)。取自 表达人5HT2C受体的细胞系的细胞膜从Packard Bioscience获得。
受体结合试验：5HT2A和D2L试验在37℃下在含有盐(50mM Tris缓 冲液，pH7.7；120mM NaCl；5mM KCl；2mM CaCl2；1mM MgCl2) 的Tris缓冲液中进行。将细胞膜(预先制备并且冷冻)迅速解冻。将细胞膜 在Tris缓冲液中稀释至适合的浓度(以对于5HT2A试验产生100μg蛋白/ 试验点，对于D2L试验产生58μg蛋白/试验点)并且匀化。试验在96孔板 上进行，应用2.5和1nM[3H]N-甲基螺旋哌丁苯分别作为5HT2A和D2L试验的放射配体。将培养板在37℃下在摇动的水浴中对应于5HT2A和D2L试验分别培养30和60min。分别用100μM methylsergide和依替必利定 义5HT2A和D2L的非特异性结合。
5HT2C试验在37℃下在Tris缓冲液(50mM Tris，4mM CaCl2和1％ 抗坏血酸盐，pH7.4)中进行。将细胞膜(购自Packard Bioscience)迅速解冻。 将细胞膜在Tris缓冲液中稀释至适合的浓度(以产生1单位蛋白/试验点)并 且匀化。试验在96孔板上进行，用5nM[3H]美舒麦角([3H]mesulergine) 作为放射配体。将培养板在37℃下在摇动的水浴中培养60min。用100μM 米安色林定义非特异性结合。
α1A试验在37℃下在Tris缓冲液(50mM Tris HCl，pH7.7，含有0.1％ 抗坏血酸)中进行。将细胞膜(预先制备并且冷冻)迅速解冻。将细胞膜在Tris 缓冲液中稀释至适合的浓度(以产生130μg蛋白/试验点)并且匀化。试验在 96孔板上进行，用1nM[3H]哌唑嗪作为放射配体。将培养板在37℃下在 摇动的水浴中培养60min。用100μM酚妥拉明定义非特异性结合。
应用Millipore细胞收集器，通过Millipore MAFB或MAFC(5HT2C) 滤板(在50mM Tris HCl，pH7.7，含有0.1％Brij中预浸泡)迅速过滤而终 止试验。然后将滤板用冰冷的50mM Tris缓冲液(pH7.7)洗涤并且干燥过 夜。加入50μL Microscint闪烁液并且将培养板在Packard Topcount闪烁 计数器上进行计数。
应用非线性回归、单位点竞争分析(GraphPad，Prism)计算IC50和Ki， 其中非线性回归的上限和下限分别恒定在0％和100％抑制。每种药物浓度 的抑制百分率是两种测定的平均值。除非另外说明，每种测定进行2至5 次。
5-HT2A功能试验：如上所述培养BHK细胞，并且将其接种于胶原蛋 白包被的96孔培养板(黑壁，透明底)过夜，密度为45000/75μL培养基(在 0.5％血清中)。次日，在Hank平衡盐溶液中制备钙染料试剂盒(Molecular Probes)并加入5mM丙磺舒(pH7.4)，并且在37℃下用该溶液将细胞培养 1小时。将化合物制备成10mM DMSO储备液并且在此基础上稀释；当天 新鲜制备激动剂(5-羟色胺)。
将染色细胞在488nm处激发并且在525nm处检测发生，应用装在 Molecular Devices FLEXstationTM上的515nm截止滤光片和高光电倍增 管。每隔2秒读一次培养孔(每次1行)，总共375秒。在15秒加入化合物 或载体，再在315秒(5min预处理)加入5-HT(1μM最终)，或在染色期间 (60min预处理)加入化合物。
从基线荧光平均值减去峰值响应以计算信号。然后计算最高响应占1 μM 5-HT的百分数以便绘制IC50曲线。
参考文献：
Brooks K.M.，Cai J.，Sandrasagra A.，Roehr J.E.，Errazo R.，Vargas H.M.；Interaction of clozapine and other antipsychotic drugs with human alpha 1-adrenergic receptor subtypes(氯氮平及其它抗精神病药与人类α-1- 肾上腺素能受体亚型的相互作用)，Proc.West Pharmacol.Soc.1999； 42：67-69.
Kongsamut S.，Roehr J.E.，Cai J.，Hartman H.B.，Weissensee P.， Kerman L.L.，Tang L.，Sandrasagra A.；Iloperidone binding to human and rat dopamine and 5-HT receptors(与人类和大鼠多巴胺及5-HT受体结 合的伊潘立酮)，Eur.J.Pharmacol.1996；317(2-3)：417-423.
将在5HT2A受体位点观察到的本发明化合物的Ki值(以纳摩尔浓度nM 表示)列于表17。
表17
实施例号 5-HT2A Ki(nM) 1 10.8 2 2.4 3 0.9 4 33.5 5 217.6 6 2.7 7 210.0 8 35.4 9 227.0
10 13.8 11 16.2 13 3.3 14 1,4 15 13.8 16 4.9 17 7.2 18 74.8 19 76.5 20 0.32 21 0.26 23 0.37 24 0.56 25 0.6 26 0.68 27 0.7 28 0.7 29 0.7 30 0.77 31 0.92 32 1.1 33 1.19 34 1.25 35 2.8 36 4.1 37 4.1 38 14.4 39 1.1 40 0.58 42 0.61 43 0.6 45 0.99
47 1.24 48 0.6 49 0.4 50 2.5 51 9.2 52 3.1 53 2.13 54 0.9 55 0.31 56 6.51 57 0.71 58 1.23 59 0.89 60 1.13 61 0.7 62 0.75 63 0.58 64 0.6 65 0.9 66 0.67 67 2.16 68 3.14 69 1.35 70 0.72 71 0.49 72 2.37 74 1.05 75 2.14 76 4.74 77 0.49 78 0.76 79 0.61
80 14.9 81 2.0 82 0.51 83 0.82 84 0.37 85 0.42 86 1.68 87 14.2 88 1.16 89 1.0 90 0.42 91 0.6 93 0.6 95 1.9 96 0.89 97 0.77 98 1.2 99 0.29 100 0.6 101 0.39 102 0.88 103 1.01 104 0.31 105 3.8 106 9.0 107 85.0 108 16.0 110 85.0 111 85.0 112 6.0 113 0.4 114 0.48
115 2.88 116 1.79 117 4.79 118 1.1 119 0.78 120 65.0 121 82.0 140 22.6 171 85.0 174 0.9 175 3.2
实施例177
头部颤搐试验
实施例177说明了关于本发明化合物在动物模型的5HT2A受体位点的 功效的研究。在实施例177中，二甲基色胺(DMT)诱导的小鼠头部颤搐的 抑制是应用本发明化合物测定的，如下所述。
5-MeODMT(5-甲氧基-N，N-二甲基色胺)抑制：以选择的剂量给雄性小 鼠组施用试验化合物。在适合的间隔后，以30mg/kg的剂量腹膜内施用 5-MeODMT(溶于0.5％抗坏血酸中)。在施用5-MeODMT后立即记录6min 内每只动物的头部颤搐次数。对于抑制作用，在6min期间未表现出头部 颤搐的动物认为被阻止。计算ED50，其为阻止50％的试验动物发生头部颤 搐所必需的剂量。所有的试验用每种条件至少10只动物进行。
将观察到的本发明化合物的ED50值(以mg/kg表示)列于表18。
表18
实施例号 ED50mg/kg，皮下注射 3 ＜1(100％有效@1mg/kg) 20 0.27 21 ＜3(60％有效@3mg/kg) 23 0.16
26 0.82 27 0.59 34 1.09 42 1.73 44 0.54 47 ～3(50％有效@3mg/kg) 91 0.41 92 0.53 94 ～3(50％有效@3mg/kg) 95 0.5 98 0.49 104 6.36 133 0.92 159 0.04 161 0.16
实施例178
睡眠维持失眠研究
实施例178说明了关于发明化合物在改善动物模型的睡眠质量中的功 效的研究。
为了记录皮质脑电图(EEG)，将4枚微型螺丝电极穿过颅(中缝任一侧 1.5mm、人字点前1.5、3.0、4.5及6.0mm处)植入雄性Sprague-Dawley 大鼠并且使其恢复7天。然后将自由活动的动物置于隔音、温度和湿度可 控的记录室内(在其自己的笼子内)。对于每只大鼠，从输出最大θ节律振幅 的两根导线进行记录。在醒着的动物(W)上，记录了θ节律(5-9Hz)和较低 的电活性(0-4Hz)。在慢波睡眠(SWS)期间只观察到慢波(0-4Hz)和睡眠梭 状波(12-14Hz)。在快速眼动睡眠(PS)期间，单独记录θ节律。对于每只大 鼠和每种不眠症水平(W、SWS、PS)，将对应于视觉鉴别状态的至少90个 平均功率谱相加，以获得平均参照谱。测定本发明化合物对每种节律的作 用。
本发明化合物是于亮灯后5小时或亮灯后18小时施用的。每个治疗组 包括6只动物。所有的本发明化合物均为腹膜内施用。在每项研究中，包 括了载体对照物和阳性参照化合物。对卫星组动物给药以检测药代动力学； 从这些动物身上采集血液和脑的样本，并从血液中提取血浆。
实施例179
阻塞性睡眠呼吸暂停研究
给麻醉后的新生大鼠腹膜内施用L-色氨酸(10mg/kg)和帕吉林(50 mg/kg)减小了颏舌肌吸气放电的振幅并且诱导阻塞性呼吸暂停(OA)。以下 方法描述了如何测定本发明化合物的功效，同时与茶碱的功效相比较。
实验是在新生Sprague Dawley大鼠上进行的。通过腹膜内注射低剂量 戊巴比妥钠(7-10mg/kg)将动物麻醉，使其躺(仰卧)在温暖的毯子上并且自 然通气。
用插入肌肉的细绝缘线(双极记录)记录颏舌肌和隔膜的肌电图(EMG) 活性，过滤(100-3,000Hz)、放大(×5-10,000)并且整合(时间持续50ms)。肋 骨的运动是通过轻轻触及下肋骨和/或腹壁的捕捉仪记录的。呼吸时胸廓运 动而产生的气流变化是如果面罩和高灵敏压强记录仪记录的。
本发明化合物对于l-色氨酸和帕吉林诱导的颏舌肌EMG的抑制作用 可以测量如下：在诱导麻醉10至15分钟后，动物接受本发明化合物的第 一次腹膜内注射，并且进行对照记录以定义整合的EMG的平均振幅。然 后，动物分别接受腹膜内注射L-色氨酸加帕吉林(“L-Trp+Parg”)10mg/kg 和L-色氨酸加帕吉林50mg/kg，并且每10min检查EMG振幅的变化并 且以占对照值的百分数(％)表示。
通常，用剂量水平约0.1mg/kg至约1.0mg/kg的本发明化合物进行预 处理能够防止由于注射L-Trp+Parg而引起的颏舌肌(GG)放电的抑制。
化合物预处理对于l-色氨酸和帕吉林注射诱导的阻塞性呼吸暂停(OA) 发生的作用可以测定如下：呼吸运动和导致的气流变化是在30只新生大鼠 中测定的，这些大鼠先接受用0.1、1或3mg/kg的本发明化合物进行预处 理并且在10min后注射L-Trp+Parg。通常，L-Trp+Parg注射诱导新生大 鼠的OA。接受本发明化合物的大鼠将呈现短暂持续的OA或不发生OA， 这取决于施用的剂量。例如，接受0.1mg/kg至1mg/kg本发明化合物的大 鼠可能呈现短暂持续的OA。而接受约3mg/kg的较高剂量的大鼠将不会 发生OA。
茶碱预处理对于通过l-色氨酸和帕吉林注射诱导的阻塞性呼吸暂停发 生的作用测定如下：5只新生大鼠接受10mg/kg的茶碱并且另外5只动物 接受30mg/kg的茶碱。在两种情况下，L-Trp+Prg注射均抑制了GG吸气 放电的振幅并且任一剂量的茶碱均不能预防这种作用。在第二套试验中， 无论10或30mg/kg的茶碱也均不能预防L-Trp+Prg注射诱导的OA。
虽然已通过前述的某些实施例对本发明进行了说明，但不应理解为本 发明将受其限制；而应理解为本发明包括了上文公开的一般范围。在不背 离本发明的精神和范围的情况下，可作出多种修改和实施方案。