技术领域
本发明涉及一类新的苯并呋喃类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合 物以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的中 用途。
背景技术
消化性溃疡是一种常见病，不同时期、不同地区的发病率会有所不同，通常发病率 约占人口总数的10～20％。随着社会发展，人们生活方式的变化，因吸烟、饮酒、情绪紧张及 药物刺激等引起的消化性溃疡发病率正逐渐增高，正在严重影响人们的工作和生活。现在 医学界对其确切的发病机制还不清楚，但是抑制胃酸分泌已成为治疗此类疾病公认的首选 方法。
自1988年第一个质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitors，PPIs)上市以来，至今 全球已有数个PPIs产品上市。经过多年的临床应用，PPIs已经成为治疗胃酸相关性疾病的 首选药物。质子泵(ProtonPump)又称胃酸泵，其实质为H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+- ATPase)，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜上，借助ATP降 解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵是一种异质二聚 体，由跨膜的α和β两个亚单位组成。α亚基有10个螺旋跨膜片段(M1～M10)，主要负责酶的催 化活性及提供ATP结合位点，同时也是阳离子的结合位点，亦称为催化亚基；酶的功能性表 达则需要单次跨膜的β亚基参与。PPIs均为弱碱、亲脂性化合物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚 集在强酸性分泌小管中，在H+催化作用下转化为次磺酰胺类化合物，与H+/K+-ATPase跨膜区 半胱氨酸残基上的巯基共价结合形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的 胃酸分泌。
第一代PPIs对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有明显的抑 制作用。但因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、 夜间酸突破起效慢、酸性条件下不稳定(经常需配制成肠制剂，这种情况下需要数小时才能 表现出效果)、对CYP450酶的依赖性(不同患者之间的PPIs血药浓度存在巨大差异，可能导 致不同患者间抑酸效果的巨大差异)等因素，影响了治疗效果与临床应用。与第一代PPIs相 比，新一代PPIs在治疗胃食管返流病(GastroesophagealRefluxDisease，GERD)及其他酸 相关性疾病时具有明显优势。
钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-CompetitiveAcidBlockers，P-CABs)作为一类 新型抑酸剂，通过竞争性地结合H+而抑制H+/K+-ATPase的活性，其作用机制明显不同于上述 PPIs，因此可称为酸泵阻滞剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定 的特点。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+/K+-ATPase， 阻止H+运送以及酸分泌到胃腔中，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅 速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。 临床和动物实验也表明，P-CABs比PPIs或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强，其中 部分P-CABs制剂已进入II期和III期临床研究。P-CABs具备以下潜在优势：起效迅速，在1小 时内就能达到最大效果；血药浓度与口服给药剂量线性相关，提示该类药物可以比较容易 地达到最佳抑酸状态。
目前公开了一系列的钾竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的专利申请，其中包括 WO2005041961、WO2006134460、WO2009041447或WO2010021149等。
尽管目前已公开了一系列的钾竞争性酸阻滞剂(P-CABs)抑制剂，但仍需要开发新 的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合 物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、内消 旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式和可药用的盐，以及代谢产物和代 谢前体或前药。其中通式(I)结构如下：
其中：
R1选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤 素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、-OR6、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、- S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环 基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟 烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O) R6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R3选自氢原子或烷基；
R4或R5各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环 基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任 选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所 述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选 自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R7或R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的 烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、 羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或 羧酸酯基的取代基所取代；且
m为0、1或2。
在本发明的一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内 消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2为烷基，优选为C1～C4烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中 R3为氢原子。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I))所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R4为氢原子。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中 R5为氢原子。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中 R1选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或-OR6的 取代基所取代，R6为烷基，所述的烷基任选进一步被一个或多个选自环烷基的取代基所取 代。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中 R1为芳基，其中所述芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或-OR6的取代基所取代，R6为烷 基，优选C1～C4烷基，所述的烷基任选进一步被一个或多个选自环烷基的取代基所取代，所 述环烷基优选C3～C6环烷基，更优选环丙基；所述的芳基指具有共轭的π电子体系的6至14元 全碳单环或稠合多环基团，优选为6至10元芳基，更优选苯基或苯并四氢呋喃基，最优选为 苯基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中 R1为杂芳基，所述的杂芳基指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原 子包括氧、硫和氮；优选为包含5至10个环原子，其中含1至4个选自氧、硫或氮的杂原子的杂 芳族环；更优选为包含5至6个环原子，其中含1至4个选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳族环， 最优选为吡啶基。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式、或其可药用的盐。
本发明还涉及一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映 异构体、内消旋体、外消旋体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
可作为合成通式(I)所示的化合物的中间体，其中：
R1选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤 素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、-OR6、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、- S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环 基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟 烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O) R6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环 基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任 选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所 述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选 自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R7或R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的 烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、 羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或 羧酸酯基的取代基所取代；
PG为氨基保护基，优选叔丁氧羰基；且
m为0、1或2。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中PG为叔丁氧羰基。
在本发明的一个具体实施方案中，一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中 R2为烷基，优选C1～C4烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R4为氢原子。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R5为氢原子。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R1选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或-OR6的取代基所取代，R6为烷基，优选C1～C4烷基，所述的烷基任选进一步被一个或多个选自环 烷基的取代基所取代，所述环烷基优选C3～C6环烷基，更优选环丙基。进一步，所述的芳基指 具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环基团，R1优选为6至10元芳基，更优选 苯基或苯并四氢呋喃基，最优选为苯基；所述的杂芳基指包含1至4个杂原子，5至14个环原 子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮；R1优选为包含5至10个环原子，其中含1至4个 选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳族环；更优选为包含5至6个环原子，其中含1至4个选自氧、 硫或氮的杂原子的杂芳族环，最优选为吡啶基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R1选自芳基，其中所述芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或-OR6的取代基所取代，R6为烷基，所述的烷基任选进一步被一个或多个选自环烷基的取代基所取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R1选自杂芳基。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方 法包括以下步骤：
通式(I-A)化合物在溶剂中，酸性条件下脱保护得到通式(I)化合物；
其中：PG为氨基保护基；R1～R5的定义如通式(I)中所述，其中R3优选为氢原子。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种如上所述的制备通式(I)所示的化合物 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其 可药用的盐的方法，其中PG为叔丁氧羰基。
本发明还涉及一种通式(I-B)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋 体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
可作为合成通式(I)所示的化合物的中间体，其中：
R1选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤 素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、-OR6、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、- S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环 基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任 选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所 述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选 自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R7或R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的 烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、 羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或 羧酸酯基的取代基所取代；且
m为0、1或2。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-B)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R4为氢原子。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-B)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R5为氢原子。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-B)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R1选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或-OR6的取代基所取代，R6为烷基，优选C1～C4烷基，所述的烷基任选进一步被一个或多个选自环 烷基的取代基所取代，所述环烷基优选C3～C6环烷基，更优选环丙基。进一步，所述的芳基指 具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环基团，R1优选为6至10元芳基，更优选 苯基或苯并四氢呋喃基，最优选为苯基；所述的杂芳基指包含1至4个杂原子，5至14个环原 子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮；R1优选为包含5至10个环原子，其中含1至4个 选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳族环；更优选为包含5至6个环原子，其中含1至4个选自氧、 硫或氮的杂原子的杂芳族环，最优选为吡啶基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-B)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R1选自芳基，其中所述芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或-OR6的取代基所取代，R6为烷基，所述的烷基任选进一步被一个或多个选自环烷基的取代基所取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I-B)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其 中R1选自杂芳基。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方 法包括以下步骤：
通式(I-B)化合物与胺基化合物反应得到通式(I)化合物；
其中：R1～R5的定义如通式(I)化合物中所述。
进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效 量的如通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异 构体、或其混合物形式、或其可药用的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异 构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备胃 酸分泌抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要治疗的患 者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异 构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异 构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为胃 酸分泌抑制剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异 构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备H+/ K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及一种抑制H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)的方法，该 方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合 物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异 构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为H +/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)抑制剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异 构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备钾 离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)中的用途。
本发明的另一方面涉及一种竞争性酸阻滞钾离子的方法，该方法包括给予需要治 疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非 对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异 构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为钾 离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非 对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防 消化性溃疡、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状 性胃食管反流疾病(症状性GERD)、巴雷特(Barrett)食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆 菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药(NSAIDs)引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸 过多或溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃 炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。其中消化性溃疡包括但不限于胃溃 疡、十二指肠溃疡或吻合口溃疡；症状性胃食管反流疾病(症状性GERD)包括但不限于非糜 烂性的反流性疾病或无食管炎的胃食管反流疾病。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防消化性溃疡、卓-艾(Zollinger-Ellison) 综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病(症状性GERD)、巴雷特 (Barrett)食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎 药(NSAIDs)引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的方法；或者抑制由于消化性 溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的方法，该方法包括 给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。其中消化性 溃疡包括但不限于胃溃疡、十二指肠溃疡或吻合口溃疡；症状性胃食管反流疾病(症状性 GERD)包括但不限于非糜烂性的反流性疾病或无食管炎的胃食管反流疾病。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异 构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为治 疗或预防消化性溃疡、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食 管炎、症状性胃食管反流疾病(症状性GERD)、巴雷特(Barrett)食管炎、功能性消化不良、幽 门螺旋杆菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药(NSAIDs)引起的溃疡或手术后应激导 致的胃酸过多或溃疡的药物；或者作为抑制由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎 或侵入性应激造成的上消化道出血的药物。其中消化性溃疡包括但不限于胃溃疡、十二指 肠溃疡或吻合口溃疡；症状性胃食管反流疾病(症状性GERD)包括但不限于非糜烂性的反流 性疾病或无食管炎的胃食管反流疾病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1 至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙 基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、 3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊 基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、 2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基 己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、 2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各 种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基 丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙 基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁 基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取 代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或 多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、 硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫 基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子， 优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6 个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、 环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环 的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可 以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选 为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基 或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5 元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原 子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全 共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三 环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环 烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基 团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14 元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选 为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在 一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以 是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷 基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O) NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子， 其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、- O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子， 更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，更优选杂环烷基环包含5至6个环原子。单环杂环烷 基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃 基、四氢呋喃基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中 一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些 可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优 选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基 或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5 元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子 的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π 电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环 原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环 或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环 基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团， 这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个 环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元， 更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基， 优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一 起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个 以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、 氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧 代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O) OR6。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻 碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂 环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷 基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C (O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括 氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯 基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环 基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以 下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、- NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限 制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基 等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基 团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、- NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代基”指＝O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基 团对氨基进行保护。非限制性实施例包含甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯甲酰基、芳烷基 羰基、芳烷氧基羰基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基 等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。氨基保护基优 选为叔丁氧羰基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括 该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以 但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子 彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本 领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取 代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳 定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或 前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药 物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
m和R6～R8的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下合成技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法包括以下步骤：
方案一：
吡咯类化合物(a)与苯并呋喃磺酰氯化合物(b)在碱性条件下溶剂中反应得到苯 并呋喃磺酰基取代的吡咯类化合物(c)，苯并呋喃磺酰基取代的吡咯类化合物(c)与R1取代 的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，于溶剂中经催化剂催化进行反应得到R1、苯并呋喃磺酰基 取代的吡咯类化合物(I-A)，R1、苯并呋喃磺酰基取代的吡咯类化合物(I-A)在酸性条件下 溶剂中脱保护得到通式(I)化合物。其中X为卤素；R1～R5的定义如通式(I)化合物中所述，其 中R3优选为氢原子；PG为氨基保护基，优选叔丁氧羰基。
提供酸性条件的试剂包括但不限于三氟醋酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸。
碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳 酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
催化剂包括但不限于[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四-三苯基膦钯、 二氯化钯、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
所用溶剂包括但不限于：四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环、水、甲醇、乙醇、二甲 基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
方案二：
吡咯甲醛类化合物(d)与苯并呋喃磺酰氯化合物(b)在碱性条件下溶剂中反应得 到苯并呋喃磺酰基取代的吡咯甲醛类化合物(I-B)，苯并呋喃磺酰基取代的吡咯甲醛类化 合物(I-B)与胺基化合物(e)在还原剂如硼氢化钠作用下还原氨化得到通式(I)化合物。其 中R1～R5的定义如通式(I)中所述。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙 胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
还原剂包括但不限于硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠或氢化铝锂。
所用溶剂包括但不限于：四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环、水、甲醇、乙醇、二甲 基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或 商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇 (CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantageMAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱 柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(GiminiC18150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使 用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～ 0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域己知的方法来合成，或可购买自 ABCRGmbH&Co.KG，AcrosOrgannics，AldrichChemicalCompany，韶远化学科技(Accela ChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系 有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A： 二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷和丙酮体系，D：正己烷，E：乙酸 乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性 或碱性试剂等进行调节。
实施例1
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
第一步
1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛
冰浴下，将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛1a(100mg，0.53mmol，根据现有文献 WO2007026916制备而得)溶解于4mL四氢呋喃中，向反应液中加入氢化钠(106mg，60％)，加 毕，搅拌反应液30分钟。再向反应液中加入苯并呋喃-2-磺酰氯1b(172mg，0.79mmol，根据现 有文献WO2006047302制备而得)，加毕，室温搅拌18小时。加水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯 萃取(5mL×3)，合并有机相，水相用6M盐酸调节pH＜1，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有 机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余 物，得到标题产物1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛1c(131mg，白 色固体)，产率：67.2％。
MSm/z(ESI)：370.1[M+1]
第二步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛1c(130mg， 0.35mmol)溶解于1.5mL甲胺醇溶液(25％)中，搅拌2小时。加入硼氢化钠(40mg，1.05mmol)， 加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物， 得到标题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺1 (57mg，黄色油状物)，产率：42.5％。
MSm/z(ESI)：385.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ7.64-7.66(m，1H)，7.50-7.53(m，3H)，7.35-7.46(m， 2H)7.27-7.27(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.04-7.09(m，3H)，6.40(m，2H)，3.75(s，2H)，2.53 (s，3H)
实施例2
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
第一步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将氢化纳(0.5g，60％)加入到20mL四氢呋喃溶液中，分批加入((5-溴-1H- 吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2a(1.80g，6.22mmol，根据现有文献WO2008108380 制备而得)，加毕，搅拌反应30分钟。向反应液中分批加入苯并呋喃-2-磺酰氯1b(1.34g， 6.22mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液室温搅拌2小时。用10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入 20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水 硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产 物((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2b (1.45g，浅黄色固体)，产率：49.7％。
MSm/z(ESI)：413.1[M-55]
第二步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲 酸叔丁酯
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯2b(100mg，0.21mmol)、2-氯-苯硼酸(34mg，0.23mmol)和碳酸钠(34mg，0.32mmol)依次加 入到6mL的1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加毕，搅拌均匀，再加入[1，1′-双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)，加热至100℃，搅拌反应2小时。向反应液中 加入50mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤 液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1-(苯并呋喃-2-基磺酰 基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2c(47mg，浅黄色油状物)， 产率：44.8％。
MSm/z(ESI)：445.2[M-55]
第三步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯2c(47mg，0.09mmol)加入到5mL二氯甲烷和三氟醋酸(V/V＝4∶1)混合溶剂中，搅 拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入5mL氨水和40mL二氯甲烷，搅拌均匀后静置分层，有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标 题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺2(23mg， 浅黄色油状物)，产率：49.0％。
MSm/z(ESI)：401.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.62(m，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.33-7.35(m，3H)， 7.27-7.32(m，2H)，7.01-7.02(m，1H)，6.31-6.32(m，1H)，3.71(s，2H)，2.50(s，3H)
实施例3
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
第一步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲 酸叔丁酯
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯2b(150mg，0.32mmol)、4-氟苯硼酸3a(49mg，0.35mmol)和碳酸钠(51mg，0.48mmol)依次加 入到6mL的1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加毕，搅拌均匀，再加入[1，1′-双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23mg，0.03mmol)，加热至100℃，搅拌反应2小时。向反应液中 加入50mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤 液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1-(苯并呋喃-2-基磺酰 基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯3b(72mg，浅黄色油状物)， 产率：46.5％。
MSm/z(ESI)：429.2[M-55]
第二步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯3b(72mg，0.15mmol)加入到5mL二氯甲烷和三氟醋酸(V/V＝4∶1)混合溶剂中，搅 拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入5mL氨水和40mL二氯甲烷，搅拌均匀后静置分层，有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标 题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺3(27mg， 浅黄色固体)，产率：47.4％。
MSm/z(ESI)：385.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.60(m，1H)，7.47-7.48(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)， 7.28-7.31(m，1H)，7.25-7.27(m，2H)，6.96-6.99(m，3H)，6.24-6.25(m，1H)，3.66(s，2H)， 2.49(s，3H)
实施例4
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
第一步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-羟基苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯2b(300mg，0.64mmol)、3-羟基苯硼酸4a(97mg，0.71mmol)和碳酸钠(188mg，0.96mmol)依 次加入到12mL的1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加毕，搅拌均匀，再加入[1，1′- 双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg，0.06mmol)，加热至100℃，搅拌反应2小时。向反应 液中加入60mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩 滤液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1-(苯并呋喃-2-基磺酰 基)-5-(3-羟基苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4b(160mg，浅黄色油状 物)，产率：51.8％。
MSm/z(ESI)：427.2[M-55]
第二步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-羟基苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯4b(80mg，0.17mmol)加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却，分批加入 氢化钠(12mg，0.25mmol)，加毕，搅拌反应30分钟。向反应液中加入碘甲烷(36mg， 0.25mmol)，加毕，撤去冰浴，室温搅拌反应1小时。向反应液中加入2mL饱和氯化铵溶液淬灭 反应，加入50mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓 缩滤液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1-(苯并呋喃-2-基磺 酰基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4c(37mg，浅黄色固 体)，产率：44.0％。
MSm/z(ESI)：441.3[M-55]
第三步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯4c(37mg，0.07mmol)加入到5mL二氯甲烷和三氟醋酸(V/V＝4∶1)混合溶剂 中，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入3mL氨水和50mL二氯甲烷，搅拌均匀后静置分 层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余 物，得到标题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲 基甲胺4(12mg，浅黄色油状物)，产率：40.0％。
MSm/z(ESI)：397.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.58(m，1H)，7.46-7.47(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)， 7.30-7.32(m，1H)，7.17-7.19(m，1H)，6.91-6.92(m，1H)，6.78-6.87(m，2H)，6.77-6.78(m， 1H)，6.24-6.25(m，1H)，3.67(s，3H)，3.66(s，2H)，2.48(s，3H)
实施例5
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺
第一步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯
氩气氛保护下，依次将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-羟基苯基)-1H-吡咯- 3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4b(80mg，0.17mmol)、溴甲基环丙烷5a(45mg，0.33mmol) 和碳酸钾(35mg，0.26mmol)加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌反应5小 时。向反应液中加入50mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1-(苯并呋 喃-2-基磺酰基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯5b(45mg，浅黄色固体)，产率：50.6％。
MSm/z(ESI)：481.3[M-55]
第二步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯5b(45mg，0.08mmol)加入到5mL二氯甲烷和三氟醋酸(V/V＝4∶1) 混合溶剂中，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入3mL氨水和40mL二氯甲烷，搅拌均匀后 静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得 残余物，得到标题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-1H-吡 咯-3-基)-N-甲基甲胺5(14mg，浅黄色固体)，产率：37.8％。
MSm/z(ESI)：437.5[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.58(m，1H)，7.46-7.47(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)， 7.30-7.32(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，6.93-6.95(m，2H)，6.84-6.86(m，1H)，6.72-6.73(m， 1H)，6.24-6.25(m，1H)，3.67(s，2H)，3.60-3.61(m，2H)，2.49(s，3H)，1.20-1.22(m，1H)， 0.60-0.63(m，2H)，0.28-030(m，2H)
实施例6
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
第一步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲 酸叔丁酯
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯2b(100mg，0.21mmol)、4-氯苯硼酸6a(34mg，0.23mmol)和碳酸钠(34mg，0.32mmol)依次加 入到6mL的1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加毕，搅拌均匀，再加入[1，1′-双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)，加热至100℃，搅拌反应2小时。向反应液中 加入50mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤 液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1-(苯并呋喃-2-基磺酰 基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯6b(43mg，浅黄色固体)，产 率：41.0％。
MSm/z(ESI)：413.1[M-55]
第二步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯6b(43mg，0.08mmol)加入到5mL二氯甲烷和三氟醋酸(V/V＝4∶1)混合溶剂中，搅 拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入3mL氨水和50mL二氯甲烷，搅拌均匀后静置分层，有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标 题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺6(13mg， 浅黄色油状物)，产率：38.2％。
MSm/z(ESI)：401.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.60(m，1H)，7.47-7.48(m，2H)，7.41-7.42(m，1H)， 7.32-7.34(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.21-7.22(m，1H)，7.01-7.02(m， 1H)，6.26-6.27(m，1H)，3.68(s，2H)，2.48(s，3H)
实施例7
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-１H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
第一步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯2b(150mg，0.32mmol)、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸7a(58mg，0.35mmol)和碳酸钠 (51mg，0.48mmol)依次加入到6mL的1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加毕，搅拌 均匀，再加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23mg，0.03mmol)，加热至100℃，搅 拌反应2小时。向反应液中加入50mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫 酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1- (苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯7b(83mg，浅黄色油状物)，产率：51.2％。
MSm/z(ESI)：453.3[M-55]
第二步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7b(83mg，0.16mmol)加入到8mL二氯甲烷和三氟醋酸(V/V＝3∶1) 混合溶剂中，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入2mL氨水和50mL二氯甲烷，搅拌均匀后 静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得 残余物，得到标题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1H-吡 咯-3-基)-N-甲基甲胺7(36mg，浅黄色油状物)，产率：53.7％。
MSm/z(ESI)：409.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.60(m，1H)，7.47-7.49(m，2H)，7.37-7.38(m，1H)， 7.33-7.35(m，1H)，7.04-7.05(m，1H)，6.96-6.98(m，2H)，6.67-6.69(m，1H)，6.17-6.18(m， 1H)，4.58(t，J＝8.8Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.07(t，J＝8.8Hz，2H)，2.48(s，3H)
实施例8
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
第一步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲 酸叔丁酯
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯2b(100mg，0.21mmol)、3-氯苯硼酸8a(34mg，0.23mmol)和碳酸钠(34mg，0.32mmol)依次加 入到6mL的1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加毕，搅拌均匀，再加入[1，1′-双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)，加热至100℃，搅拌反应3小时。向反应液中 加入40mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤 液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1-(苯并呋喃-2-基磺酰 基)-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯8b(51mg，浅黄色固体)，产 率：48.6％。
MSm/z(ESI)：413.1[M-55]
第二步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯8b(51mg，0.10mmol)加入到5mL二氯甲烷和三氟醋酸(V/V＝4∶1)混合溶剂中，搅 拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入3mL氨水和40mL二氯甲烷，搅拌均匀后静置分层，有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标 题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺8(15mg， 浅黄色油状物)，产率：36.6％。
MSm/z(ESI)：401.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.61(m，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.41-7.42(m，1H)， 7.34-7.35(m，2H)，7.24-7.27(m，3H)，7.06-7.07(m，1H)，6.28-6.29(m，１H)，3.67(s，2H)， 2.48(s，3H)
实施例9
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶3-基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
第一步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯2b(100mg，0.21mmol)、吡啶-3-硼酸9a(29mg，0.23mmol)和碳酸钠(34mg，0.32mmol)依次 加入到6mL的1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加毕，搅拌均匀，再加入[1，1′-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)，加热至100℃，搅拌反应3小时。向反应液 中加入50mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤 液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1-(苯并呋喃-2-基磺酰 基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯9b(43mg，浅黄色固体)， 产率：43.0％。
MSm/z(ESI)：468.2[M+1]
第二步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯9b(43mg，0.09mmol)加入到2.5mL二氯甲烷和三氟醋酸(V/V＝4∶1)混合溶剂 中，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入2mL氨水和30mL二氯甲烷，搅拌均匀后静置分 层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余 物，得到标题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基 甲胺9(12mg，浅黄色油状物)，产率：35.3％。
MSm/z(ESI)：368.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61-8.63(m，1H)，8.46-8.47(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)， 7.60-7.62(m，1H)，7.46-7.49(m，3H)，7.31-7.34(m，2H)，7.06-7.07(m，1H)，6.35-6.36(m， 1H)，3.69(s，2H)，2.49(s，3H)
实施例10
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
第一步
((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯2b(100mg，0.21mmol)、吡啶-4-硼酸10a(29mg，0.23mmol)和碳酸钠(34mg，0.32mmol)依次 加入到6mL的1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加毕，搅拌均匀，再加入[1，1′-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)，加热至100℃，搅拌反应3小时。向反应液 中加入50mL乙酸乙酯，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤 液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物((1-(苯并呋喃-2-基磺酰 基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10b(51mg，浅黄色固体)， 产率：51.0％。
MSm/z(ESI)：468.3[M+1]
第二步
1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将((1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯10b(51mg，0.11mmol)加入到5mL二氯甲烷和三氟醋酸(V/V＝4∶1)混合溶剂 中，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入5mL氨水和40mL二氯甲烷，搅拌均匀后静置分 层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余 物，得到标题产物1-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基 甲胺10(17mg，浅黄色油状物)，产率：42.5％。
MSm/z(ESI)：368.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDC13)δ8.57-8.58(m，2H)，7.60-7.62(m，1H)，7.48-7.51(m，3H)， 7.32-7.34(m，2H)，7.27-7.28(m，1H)，7.09-7.10(m，1H)，6.44-6.45(m，1H)，3.74(s，2H)， 2.50(s，3H)
测试例：
H + /K + -ATPase生物学评价
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于H+/K+-ATPase酶活性的抑制作 用。
实验材料及仪器：
1、猪胃粘膜微粒体(富含H+/K+-ATPase)(自提)
2、ATP(sigma-aldrich，A1852-1VL)
3、孔雀石绿(Malachitegreen)(sigma-aldrich，213020-25G)
4、钼酸铵(Ammoniummolybdate)(sigma-aldrich，277908-5G)。
实验步骤简述如下：
一、试剂准备
1、化合物用100％DMSO配制成合适的浓度：10000，1000，100，10，1，0.1nM；
2、缓冲液1：50mmol/LHEPEs-Tris，5mmol/L氯化镁，pH6.5；
3、缓冲液2：50mmol/LHEPEs-Tris，5mmol/L氯化镁，pH6.5，10mmol/L氯化钾，pH＝ 6.5；
4、ATP：用缓冲液1稀释ATP至2mM；
5、孔雀石绿溶液：0.12％孔雀石绿溶于2.5摩尔硫酸，7.5％钼酸铵和11％的Tween 20使用时按100∶25∶2比例混合；
6、猪胃粘膜微粒体(富含H+/K+-ATPase)，提取方法为蔗糖梯度离心：把猪胃用自来 水清洗，浸入3mol/L浓盐水1-2分钟，然后擦干。将胃粘膜分离，剁碎，然后悬于0.25mol/L蔗 糖，1mmol/LEDTA，10mmol/Ltris-HCl溶液；匀浆处理，(比例100g：330ml，充分均匀完成后再 加300ml)将获得的匀浆在20000G离心30分钟，去除沉淀；取上清液在100000G离心90分钟， 取沉淀；把沉淀悬于0.25mol/L蔗糖溶液并在底部加入0.25mol/L蔗糖加入7.5％聚蔗糖， 100000G离心5小时。收集处于两液面层之间的物质，用0.25mol/L蔗糖溶液边摇晃边清洗， 获得的微粒体酶放置于-80℃保存备用。
二、实验过程：
向79ul缓冲液2中加入10ul的胃粘膜微粒体(H+/K+-ATPase)，再加入1ul的化合物 溶液，然后加入10ul2mM的ATP启动反应。在37℃反应30分钟。加入30ul孔雀石绿溶液终止 反应，室温平衡20分钟，在620nm处读吸收光。
同时，进行相同体积，不加氯化钾的反应作为背景，在计算酶活性时减去。
化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
三、实验结果：化合物的IC50值
结论：本发明化合物对H+/K+-ATPase具有明显的抑制活性。