本发明涉及为新型有用工业产品的一类新型联芳族化合物，所 述化合物可作为过氧物酶体增殖物激活受体γ亚型(PPAR-γ)的受体调 节剂。本发明也涉及该化合物的制备方法及其在人用或兽用的药用 组合物或者在化妆品组合物中的用途。
PPAR型受体的活性一直是许多研究的主题。值得一提的是，出 版物即题目为″Differential Expression of Peroxisome Proliferator- Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes(过氧物酶体增殖物激活受体亚型在人角质形成细胞分 化过程中的差异表达)″，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998， 第1116-1121页，该文献中列举了大量关于PPAR型受体的参考文献。 另外也提到题目为″The PPARs：From orphan receptors to Drug Discovery(PPAR：从孤独受体到药物发现)″，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000， 第43卷，第527-550页。
PPAR受体与类视黄醇X受体(称为RXR)以异二聚体的形式结 合DNA序列元件(称为过氧物酶体增殖物效应元件(PPRE))，激活转 录作用。
已经鉴定并描述了人PPAR的三种亚型：PPARα、PPARγ和 PPARδ(或NUCl)。
PPARα主要在肝脏中表达，而PPARδ是普遍存在的。
PPARγ是这三种亚型中研究得最深入的一种亚型。所有参考文 献都表明PPARγ在调节脂肪细胞分化中的关键性作用，在脂肪细胞 PPARγ高水平表达。PPARγ在系统脂质体内稳态中也具有关键性作 用。
特别是在专利申请WO 96/33724中已经描述了PPARγ选择性化 合物例如前列腺素-J2或前列腺素-D2是用于治疗肥胖症和糖尿病的 潜在活性药物。
此外，申请人已经描述了PPARγ化合物和/或其在下列专利申 请中的应用。文件FR2773075描述了PPARγ活化化合物在制备药用 组合物中的应用，所述组合物可用于治疗与表皮细胞分化异常相关 的皮肤病。专利中请WO 01/02543描述了一类新型PPARγ调节化合 物。
本发明的一个目的是提出一类对PPARγ具有极强特异性亲和力 的新型PPARγ调节化合物。
因此，本发明涉及相当于以下通式(I)的化合物及其旋光异构体 和几何异构体、纯的式(I)化合物或者所有不同比例的所述式(I)化合 物的混合物以及它们的盐：
其中：
-R代表卤原子或氢原子，
-R1代表选自下式的基团：
c)-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5，
d)-(CH2)m-(NR16)n-(C(O，NR17))p-R5，
e)N被例如氨基甲酸9-芴基甲酯(FMOC)、氨基甲酸叔丁酯 (BOC)、苄基或三氟乙酰基等标准氨基保护基保护的α-氨基酸；
R5、R6、R16、R17、X、m、n、p和q具有下文给出的含义，
-R2代表选自下式的基团：
R8、R9、V、W和Y具有下文给出的含义，
-R3代表氢原子、卤原子、含有1-12个碳原子的烷基、羟基、 含有1-7个碳原子的烷氧基、聚醚基团、硝基或可任选被一个或多个 含有1-12个碳原子的烷基取代的氨基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂 环基；
-R4代表含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、 杂环基或9-芴基甲基；
-R5代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原 子的烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或基团(CO)s(Z)tR7；
Z、R7、s和t具有下文给出的含义，
-R6代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基；
-m、n、p、q、s和t可以为数值0、1或2；
-x代表氧原子或硫原子或NR7；
R7具有下文给出的含义，
-V代表氧原子、氮原子或硫原子；
-W代表氮原子或基团C-R11；
R11具有下文给出的含义，
-Y代表氮原子或碳原子；
-Z代表氧原子、氮原子或硫原子；
-R7代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基或杂环基；
-R8代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基或杂环基；
-R9代表
-基团O-(CH2)v-R10
-羟基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳 基、杂环基，或
-基团
R10、R′和R″具有下文给出的含义，
-R′代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂 芳基或杂环基或羟基；
-R″代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、任选被一 个或多个卤素取代的芳烷基、杂芳基、杂环基或基团(CH2)v-R10；
R10和v具有下文给出的含义，
-R10代表芳基、芳烷基或杂芳基；杂环基、基团NH-CO-R11、 基团NH-CO-O-R11、基团N-R11R12或基团CH-R11R12；
-v可能为数值1、2或3；
-R11代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基或杂环基；
-R12代表氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；
-A代表具有以下结构的键合基团：
-(CH2)z-(N-R13)y-(CO)x-(D)w-
-(CH2)z-(N-R13)y-(CS)x-(D)w-
D、w、x、y、z和R13具有下文给出的含义，
-D代表氧原子或硫原子、基团-NR14或CH2基团；
R14具有下文给出的含义，
-x、y和z可以相同或不同，可以为数值0或1；
-w可能为数值0-6；前提条件是当D为氧时，w等于0或1， 且
-R13和R14代表氢原子或含有1-12个碳原子的烷基，
-R15代表氢原子或含有1-7个碳原子的烷基，
-R16和R17彼此独立代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或羟基，
以下式(II)衍生物除外：
其中
-R3＝OMe，R′3＝R″3＝H，
-R3＝OMe，R′3＝OMe，R″3＝H，且
-R3＝H，R′3＝R″3＝OMe，
以下式(III)衍生物除外：
其中
-z＝1，x＝0，且
-z＝0，x＝1；
并且以下式(IV)衍生物除外：
其中
-p＝1，X代表氧原子，R5代表苄基，R4代表2-苯并咪唑基或 4-吡啶基；
-p＝1，X代表氧原子，R5代表乙基，R4代表2-吡啶基、3-吡 啶基、4-吡啶基或甲基；
-p＝1，X代表氧原子，R4代表丙基，R5代表乙基、CH2-异丙 基、CH2-叔丁基、环戊基、4-甲氧基苯基或苄基；
-p＝1，X代表NH基团，R4代表丙基，R5代表氢原子或苄基；
-p＝1，X代表NH基团，R4和R5代表环己基，且
-p＝0，R4代表乙基，R5代表4-甲氧基苯基。
特别是当本发明化合物为其盐的形式时，它们为碱金属盐或碱 土金属盐、锌盐或有机胺盐。
根据本发明，术语“羟基”是指-OH基团。
根据本发明，短语“含有1-3个碳原子的烷基”是指甲基、乙 基或丙基。
根据本发明，短语“含有1-12个碳原子的烷基”是指线状或环 状、任选支链的含有1-12个碳原子且可间隔有杂原子的基团，所述 含有1-12个碳原子的烷基最好是甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁 基、己基、辛基、癸基或环己基。
根据本发明，短语“含有1-7个碳原子的烷基”是指线状或环 状、任选支链的含有1-7个碳原子且可间隔有杂原子的基团，所述含 有1-7个碳原子的烷基最好是甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、 己基或庚基。
短语“聚醚基团”是指含有1-6个碳原子且间隔有至少一个氧 原子的聚醚基团，例如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧 基甲氧基。
术语“卤原子”是指氟原子、氯原子或溴原子。
短语“含有1-7个碳原子的烷氧基”是指含有1-7个碳原子的基 团，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、己氧基，它们可 任选被含有1-12个碳原子的烷基取代。
术语“芳基”是指苯基、联苯基、肉桂基或萘基，它们可以被 以下基团一取代或二取代：卤原子、CF3基团、含有1-12个碳原子 的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基或芳氧基、硝基官能 团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基 或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护的或任 选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
术语“芳氧基”是指苯氧基、联苯氧基、肉桂氧基或萘氧基， 它们可以被以下基团一取代或二取代：卤原子、CF3基团、含有1-12 个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基或芳氧基、 硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选 被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保 护的或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能 团。
术语“芳烷基”是指苄基、苯乙基或2-萘基甲基，它们可以被 以下基团一取代或二取代：卤原子、CF3基团、含有1-12个碳原子 的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基或芳氧基、硝基官能 团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基 或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护的或任 选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
术语“芳烷氧基”是指苄氧基、苯乙氧基或2-萘氧基甲基，它 们可以被以下基团一取代或二取代：卤原子、CF3基团、含有1-12 个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基或芳氧基、 硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选 被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保 护的或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能 团。
术语“杂芳基”是指间隔有一个或多个杂原子的芳基，例如吡 啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯并咪唑 基、吲哚基或苯并呋喃基，它们任选被至少一个下列基团取代：卤 素、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳烷 氧基或芳氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、 烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选 被乙酰基或苯甲酰基保护的或任选被至少一个含有1-12个碳原子的 烷基取代的氨基官能团。
术语“杂环基”最好是指吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基、2-氧 代-1-哌啶基或2-氧代-1-吡咯烷基，它们任选被至少一个下列基团取 代：含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳烷 氧基或芳氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、 烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选 被乙酰基或苯甲酰基保护的或任选被至少一个含有1-12个碳原子的 烷基取代的氨基官能团。
在上述落入本发明正文中的式(I)化合物中，特别提及下列化合 物(单独的化合物或其混合物)：
1)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸乙酯
2)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸
3)(S)-1-(4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙 基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲
4)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基] 联苯-4-基}丙酸乙酯
5)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基] 联苯-4-基}丙酸
6)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基] 丙酸
7)(S)-(4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基] 联苯-3-基}甲基氨基甲酸异丁酯
8)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]- N-戊基丙酰胺
9)(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙 基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲
10)(S)-N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1- 甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺
11)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-苄基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联 苯-4-基]丙酰胺
12)(S)-1-{2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4- 基]丙酰基}-哌啶-4-甲酸乙酯
13)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N，N-联苄基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基) 联苯-4-基]丙酰胺
14)(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基]联苯- 3-基}-3-庚基-1-甲基脲
15)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]- N-(3-甲基丁基)-丙酰胺
16)(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙 基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲
17)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]- N-己基丙酰胺
18)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]- N-吡啶-2-基甲基丙酰胺
19)(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-3-氧代 丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲
20)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-苄基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联 苯-4-基]-N-甲基丙酰胺
21)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]- N-苯乙基丙酰胺
22)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]- N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]丙酰胺
23)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-(2，5-二氟苄基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酰胺
24)(S)-4-{2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4- 基]丙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
25)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-丁基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联 苯-4-基]丙酰胺
26)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-(2-二甲氨基乙基)-3-[3′-(3-庚基-1- 甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺
27)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]- N-甲基-N-苯乙基丙酰胺
28)(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基 氨基)丙酸乙酯
29)(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基 氨基)丙酸
30)(S)-N-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙 基]联苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
31)(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代- 3-苯基丙烯基氨基)丙酸
32)(S)-2-(2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-乙氧羰基乙氨 基)苯甲酸乙酯
33)(S)-2-(2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)申基]联苯-4-基}-1-乙氧羰基乙氨 基)苯甲酸
34)(S)-2-(2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-羧基乙基氨基) 苯甲酸
35)(R)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基 氨基)丙酸甲酯
36)(R)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基 氨基)丙酸
37)3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-叔丁氧羰基氨基丙 酸
38)3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯 基丙烯基氨基)丙酸
39)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸丁酯
40)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸己酯
41)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸苄酯
42)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸苯乙酯
43)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸2-乙基己酯
44)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸2-吗啉-4-基乙酯
45)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸3-甲氧基苄酯
46)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸2-萘基甲酯
47)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酯
48)(S，S)-2-(2-氨基-4-甲硫基丁酰氨基)-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基] 丙酸
49)(S)-2-丁酰氨基-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基]丙酸
50)(S)-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基]-2-(3-苯基丙酰氨基)丙酸
51)(S)-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基]-2-(4-氧代戊酰氨基)丙酸
52)(S)-2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基]丙酸
53)(S)-2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基]丙酸
54)(S)-N-{1-羧基-2-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基]乙基}间氨甲酰苯甲 酸甲酯
55)(S)-2-(3-苯甲酰基苯甲酰氨基)-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基]丙 酸
56)(S)-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基]-2-(2-哌啶-4-基乙酰氨基)丙酸
57)(S，S)-2-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基] 丙酸
58)(S)-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-[3′-(甲基壬酰氨基)联苯-4-基]丙酸
59)(S)-2-苄氨基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸
60)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-(2-甲氧基苄氨基)丙酸
61)(S)-4-({1-羧基-2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]乙氨基}甲基苯 甲酸甲酯
62)(S)-2-(4-二甲氨基苄氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙 酸
63)(S)-2-(3，4-二甲氧基苄氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙 酸
64)(S)-2-(4-丁氧基苄氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸
65)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-(3-苯基烯丙基氨基)丙 酸
66)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[(1-萘基甲基)氨基]丙酸
67)(S)-2-(4-叔丁基苄氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸
68)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[(2-萘基甲基)氨基]丙酸
69)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-(3-苯氧基苄氨基)丙酸
70)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基] 丙酸
71)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-戊基氨基丙酸
72)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-苯乙基氨基丙酸
73)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基 甲基)氨基]丙酸
74)(S)-2-(2-乙基丁基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸
75)(S)-2-(环己基甲基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸
76)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[(3-甲基噻吩-2-基甲基) 氨基]丙酸
77)(S)-24(苯并呋喃-2-基甲基)氨基]-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4- 基]丙酸
78)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[(4-二甲氨基苯甲酰基)甲基氨基] 联苯-4-基]丙酸
79)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[甲基(萘-2-羰基)氨基]联苯-4-基} 丙酸
80)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(甲基辛酰氨基)联苯-4-基]丙酸
81)4-(3-{1-羧基-2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]乙基}脲基)苯甲 酸乙酯
82)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-(3-苯基脲基)丙酸
83)(S)-2-丁酰氨基-3-{3′-[甲基-(2-萘-2-基乙酰基)氨基]联苯-4-基}丙酸
84)(S)-2-丁酰氨基-3-{3′-[甲基(萘-2-羰基)氨基]联苯-4-基}丙酸
85)(S)-2-丁酰氨基-3-[3′-(己酰基甲基氨基)联苯-4-基]丙酸
86)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-苄基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸
87)(S)-4-(3-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-羧基乙基]联苯-3-基}-3-甲 基脲基)苯甲酸乙酯
88)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-苯乙基脲基)联苯-4-基] 丙酸
89)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基] 丙酸
90)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基] 联苯-4-基}丙酸
91)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基] 联苯-4-基}丙酸
92)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-1-基脲基)联苯-4-基] 丙酸
93)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-联苯-4-基-1-甲基脲基)联苯-4- 基]丙酸
94)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[1-甲基-3-(4-苯氧基苯基)脲基] 联苯-4-基}丙酸
95)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-庚氧基苯基)-1-甲基脲基] 联苯-4-基}丙酸
96)(S)-2-苯甲酰基氨基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸
97)(S)-3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4-基}-2-丁酰氨基丙酸
98)(S)-3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4-基}-2-(3-苯基丙酰氨 基)丙酸
99)(S)-2-苯甲酰基氨基-3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4-基} 丙酸
100)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[甲基辛酰氨基)甲基]联苯-4- 基}丙酸
101)(R)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯- 4-基}丙酸
102)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4′-氟-3′-[(甲基辛酰氨基)甲基] 联苯-4-基}丙酸
103)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{2′-氟-5′-[(甲基辛酰氨基)甲基] 联苯-4-基}丙酸
104)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-{[(3-肼基羰基丙酰基)甲基氨 基]甲基}联苯-4-基}丙酸
105)2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-{[甲基-(5-氧代己酰基)氨基]甲基} 联苯-4-基}丙酸
106)(S)-2-[(2-苯甲酰基苯基)甲基氨基]-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联 苯-4-基]丙酸
107)(S)-2-[(2-苯甲酰基苯基)甲基氨基]-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基) 联苯-4-基]丙酸
108)(S)-2-乙氨基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸
109)2-乙氨基-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基]丙酸
110)3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基]-2-苯基氨基丙酸
111)(S)-2-{1-羧基-2-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基]乙氨基} 苯甲酸甲酯
112)(S)-2-{1-羧基-2-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基]乙氨基} 苯甲酸
113)2-{1-羧基-2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]乙氨基}苯甲酸
114)2-{1-羧基-2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]乙氨基}苯甲酸 甲酯
115)3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-(2-甲氧基苯基氨基)丙 酸
116)(S)-2-(2-甲氧基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4- 基]丙酸
117)(S)-1-{4′-[2-乙氨基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3- 基}-1-甲基-3-萘-2-基脲
118)(S)-1-{4′-[2-乙氨基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3- 基}-3-庚基-1-甲基脲
119)2-(乙基甲基氨基-3-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸
120)2-(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯-4- 基]丙酸
121)2-(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-戊基硫脲基)联苯- 4-基]丙酸
122)2-(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)联苯- 4-基]丙酸
123)2-(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4- 基]-N-羟基丙酰胺
124)2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4- 基]丙酸
125)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-丙氨基丙酸
126)2-(S)-(环丙基甲基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙 酸
127)2-(S)-(环丙基甲基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯-4-基]丙 酸
128)2-(S)-(环丙基甲基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯-4-基]丙 酸
129)2-(S)-(环丙基甲基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基] 丙酸
130)2-(S)-(环丙基甲基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基] 丙酸
131)2-(S)-苄氨基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯-4-基]丙酸
132)1-[4′-(2-乙氨基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-1-甲基-3- 戊基脲
133)1-{4′-[2-乙氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-1- 甲基-3-戊基脲。
根据本发明，更特别优选的式(I)化合物是那些具有至少一个下 列特征的化合物：
-R和R3彼此独立代表氢原子或氟原子，
-R15代表氢原子或甲基，
-R1代表式(a)基团，其中R5优选为苯甲酰基、烷基酯基或基团 (CO)s(Z)tR7，其中s＝1，t＝0，R7为芳基，或者R1代表式(c)基团， 其中m和p＝0，或者n和p＝0；
-R2代表式(a)基团，其中R8优选为烷基；或者为式(b)基团，其 中R9优选为羟基或基团NR′R″；
-A代表结构-CH2-N(R13)-CO-或N(R13)-(CO)x(D)w的键合基团， 其中w＝0或1，x＝0或1；
-R4代表烷基或芳基。
根据本发明，更尤其优选的式(I)化合物是那些具有至少一个下 列特征的化合物：
-R和R3彼此独立代表氢原子或氟原子，
-R15代表氢原子或甲基，
-R1代表式(a)基团，其中R5为基团(CO)s(Z)tR7，其中s＝1，t＝0， R7为芳基；
-R2代表式(b)基团，其中R9为羟基；
-A代表结构-CH2-N(R13)-CO-或N(R13)y-(CO)x(D)w的键合基团， 其中y＝1，w＝1，x＝1，D代表基团-NR14，R14代表氢原子；
-R4代表萘基。
图1中通式9-13化合物制备方法的一般性描述在下文中给出。
使用化合物2的溴化官能团(X＝Br)或化合物2的三氟甲磺酰基 官能团(X＝OTf)，通过与硼酸衍生物1进行Suzuki偶联，例如通过 四(三苯膦基)合钯催化，制备中间体3。
当R＝CHO时，通过用胺H2NR14还原性胺化，制备化合物5。
通过与酮缩合，以便形成烯胺，如果酮为环己酮的话，则通过 在例如披钯碳存在下芳构化，或者通过在酸或酰卤上酰胺化，通过 加成为异氰酸酯，或者在醛上还原性胺化，在使胺(-HNG′)脱保护后， 可以制备中间体4和8。
例如，如果D＝N，通过加成为异氰酸酯O＝C＝N-R3；如果D＝C， 通过与酸或酰卤缩合，合成化合物6和7。
根据R的性质，通过皂化或脱苄基化，可以制备化合物9。
通过合成杂环的标准方法，合成杂环化合物10和11，就化合物 11而论，例如用肼的缩合作用，然后在酸性介质中加入原酸酯。
例如，通过用HO(CH2)vR11醇酯化，可以制备酯12。
通过与HNR′R″型胺进行酰胺化反应，得到化合物13。
本发明化合物具有对PPAR型受体的调节特性。对PPARα受体、 PPARδ受体和PPARγ受体的这种活性在反式激活测定中进行测量， 并通过解离常数Kdapp(表观)进行定量，如实施例48所描述的。
本发明优选化合物的解离常数小于或等于500nM，最好是小于 或等于100nM。
优选所述化合物是特定PPARγ型受体调节剂，也就是说，它们 的PPARα受体和PPARδ受体的Kdapp与PPARγ受体的Kdapp比值 大于或等于10。优选该PPARγ/PPARα或PPARγ/PPARδ比值大于或 等于50，更优选大于或等于100。
本发明的一个主题也是作为药品的如上所述的式(I)化合物。
本发明的一个主题是式(I)化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤 脂质代谢的组合物中的用途。
本发明化合物特别适合治疗以下范围的疾病：
1)用于治疗与细胞分化和增殖相关的角化异常性皮肤病，尤其 用于治疗寻常痤疮、粉刺、多形性痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、 聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，例如目光性痤疮、药源性 痤疮或职业性痤疮；
2)用于治疗其它类型的角质化疾病，尤其是鱼鳞癣、鱼鳞癣样 病症、毛囊角化病(Darrier′s disease)、掌跖角皮病、粘膜白斑病和粘 膜白斑样病症(leukoplakiform condition)、以及皮肤或粘膜(口腔)苔 癣；
3)用于治疗炎性免疫变应原组分性其它皮肤病，伴有或没有细 胞增殖性异常，尤其是所有形式的银屑病，不管是皮肤、粘膜还是 指甲的银屑病，甚至银屑病性风湿病，还是皮肤特应性病症，例如 湿疹，还是呼吸性特应性病症或齿龈肥大；
4)用于治疗所有真皮或表皮增殖，不管是良性还是恶性的，不 管是病毒引起的还是其它原因引起的，例如寻常疣、扁平疣和疣状 表皮发育不良；口腔或茂盛性乳头状瘤病；T淋巴瘤；以及可能由紫 外线辐射引起的增殖，尤其用于基底细胞癌和棘细胞上皮瘤；还包 括任何皮肤癌前期的损伤，例如角化棘皮瘤；
5)用于治疗其它皮肤病，例如免疫性皮肤病，例如红斑狼疮、 免疫性大疱病以及胶原病(例如硬皮病)；
6)用于治疗免疫组分性皮肤病或系统性疾病；
7)用于治疗UV辐射引起的皮肤病，还用于修复或抵抗皮肤老 化(无论是光诱发性老化还是年龄性老化)，或者用于减少光化性角化 病和色素沉着，或者任何年龄性或光化性老化病变，例如干燥病；
8)用于治疗皮脂分泌功能异常，例如痤疮性超级型脂溢性皮炎 或单纯型脂溢性皮炎；
9)用于预防或治疗瘢痕形成病症，或者预防或修复伸展纹 (stretch marks)；
10)用于治疗色素沉着性病症，例如过度色素沉着、黑斑病、 色素沉着不足或白斑；
11)用于治疗脂质代谢病，例如肥胖症、高血脂症或非胰岛素 依赖性糖尿病或X综合征(syndrome X)；
12)用于治疗炎性疾病，例如关节炎；
13)用于治疗或预防癌或癌前病变；
14)用于预防或治疗各种原因的脱发，尤其是化疗或放疗引起 的脱发；
15)用于治疗免疫系统疾病，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬 化或免疫系统的其它选择性机能障碍；或
16)用于治疗心血管系统疾病，例如动脉硬化或高血压。
本发明一个主题为包括在生理学上可接受的介质中含有至少一 种以上定义的式(I)化合物的药用组合物或化妆品组合物。
本发明组合物可以肠内、胃肠外、局部或眼部给药。药用组合 物优选以适合局部应用的形式包装。
通过肠内途径给药，所述组合物、更准确地讲是药用组合物可 以为以下形式：片剂、充填型胶囊剂、糖衣片剂、糖浆剂、混悬剂、 溶液剂、散剂、颗粒剂、乳剂、控释型脂囊泡或聚合物囊泡纳米球 或或微球。通过胃肠外途径给药，组合物可以为输注或注射用溶液 剂或混悬剂。
一般而言，本发明化合物每天的给药剂量为约0.001mg/kg-100 mg/kg体重，分为1-3剂给予。
本发明化合物系统性使用的浓度相对于组合物重量通常为 0.001％-10％(重量)、优选0.01％-1％(重量)。
经由局部途径，本发明药用组合物更特别用于治疗皮肤和粘膜 疾病，并且可以为软膏剂、乳膏剂、乳剂、药膏剂、散剂、浸渍垫、 合成洗涤剂、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、混悬剂、洗剂、 粘贴剂、洗发剂或洗涤碱形式。还可以为控释型脂囊泡或聚合物囊 泡或纳米球或微球或聚合物型贴剂及水凝胶。该局部途径组合物可 以为无水形式、含水形式或乳剂形式。
局部应用的化合物的浓度相对于组合物总重量通常为0.001％- 10％(重量)、优选0.01％-1％(重量)。
本发明式(I)化合物也可用于化妆品领域，特别是用于身体和头 发卫生保健的化妆品。更特别是用于调节和/或恢复皮肤脂质代谢。
因此，本发明的一个主题是在化妆品可接受的载体中包含至少 一种式(I)化合物的组合物，用于身体或头发的卫生保健。
在化妆品可接受的载体中包含至少一种式(I)化合物或者其旋光 异构体或几何异构体或者其盐的本发明化妆品组合物尤其可以为乳 膏、乳剂、洗液、凝胶、脂囊泡或聚合物囊泡或纳米球或微球混悬 剂、浸渍垫、溶液剂、喷雾剂、摩丝、粘贴剂、肥皂、洗发剂或洗 涤碱的形式。
在化妆品组合物中式(I)化合物的浓度相对于组合物总重量为 0.001％-3％(重量)。
上述药用组合物和化妆品组合物还可以包含惰性添加剂，或者 甚至可包含与药用组合物有关的药效学活性添加剂，或者这些添加 剂的组合，尤其可以包含：
-润湿剂；
-香味增强剂；
-防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯类；
-稳定剂；
-湿度调节剂；
-pH调节剂；
-渗透压调节剂；
-乳化剂；
-UV-A和UV-B防护剂；
-抗氧剂，例如α-生育酚、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、 超氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金属螯合剂；
-脱色剂，例如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；
-润肤剂；
-保湿剂，例如甘油、PEG 400、硫吗啉酮及其衍生物或者脲；
-抗皮脂溢剂或抗痤疮剂，例如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半 胱胺、它们的盐或衍生物、或者过氧化苯甲酰；
-抗生素，例如红霉素及其酯、新霉素、氯洁霉素及其酯、以 及四环素；
-抗真菌剂，例如酮康唑或聚-4，5-亚甲基-3-异噻唑烷酮；
-促进头发再生的试剂，例如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶子基 嘧啶-3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1- 二氧化物)以及苯妥英(5，4-二苯基咪唑啉-2，4-二酮)；
-非甾体抗炎剂；
-类胡萝卜素，尤其是β-胡萝卜素；
-抗银屑病药，例如地蒽酚及其衍生物；
-二十碳-5，8，11，14-四炔酸和二十碳-5，8，11-三炔酸、以及它们的 酯和酰胺；
-类维生素A，即天然或合成的RAR或RXR受体配体；
-皮质类固醇或雌激素；
-α-羟基酸和α-酮酸或它们的衍生物，例如乳酸、苹果酸、柠檬 酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸、以及它们的盐、 酰胺或酯，或者β-羟基酸或其衍生物，例如水杨酸以及它们的盐、酰 胺或酯；
-离子通道阻滞剂，例如钾通道阻滞剂；
-或者，对于药用组合物更特别的是联用已知干扰免疫系统的 药品(例如环孢菌素、FK 506、糖皮质激素、单克隆抗体、细胞因子 或生长因子等)。
当然，本领域熟练技术人员会小心选择将加入上述组合物中的 任选化合物，使得本质上属于本发明的优点不会或者基本不会受到 预定添加物的负面影响。
下面给出制备本发明式(I)活性化合物的若干实施例、生物活性 结果以及基于这样的化合物的多种具体制剂，但是它们仅用作说明 目的，而非限制性的。
实施例1-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯 -4-基]丙酸乙酯
a.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
从商品(S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯制备该产物在文献中 已有描述(Houlihan，F.；Bouchard，F.；Frechet，J.M.J.；Wilson，C.G.； Can J.Chem.1985，63，153)。
b.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸乙酯
将1g(8.1mmol)4-二甲氨基吡啶和62ml(447mmol)三乙胺加 入到含有126g(406mmol)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸 乙酯的1.3L DCM溶液中。使反应物冷却至-72℃，然后滴加76ml(449 mmol)三氟甲磺酸酐(t＝45分钟)。回到环境温度后，加入250ml饱 和氯化铵溶液。通过沉降分离后，回收有机相，蒸发掉溶剂。将所 得残余物溶于DCM中，经600ml硅胶过滤。得到162g所需三氟甲 磺酸酯(收率90％)
c.(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
从商品3-溴苯胺制备该产物在Glaxo Welcome专利文献中已有 描述(Sherril，R.，WO 99/65870，(23.12.99))。
d.(3-硼酸-苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将315ml(787mmol)2.5M nBuLi的己烷溶液滴加到(t＝1小时 30分钟)冷却至-78℃、含有150g(524mmol)(3-溴苯基)甲基氨基甲 酸叔丁酯的1.5L THF溶液中。在-78℃，慢慢加入(t＝30分钟)88ml (785mmol)硼酸三甲酯，然后加入(t＝10分钟)1.2L 1N盐酸水溶液。 回到环境温度后，回收有机相，水相用1.2L乙酸乙酯萃取。合并所 有的有机相，蒸发掉溶剂。粗产物无需纯化就可用于下一步骤。
e.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[3′-(叔丁氧羰基甲基氨基)联苯-4-基]丙酸 乙酯
在氮气氛下，将142g(321mmol)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-三 氟甲磺酰氧基苯基)丙酸乙酯、132g(524mmol)(3-硼酸-苯基)甲基氨 基甲酸叔丁酯、14.9g(352mmol)氯化锂、400ml(800mmol)2M碳 酸钾溶液和37.2g(32mmol)四合钯加入到1.4L甲苯中。将反应物在 84℃加热35分钟，然后冷却，通过硅藻土过滤。通过沉降分离后， 有机相用800ml水洗涤，蒸发掉溶剂。将所得残余物溶于二氯甲烷 中，通过硅胶过滤。浓缩后，粗产物用色谱法进行纯化(在1.4kg硅 胶上，用9/1庚烷/乙酸乙酯混合物)。得到160g偶联产物(收率30％)。
f.(S)-2-氨基-3-(3′-甲氨基联苯-4-基)丙酸乙酯
将15g(30.0mmol)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[3′-(叔丁氧羰基甲氨 基)联苯-4-基]丙酸酯溶于150ml二氯甲烷中。分批少量加入35ml(450 mmol)三氟乙酸。将反应物搅拌12小时，然后用碳酸钠调节至pH 9， 用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物用色谱法进行 纯化(在硅胶柱上，用1/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到7.7g所 需二胺(收率87％)。
g.(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基联苯-4-基)丙酸乙酯
将5.7g(22.1mmol)(S)-2-氨基-3-(3′-甲氨基联苯-4-基)丙酸乙酯 和5.8g(28.7mmol)2-苯甲酰基环己酮溶于10ml茴香醚中。加入0.6g 10％披钯碳，然后反应物用Dean-Stark装置回流16小时。冷却的反 应物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并浓缩。所得残余物用色谱 法进行纯化(在硅胶柱上，用7/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。分离到 5.9g所需产物(收率49％)。
h.(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸乙酯
将1g(2.1mmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基联苯- 4-基)丙酸乙酯溶于10ml二氯甲烷中。加入0.58ml(4.2mmol)三乙 胺和0.6ml(3.8mmol)异氰酸庚酯。将反应物搅拌12小时，然后水 解，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物用色谱法 进行纯化(在硅胶柱上，用7/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到1g (S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸 乙酯(收率79％)。
1H NMR(CDCl3)0.86(t，J＝8Hz，3H)；1.32-1.22(分辨不清的峰， 11H)；1.42(分辨不清的峰，J＝8Hz，2H)；3.33-3.15(分辨不清的峰， 7H)；4.12(分辨不清的峰，J＝4Hz，2H)；4.47(分辨不清的峰，1H)；6.61 (t，J＝8Hz，1H)；6.70(d，J＝8Hz，1H)；7.62-7.39(分辨不清的峰，14H)； 8.96(d，J＝8Hz，1H)。
实施例2-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸
将0.75g(1.2mmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1- 甲基脲基)联苯-4-基]丙酸乙酯(实施例1H)溶于10ml四氢呋喃、1ml 甲醇和几滴水的混合物中。加入86mg(2mmol)氢氧化锂。将反应物 搅拌6小时，然后用1N盐酸水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，经硫酸 镁干燥并浓缩。所得残余物用色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用1/1 庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到0.55g(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)- 3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基)丙酸(收率77％)。
1H NMR(CDCl3)0.85(t，J＝8Hz，3H)；1.28-1.22(分辨不清的峰， 8H)；1.39(分辨不清的峰，J＝8Hz，2H)；3.16(分辨不清的峰，J＝8Hz， 2H)；3.28(s，3H)；3.42(分辨不清的峰，J＝4Hz，2H)；4.41(t，J＝4Hz， 1H)；6.61(t，J＝8Hz，1H)；6.71(d，J＝8Hz，1H)；7.62-7.20(分辨不清的 峰，14H)；8.96(分辨不清的峰，1H)。
熔点：105℃。
实施例3-(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲
在0℃，将0.2ml(1.8mmol)4-甲基吗啉和0.22ml(1.7mmol)氯 甲酸异丁酯加入到含有0.35g(0.6mmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)的5ml四氢呋 喃溶液中，回到环境温度后，将反应物搅拌18小时，然后过滤，立 即在0℃加入到3ml(3.0mmol)1M肼的四氢呋喃溶液中。回到环境 温度后，将所得混合物搅拌5小时，然后饱和氯化铵溶液处理，用 乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物以粗产物形式用 于下一步骤(m＝0.70g)。
将0.3ml(1.8mmol)原丁酸三甲酯和一滴甲磺酸加入到溶于中15 ml二噁烷的上述残余物中。将反应物在105℃加热3小时，然后用 饱和碳酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。 所得残余物用色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用1/1庚烷/乙酸乙酯混 合物洗脱)。分离到50mg(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙 基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲(收率13％)。
1H NMR(CDCl3)0.85(t，J＝8Hz，3H)；0.97(t，J＝8Hz，3H)；1.28-1.24 (分辨不清的峰，8H)；1.42(分辨不清的峰，2H)；1.79(分辨不清的峰， J＝8Hz，2H)；2.79(t，J＝8Hz，3H)；3.18(分辨不清的峰，J＝8Hz，2H)；3.30 (s，3H)；3.45(d，J＝4Hz，2H)；4.37(分辨不清的峰，1H)；5.22(q，J＝4Hz， 1H)；6.64(t，J＝8Hz，1H)；6.92(d，J＝8Hz，1H)；7.62-7.22(分辨不清的 峰，14H)；9.05(分辨不清的峰，1H)。
实施例4-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4-基}丙酸乙酯
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酸乙酯(实施例1h)的方法，使用1.0g(2.1mmol) (S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基联苯-4-基)丙酸乙酯(实施例 1g)和0.40g(2.47mmol)异氰酸4-(二乙氨基)苯酯，分离到0.86g(S)- 2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯- 4-基}丙酸乙酯(收率75％)。
熔点：75℃。
实施例5-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4-基}丙酸
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)的方法，使用0.60g(0.9mmol)(S)-2-(2- 苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4-基} 丙酸乙酯(实施例4)和43mg(1.02mmol)氢氧化锂，得到0.41g(S)-2- (2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{3′-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4- 基}丙酸(收率89％)。
熔点：130℃。
实施例6-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基]丙酸
a.(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4- 基]丙酸乙酯
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酸乙酯(实施例1h)的方法，使用0.54g(1.13mmol) (S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基联苯-4-基)丙酸乙酯(实施例 1g)和0.23g(1.36mmol)异氰酸2-萘酯，分离到0.66g所需脲(收率 91％)。
b.(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4- 基]丙酸
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)的方法，使用0.66g(1.02mmol)(S)-2- (2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基]丙酸乙 酯和50mg(1.19mmol)氢氧化锂，得到0.61g(S)-2-(2-苯甲酰基苯基 氨基)-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯-4-基]丙酸(收率96％)。
熔点：125℃。
实施例7-(S)-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基}甲基氨基甲酸异丁酯
a.(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基联苯-4-基)丙酸
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)的方法，使用1.2g(1.06mmol)(S)-2-(2- 苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基联苯-4-基)丙酸乙酯(实施例1g)和120 mg(2.85mmol)氢氧化锂，得到0.90g酸(收率80％)。
b.(S)-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基] 联苯-3-基}甲基氨基甲酸异丁酯
按照类似于制备(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基 [1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲(实施例3)的方 法，使用0.90g(2.0.mmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基 联苯-4-基)丙酸，分离到0.30g(S)-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5- 丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基}甲基氨基甲酸异丁酯(收率 37％)。
Thermoquest Hypersil HPLC，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150 mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)， 流速：0.5ml/min，
梯度：0分钟：35％B，25.0分钟：5％B，30.0分钟：5％B
保留时间：21.0分钟，纯度：92％，MS(ESI)m/z 617.3(M+H)+。
实施例8-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-戊基丙酰胺
将19mg(50.0μmol)HATU的0.2ml DMF溶液、49mg(68.0μmol) PS-碳二亚胺树脂和2.7mg(31.0μmol)N-戊胺的0.4ml DCM溶液依 次加入到含有20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)的0.2ml DMF溶液中。搅 拌4小时后，将反应物过滤，蒸发掉溶剂。将反应粗产物溶于0.5ml 4/1 DCM/DMF混合物中，加入62mg(170μmol)MP-碳酸酯树脂。搅拌 5小时后，滤出树脂，蒸发掉溶剂。得到22mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯 基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-戊基丙酰胺(定量收 率)。
Thermoquest Hypersil HPLC，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150 mm，(CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.5ml/min，保留时间：18.1 分钟，纯度：93％，ESMS m/z 661.2(M+H)+。
实施例9-(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和3.0mg(30.2 μmol)4-甲基哌啶，得到23mg(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4- 甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲(定量收率)。
Thermoquest Hypersil HPLC，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150 mm，(CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.5ml/min，保留时间：18.1 分钟，纯度：93％，ESMS m/z 673.2(M+H)+。
实施例10-(S)-N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和3.1mg(30.4 μmol)N-乙酰基乙胺，得到21mg(S)-N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(2-苯甲 酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺(收率 92％)。
Thermoquest Hypersil HPLC，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150 mm，(CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.5ml/min，保留时间：7.46 分钟，纯度：83％，ESMS m/z 676.0(M+H)+。
实施例11-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-苄基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和3.3mg(30.8 μmol)苄胺，得到21mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-苄基-3-[3′-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺(收率93％)。
Thermoquest Hypersil HPLC，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150 mm，(CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.5ml/min，保留时间：15.3 分钟，纯度：85％，ESMS m/z 681.0(M+H)+。
实施例12-(S)-1-{2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰基}-哌啶-4-甲酸乙酯
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和4.8mg(30.5 μmol)哌啶-4-甲酸乙酯，得到24mg所需产物(定量收率)。
Thermoquest Hypersil HPLC，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150 mm，(CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.5ml/min，保留时间：16.2 分钟，纯度：84％，ESMS m/z 730.7(M+H)+。
实施例13-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N，N-联苄基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和6.0mg(30.5 μmol)二苄胺，得到23mg(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-吗啉- 4-基-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲(收率87％)。
Thermoquest Hypersil HPLC，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150 mm，(CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.5ml/min，保留时间：21.3 分钟，纯度：77％，ESMS m/z 770.5(M+H)+。
实施例14-(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和2.7mg(31.0 μmol)吗啉，得到20mg(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-吗啉-4- 基-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲(收率91％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/mm，保留时间：5.49 分钟，纯度：94％，ESMS m/z 661.3(M+H)+。
实施例15-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-(3-甲基丁基)丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和2.7mg(31.0 μmol)异戊胺，得到20mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1- 甲基脲基)联苯-4-基]-N-(3-甲基丁基)丙酰胺(收率92％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：6.83 分钟，纯度：80％，ESMS m/z 661.4(M+H)+。
实施例16-(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和3.0mg(29.9 μmol)1-甲基哌嗪，得到20mg(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲(收率89％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：2.14 分钟，纯度：88％，ESMS m/z 674.4(M+H)+。
实施例17-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-己基-丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和3.1mg(30.6 μmol)N-己胺，得到19mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基- 1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-己基丙酰胺(收率85％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：7.51 分钟，纯度：94％，ESMS m/z 675.4(M+H)+。
实施例18-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-吡啶-2-基甲基丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和3.3mg(30.5 μmol)2-(氨甲基)吡啶，得到22mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′- (3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-吡啶-2-基甲基丙酰胺(收率94％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：3.96 分钟，纯度：93％，ESMS m/z 682.4(M+H)+。
实施例19-(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-2，6-二甲基吗啉-4-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和3.5mg(30.4 μmol)2，6-二甲基吗啉，得到24mg(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲 (定量收率)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：6.13 分钟和6.45分钟，纯度：21％和70％，ESMS m/z 689.4(M+H)+。
实施例20-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-苄基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-甲基丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和3.7mg(30.5 μmol)N-甲基苄胺，得到19mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-苄基- 3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-甲基丙酰胺(收率80％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：7.25 分钟，纯度：89％，ESMS m/z 695.4(M+H)+。
实施例21-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-苯乙基-丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和3.7mg(30.5 μmol)苯乙胺，得到15mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1- 甲基脲基)联苯-4-基]-N-苯乙基丙酰胺(收率66％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：6.67 分钟，纯度：94％，ESMS m/z 695.4(M+H)+。
实施例22-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和4.3mg(30.2 μmol)1-(3-氨丙基)-2-吡咯烷酮，得到22mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙 基]丙酰胺(收率90％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：4.41 分钟，纯度：81％，ESMS m/z 716.4(M+H)+。
实施例23-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-(2，5-二氟苄基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和4.4mg(30.7 μmol)2，5-二氟苄胺，得到20mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-(2，5- 二氟苄基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺(收率82％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：6.62 分钟，纯度：93％，ESMS m/z 717.3(M+H)+。
实施例24-(S)-4-{2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和5.7mg(30.6 μmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到19mg(S)-4-{2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (收率74％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：5/0.01/5)，流速：0.35ml/min，保留时间：7.09 分钟，纯度：91％，ESMS m/z 760.4(M+H)+。
实施例25-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-丁基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和2.2mg(30.1 μmol)N-丁胺，得到17mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-丁基-3-[3′- (3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺(收率79％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：2/0.01/8)，流速：0.35ml/min，保留时间：9.26 分钟，纯度：83％，ESMS m/z 647.4(M+H)+。
实施例26-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-N-(2-二甲氨基乙基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和2.7mg(30.6 μmol)N，N-二甲基乙二胺，得到21mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)- N-(2-二甲氨基乙基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酰胺(收率 94％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：2/0.01/8)，流速：0.35ml/min，保留时间：6.32 分钟，纯度：81％，ESMS m/z 662.4(M+H)+。
实施例27-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-甲基-N-苯乙基丙酰胺
按类似的方法，使用20mg(33.8μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和4.1mg(30.3 μmol)N-甲基苯乙胺，得到16mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-N-甲基-N-苯乙基丙酰胺(收率69％)。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC，3微米，2.1×150mm， (CH3CN/HCO2H/H2O：2/0.01/8)，流速：0.35ml/min，保留时间：9.98 分钟，纯度：91％，ESMS m/z 709.4(M+H)+。
实施例28-(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙酸乙酯
a.2-(3-溴苯基)[1，3]二氧戊环
将870g(4.56mol)3-溴苯甲醛、2.6L(45.6mol)1，2-乙二醇和87g (0.46mol)对甲苯磺酸溶于4L甲苯中。回流5小时30分钟后，在环 境温度下，加入1L 1N氢氧化钠水溶液。所得混合物通过硅藻土过 滤，回收有机相，用2L水洗涤。蒸发掉溶剂，得到1060g乙缩醛(定 量收率)。
b.3-硼酸苯甲醛
按照类似于制备(3-硼酸-苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例1d)的 方法，使用819g(3.57mol)2-(3-溴苯基)[1，3]二氧戊环，355g粗产 物无需纯化就可用于下一步骤。
c.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲酰基-联苯-4-基)丙酸乙酯
按照类似于制备(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[3′-(叔丁氧羰基甲基氨 基)联苯-4-基]丙酸乙酯(实施例1e)的方法，使用173g(391mmol) (S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸乙酯和82g (547mmol)3-硼酸苯甲醛，分离到95.7g偶联产物(收率61％)。
d.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲基-氨基甲基联苯-4-基)丙酸乙酯
将21.2g(314mmol)甲胺盐酸盐加入到含有25g(63.0mmol)(S)- 2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲酰基联苯-4-基)丙酸乙酯的200ml甲醇溶 液中。在环境温度下搅拌后30分钟后，分批加入6.0g(95.4mmol) 氰基氢硼化钠。将反应物搅拌16小时，蒸发掉溶剂。将残余物溶于 乙酸乙酯中，有机相用水洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩。
粗产物用色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用庚烷/乙酸乙酯洗脱， 然后用甲醇/乙酸乙酯混合物洗脱)。分离到10g所需胺(收率38％)。
e.(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-叔丁氧羰基氨基 丙酸乙酯
将4.2ml(36.3mmol)苯甲酰氯加入到含有10g(24.3mmol)(S)-2- 叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲基-氨基甲基联苯-4-基)丙酸乙酯和10.1ml (72.6mmol)三乙胺的100ml四氢呋喃溶液中。将反应物搅拌3小时， 然后水解，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物用 色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用3/2庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得 到8.0g所需酰胺(收率64％)。
f.(S)-2-氨基-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸乙酯
将8.0g(15.5mmol)(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4- 基}-2-叔丁氧羰基氨基丙酸乙酯溶于70ml二氯甲烷中。分批少量加 入12ml(157mmol)三氟乙酸。将反应物搅拌16小时，然后用碳酸 钠将pH调至9，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。所得残余 物用色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用1/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗 脱)。得到5.2g所需胺(收率82％)。
g.(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基 氨基)丙酸乙酯
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基联苯-4- 基)丙酸乙酯(实施例1g)的方法，使用3.8g(9.13mmol)(S)-2-氨基-3- {3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸乙酯，分离到1.3g(S)- 3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基) 丙酸乙酯(收率24％)。
熔点：55℃
实施例29-(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙酸
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)的方法，使用0.63g(1.06mmol)(S)-3- {3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙 酸乙酯(实施例28g)和55mg(1.04mmol)氢氧化锂，得到0.45g(S)-3- {3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙 酸(收率75％)。
熔点：90℃
实施例30-(S)-N-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
按照类似于制备(S)-1-{4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基 [1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基)-3-庚基-1-甲基脲(实施例3)的方 法，使用0.65g(1.14mmol)(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯- 4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙酸(实施例29)，分离到0.13g(S)-N- {4′-[2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯- 3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺(收率18％)。
熔点：65℃
1H NMR(CDCl3)0.95(t，J＝8Hz，3H)；1.75(分辨不清的峰，J＝8H 2H)；2.77(分辨不清的峰，J＝8Hz，2H)；3.06-2.88(分辨不清的峰，3H)； 3.43(d，J＝8Hz，2H)；4.80-4.55(分辨不清的峰，2H)；5.20(分辨不清的 峰，J＝8Hz，2H)；6.61(t，J＝8Hz，1H)；6.90(d，J＝8Hz，1H)；7.61-7.125(分 辨不清的峰，19H)；9.05(d，J＝8Hz，1H)。
实施例31-(S)-3-{3′-[苯甲酰基甲氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯基氨基)丙酸
a.(S)-2-氨基-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸甲酯
该产物按照与相应的乙酯(实施例28f)相同的方式制备，但用(S)- 2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯作为起始酪氨酸。
b.(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代- 3-苯基丙烯基氨基)丙酸甲酯
取0.65g(1.62mmol)(S)-2-氨基-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基] 联苯-4-基}-丙酸甲酯、0.32g(1.94mmol)苯甲酰基丙酮、3g分子筛4A 加入到15ml甲醇中。将反应混合物回流14小时，然后通过Celite 过滤。溶剂蒸发后，残余物用色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用7/3 庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。分离到0.62g所需产物(收率70％)。
c.(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代- 3-苯基丙烯基氨基)丙酸
将1.7ml(1.70mmol)1M氢氧化锂水溶液加入到含有620mg (1.13mmol)(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基- 3-氧代-3-苯基-丙烯基氨基)丙酸甲酯的10ml甲醇/THF混合物(3/1)溶 液中。搅拌16小时后，反应物用1N盐酸酸化直到pH＝4，用乙酸 乙酯萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物用色谱法进行纯化(在硅胶 柱上，用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。分离到100mg(S)-3-{3′-[(苯甲 酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯基氨基) 丙酸(收率17％)。
Thermoquest Hypersil HPLC，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150 mm，(CH3CN/HCO2H/H2O：1/0.01/9)，流速：0.5ml/min，保留时间：15.6 分钟，纯度：88％，ESMS m/z 533.3(M+H)+。
实施例32-(S)-2-(2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-乙氧羰基乙氨基)-苯甲酸乙酯
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基联苯-4- 基)丙酸乙酯(实施例1g)的方法，使用6.7g(16.1mmol)(S)-2-氨基-3- {3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸乙酯(实施例28f)和3ml (19.3mmol)2-氧代环己烷甲酸乙酯，分离到0.90g(S)-2-(2-{3′-[(苯甲 酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-乙氧羰基乙氨基)-苯甲酸乙酯(收率 10％)。
1H NMR(CDCl3)1.17(t，J＝8Hz，3H)；1.29(t，J＝8Hz，3H)；3.00-2.82 (分辨不清的峰，3H)；3.22-3.11(分辨不清的峰，2H)；4.10(d，J＝8Hz， 2H)；4.25(d，J＝8Hz，2H)；4.28(m，J＝8Hz，2H)；4.74-4.49(分辨不清 的峰，2H)；6.58-6.51(分辨不清的峰，2H)；7.43-7.07(分辨不清的峰， 13H)；7.87-7.43(分辨不清的峰，1H)；8.20(d，1H)。
实施例32-(S)-2-(2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-乙氧羰基乙氨基)苯甲酸
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)的方法，使用0.30g(0.53mmol)(S)-2- (2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-乙氧羰基乙氨基)苯甲 酸乙酯(实施例32)和20mg(0.53mmol)氢氧化锂，得到80mg(S)-2- (2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-乙氧羰基乙氨基)苯甲 酸(收率34％)。
熔点：70℃
1H NMR(CDCl3)1.27(t，J＝8Hz，3H)；2.98-2.80(分辨不清的峰， 3H)；3.28-3.07(分辨不清的峰，2H)；4.23(q，J＝8Hz，2H)；4.32(分辨 不清的峰，1H)；4.73-4.47(分辨不清的峰，2H)；6.58-6.51(分辨不清的 峰，2H)；7.43-7.07(分辨不清的峰，13H)；7.87-7.84(分辨不清的峰， 1H)；8.19(分辨不清的峰，1H)。
实施例34-(S)-2-(2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-羧基乙基氨基)苯甲酸
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)的方法，使用300mg(0.53mmol)(S)- 2-(2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-乙氧羰基乙氨基)苯 甲酸乙酯(实施例32)和300mg(7.14mmol)氢氧化锂，得到200mg (S)-2-(2-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-1-羧基乙基氨基)-苯 甲酸(收率74％)。
熔点：127℃
1H NMR(CDCl3)2.91-2.76(分辨不清的峰，3H)；3.16-3.04(分辨 不清的峰，2H)；4.39-4.34(分辨不清的峰，2H)；4.75-4.59(分辨不清的 峰，1H)；6.54-6.49(分辨不清的峰，2H)；7.46-6.98(分辨不清的峰， 14H)；7.83(d，J＝8Hz，1H)。
实施例35-(R)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙酸甲酯
a.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸甲酯
按照类似于制备(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酰氧基苯基) 丙酸乙酯(实施例1b)的方法，使用25g(84.7mmol)(R)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯，分离到33g三氟甲磺酸酯(收率91％)。
b.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲酰基-联苯-4-基)丙酸甲酯
将100ml(201mmol)2M碳酸钾水溶液和4.4g(3.80mmol)四合 钯加入到含有33g(77.3mmol)(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-三氟甲磺 酰氧基苯基)丙酸甲酯和15g(100mmol)3-硼酸苯甲醛(实施例28b)的 300ml乙二醇二甲醚溶液中。将反应物在85℃加热20小时，回到环 境温度后，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠 溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物用色谱法进行纯化(在 硅胶柱上，用7/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到10.2g偶联产物(收 率35％)。
c.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲基-氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯
按照类似于制备(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲基-氨基甲基联苯- 4-基)丙酸乙酯(实施例28d)的方法，使用10.2g(26.6mmol)(R)-2-叔 丁氧羰基氨基-3-(3′-甲酰基联苯-4-基)丙酸甲酯，分离到5.0g所需胺 (收率50％)。
d.(R)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-叔丁氧羰基氨基 丙酸甲酯
按照类似于制备(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}- 2-叔丁氧羰基氨基丙酸乙酯(实施例28e)的方法，使用5.0g(R)-2-叔 丁氧羰基氨基-3-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯，得到5.6g所 需酰胺(收率85％)。
e.(R)-2-氨基-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸甲酯
按照类似于制备(S)-2-氨基-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯- 4-基}丙酸乙酯(实施例28f)的方法，使用5.6g(R)-3-{3′-[(苯甲酰基甲 基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯，得到4.1g胺(收 率92％)。
f.(R)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基 氨基)丙酸甲酯
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(3′-甲氨基联苯-4- 基)丙酸乙酯(实施例1g)的方法，使用4.1g(10.2mmol)(R)-2-氨基-3- {3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸甲酯，得到0.16g(R)- 3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基) 丙酸甲酯(收率3％)。
熔点：75℃
实施例36-(R)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙酸
按照类似于制备(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)的方法，使用130g(0.15mmol)(R)-3- {3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙 酸甲酯(实施例35f)，分离到80mg(R)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲 基]联苯-4-基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙酸(收率63％)。
熔点：110℃
实施例37-3-{3′[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-叔丁氧羰基氨基丙酸
a.3-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸
将8.95g(41.0mmol)叔丁氧羰基酸酐分批加入到含有5.2g(21.3 mmol)4-溴苯基丙氨酸的50ml 9/1甲醇/三乙胺混合物溶液中。将反 应物在50℃加热30分钟，蒸发掉溶剂。
向所得残余物中加入乙酸乙酯和水。水相用1N盐酸酸化至pH 2，回收有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。分离到6.2g所需胺(收率85％)。
b.3-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸苄酯
将2.4ml(19.8mmol)苄基溴和4.97g(36mmol)碳酸钾加入到含 有6.2g(18mmol)3-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸的75ml甲基 乙基酮溶液中。将反应物回流2小时30分钟，过滤并浓缩。所得残 余物用色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用3/7庚烷/乙酸乙酯混合物洗 脱)。分离到6.8g苄酯(收率87％)。
c.2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲酰基-联苯-4-基)丙酸苄酯
将23ml(45.9mmol)2M碳酸钾水溶液和1.77g(1.50mmol)四合 钯加入到含有6.64g(15.3mmol)3-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸 苄酯和3.45g(23mmol)3-硼酸苯甲醛(实施例28b)的75ml甲苯溶 液。将反应物在80℃加热20小时，回到环境温度后，用乙酸乙酯萃 取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。所得残 余物用色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用8/2庚烷/乙酸乙酯混合物洗 脱)。得到5.0g偶联产物(收率71％)。
d.2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲基氨基-甲基联苯-4-基)丙酸苄酯
按照类似于制备(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲基氨基-甲基联苯- 4-基)丙酸乙酯(实施例28d)的方法，使用4.69g(10.2mmol)2-叔丁氧 羰基氨基-3-(3′-甲酰基联苯-4-基)丙酸苄酯，得到2.7g所需甲胺(收率 57％)。
e.3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-叔丁氧羰基氨基丙 酸苄酯
按照类似于制备(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}- 2-叔丁氧羰基氨基丙酸乙酯(实施例28e)的方法，使用2.62g(5.67 mmol)2-叔丁氧羰基氨基-3-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸苄酯，分 离到1.9g所需酰胺(收率60％)。
f.3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-叔丁氧羰基氨基丙 酸
将58mg(10％(质量))10％披钯碳加入到含有580mg 3-{3′-[(苯 甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-叔丁氧羰基氨基丙酸苄酯的8ml 乙酸乙酯溶液中。将氢气通入溶液中在环境温度下进行16小时，然 后在50℃进行2小时，反应物通过Celite过滤，蒸发掉溶剂。所得 残余物用色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用3/7庚烷/乙酸乙酯混合物 洗脱)。得到300mg 3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-叔 丁氧羰基氨基丙酸(收率61％)。
熔点：80℃
实施例38-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯基氨基)丙酸
a.3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯 基丙烯基氨基)丙酸甲酯
按照类似于制备(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}- 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯基氨基)丙酸甲酯(实施例31b)的方法， 使用500mg(1.24mmol)2-氨基-3-(3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯- 4-基}丙酸甲酯，得到450mg所需产物(收率66％)。
b.3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯 基丙烯基氨基)丙酸
按照类似于制备(S)-3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}- 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯基氨基)丙酸(实施例31c)的方法，使用 438mg(0.80mmol)3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1- 甲基-3-氧代-3-苯基丙烯基氨基)丙酸酯，分离到90mg 3-{3′-[(苯甲酰 基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯基氨基)丙 酸(收率22％)。
熔点：136℃
实施例39-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸丁酯
将4.7mg(63.3μmol)正丁醇、5.7mg(8.5μmol)PS-DMAP树脂 和68mg(94.0μmol)PS-碳二亚胺依次加入到含有25mg(42.3μmol) (S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸 (实施例2)的0.6ml DCM溶液中。在环境温度下搅拌后16小时，然 后在40℃搅拌5小时，将反应物过滤，蒸发掉溶剂。反应粗产物用 色谱法进行纯化(在硅胶柱上，用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)。得到5.5 mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基] 丙酸丁酯(收率20％)。
HPLC：Thermohypersil Hypurity C18柱，3微米，2.1×30mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，
流速：0.35ml/min，梯度：0分钟：35％A，3.0分钟：5％A，5.0 分钟：5％A
保留时间：4.22分钟，纯度：100％，MS(ESI)m/z 648.4(M+H)+。
实施例40-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸己酯
按类似的方法，使用25mg(42.3μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和6.5mg(63.6 μmol)正己醇，得到6.4mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基- 1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸己酯(收率22％)。
HPLC：Thermohypersil Hypurity C18柱，3微米，2.1×30mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，
流速：0.35ml/min，梯度：0分钟：35％A，3.0分钟：5％A，5.0 分钟：5％A
保留时间：4.46分钟，纯度：100％，MS(ESI)m/z 676.4(M+H)+。
实施例41-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸苄酯
按类似的方法，使用25mg(42.3μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和6.9mg(63.8 μmol)苄醇，得到3.4mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1- 甲基脲基)联苯-4-基]丙酸苄酯(收率12％)。
HPLC：Thermohypersil Hypurity C18柱，3微米，2.1×30mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，
流速：0.35ml/min，梯度：0分钟：35％A，3.0分钟：5％A，5.0 分钟：5％A
保留时间：4.11分钟，纯度：96％，MS(ESI)m/z 682.4(M+H)+。
实施例42-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸苯乙酯
按类似的方法，使用25mg(42.3μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和7.8mg(63.8 μmol)苯乙醇，得到7.7mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基- 1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸苯乙酯(收率26％)。
HPLC：Thermohypersil Hypurity C18柱，3微米，2.1×30mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，
流速：0.35ml/min，梯度：0分钟：35％A，3.0分钟：5％A，5.0 分钟：5％A
保留时间：4.19分钟，纯度：82％，MS(ESI)m/z 696.1(M+H)+。
实施例43-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸2-乙基己酯
按类似的方法，使用25mg(42.3μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和8.3mg(63.7 μmol)2-乙基己醇，得到5.7mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸2-乙基己酯(收率19％)。
HPLC：Thermohypersil Hypurity C18柱，3微米，2.1×30mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，
流速：0.5ml/min，梯度：0分钟：50％B，20.0分钟：5％B，30.0 分钟：5％B
保留时间：19.3分钟，纯度：98％，MS(ESI)m/z 704.5(M+H)+。
实施例44-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸2-吗啉-4-基乙酯
按类似的方法，使用25mg(42.3μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和8.3mg(63.3 μmol)2-吗啉基乙醇，得到3.8mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸2-吗啉-4-基乙酯(收率13％)。
HPLC：Thermohypersil Hypurity C18柱，3微米，2.1×30mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，
流速：0.5ml/min，梯度：0分钟：50％B，20.0分钟：5％B，30.0 分钟：5％B
保留时间：5.01分钟，纯度：89％，MS(ESI) m/z 705.5(M+H)+。
实施例45-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸3-甲氧基苄酯
按类似的方法，使用25mg(42.3μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和8.8mg(63.7 μmol)2-甲氧基苄醇，得到10.3mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′- (3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸3-甲氧基苄酯(收率34％)。
HPLC：Thermohypersil Hypurity C18柱，3微米，2.1×30mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，
流速：0.5ml/min，梯度：0分钟：50％B，20.0分钟：5％B，30.0 分钟：5％B
保留时间：14.7分钟，纯度：89％，MS(ESI)m/z 712.3(M+H)+。
实施例46-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸2-萘基甲酯
按类似的方法，使用25mg(42.3μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和10.0mg (63.2μmol)2-萘基甲醇，得到18.6mg(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3- [3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸2-萘基甲酯(收率60％)。
HPLC：Thermohypersil Hypurity C18柱，3微米，2.1×30mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，
流速：0.5ml/min，梯度：0分钟：50％B，20.0分钟：5％B，30.0 分钟：5％B
保留时间：16.5分钟，纯度：96％，MS(ESI)m/z 732.3(M+H)+。
实施例47-(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酯
按类似的方法，使用25mg(42.3μmol)(S)-2-(2-苯甲酰基苯基氨 基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸(实施例2)和12.8mg (63.5μmol)2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇，得到5.0mg(S)-2-(2-苯 甲酰基苯基氨基)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸2-(5-甲基- 2-苯基噁唑-4-基)乙酯(收率15％)。
HPLC：Thermohypersil Hypurity C18柱，3微米，2.1×30mm，
流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，
流速：0.5ml/min，梯度：0分钟：90％B，25.0分钟：5％B，30.0 分钟：5％B
保留时间：24.2分钟，纯度：100％，MS(ESI)m/z 777.3(M+H)+。
实施例48-交叉曲线PPAR反式激活测定
在HeLN细胞中用激动剂(活化剂)激活受体导致表达报道基因萤 光素酶，萤光素酶可在底物存在下发光。由此可以在参考激动剂存 在下孵育细胞后，通过对所产生的光定量来测量受体的调节作用。 配体将会置换该部位的激动剂。通过定量所产生的光，对活性进行 测定。这种测量方法通过测定表示该分子对其受体的亲和力的常数， 使得能够确定本发明化合物的调节活性。由于该值可以随基础活性 和受体表达而上下波动，因此将其称为Kd表观(KdApp，单位nM)。
为了测定此常数，利用96孔板绘制受试产物对参考激动剂的“交 叉曲线”：受试产物的浓度有10种浓度再加上浓度0，并排列在同 一行内，参考激动剂的浓度有7种浓度再加上浓度0，并排列在同一 列内。这对于一种产物和一种受体代表88个测量点。其余8个孔用 作重复对照。
在每个孔中，细胞与一种浓度的受试产物和一种浓度的参考激 动剂2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯硫基)-2-甲基-丙酸 (对于PPARα)、{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫 基]苯氧基}乙酸(对于PPARδ)和5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基] 苄基}噻唑烷-2，4-二酮(对于PPARγ)接触。此外，还用相同产物测量 总激动剂对照。
使用的HeLN细胞系为包含质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报道 基因)和PPAR(α，δ，γ)Gal-hPPAR的稳定转染子。将这些细胞以10000 细胞/孔的比例接种到96孔板中，各孔中含100μl DMEM培养基(无 酚红)并且补充10％脱脂小牛血清。然后将板在37℃、7％CO2下孵 育16小时。
以每孔5μl的比例加入不同稀释度的受试产物和参考配体。然后 将板在37℃、7％CO2下孵育18小时。倒出培养基，向各孔中加入100 μl 1∶1 PBS/萤光素混合物。5分钟后，用发光读板器读取各板。
这些交叉曲线使得可以确定参考配体在受试产物的不同浓度时 的AC50值(观测到50％激活作用的浓度)。这些AC50值用于通过画 出Schild方程相应的直线来计算Schild回归(“quantitation in receptor pharmacology”Terry P.Kenakin，Receptors and Channels，2001，7， 371-385)，这样就可求出Kdapp值(nM)。
反式激活结果： 化合物 PPARα Kd app (nM) PPARδ Kd app (nM) PPARγ Kd app (nM) 对比实施例1：2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1- 庚基脲基]乙基}苯硫基)-2-甲基-丙酸 200 n.a. n.a. 对比实施例2：{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三 氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}乙酸 n.a. 10 n.a. 对比实施例3：5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨 基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮 n.a. n.a. 30 实施例3 n.a. n.a. 30 实施例6 n.a. n.a. 4 实施例8 2000 500 30 实施例9 2000 1000 30 实施例10 2000 1000 60 实施例13 8000 1000 8 实施例16 n.a. n.a. 30 实施例18 n.a. 1000 60 实施例20 8000 n.a. 30 实施例26 n.a. n.a. 60 实施例27 4000 n.a. 15 实施例29 2000 n.a. 500 实施例31 8000 n.a. 15 实施例39 n.a. n.a. 30
n.a是指无活性。
这些结果表明，与本发明化合物对PPARα亚型或PPARδ亚型的 亲和力相比，本发明化合物对PPAR-γ的亲和力要高些，更准确地讲， 本发明化合物对PPARγ亚型的亲和力有特异性。
实施例49：组合物
本实施例说明基于本发明化合物的各种具体制剂。
A- 口服途径
(a)0.2g片剂
-化合物20 0.001g
-淀粉 0.114g
-磷酸二钙 0.020g
-二氧化硅 0.020g
-乳糖 0.030g
-滑石粉 0.010g
-硬脂酸镁 0.005g
(b)口服混悬剂(5ml安瓿)
-化合物8 0.001g
-甘油 0.500g
-70％山梨醇 0.500g
-糖精酸钠 0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯 0.040g
-矫味剂 适量
-净化水适量至 5ml
(c)0.8g片剂
-化合物9 0.500g
-预胶化淀粉 0.100g
-微晶纤维素 0.115g
-乳糖 0.075g
-硬脂酸镁 0.010g
(d)口服混悬剂(10ml安瓿)
-化合物10 0.200g
-甘油 1.000g
-70％山梨醇 1.000g
-糖精酸钠 0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯 0.080g
-矫味剂 适量
-净化水适量至 10ml
B- 局部途径
(a)软膏剂
-化合物13 0.020g
-肉豆蔻酸异丙酯 81.700g
-液态凡士林 9.100g
-二氧化硅(″Aerosil 200″，由Degussa销售) 9.180g
(b)软膏剂
-化合物16 0.300g
-白色凡士林(药典)适量至 100g
(c)非离子油包水型乳膏剂
-化合物20 0.100g
-乳化羊毛脂醇、蜡和油混合物 39.900g (″Anhydrous Eucerin″，由BDF销售)
-对羟基苯甲酸甲酯 0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯 0.075g
-无菌软化水适量至 100g
(d)洗剂
-化合物27 0.100g
-聚乙二醇(PEG 400) 69.900g
-95％乙醇 30.000g
(e)疏水软膏剂 0.300g
-化合物13
-肉豆蔻酸异丙酯 36.400g
-硅酮油(″Rhodorsil 47V 300″， 36.400g
由Rhne-Poulenc销售)
-蜂蜡 13.600g
-硅酮油(″Abil 300000cst″， 100g
由Goldschmidt销售)适量至
(f)非离子水包油型乳膏剂
-化合物6 1.000g
-鲸蜡醇 4.000g
-单硬脂酸甘油酯 2.500g
-PEG-50硬脂酸酯 2.500g
-烛果油 9.200g
-丙二醇 2.000g
-对羟基苯甲酸甲酯 0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯 0.075g
-无菌软化水适量至 100g