一种新型芳基嘧啶C核苷类似物及其合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610933605.5 (22)申请日 2016.10.26 (71)申请人 郑州大学 地址 450001 河南省郑州市高新技术产业 开发区科学大道100号 (72)发明人 张福义刘虹吴春丽 (51)Int.Cl. C07H 9/04(2006.01) C07H 15/18(2006.01) C07H 15/04(2006.01) C07H 1/00(2006.01) C07D 405/14(2006.01) C07D 405/04(2006.01) C07D 493/04。

2、(2006.01) (54)发明名称 一种新型芳基嘧啶C-核苷类似物及其合成 方法 (57)摘要 本发明公开了一种新型芳基嘧啶C-核苷类 似物及其合成方法。 使用廉价的天然糖， 采用简 洁高效的合成方法， 得到了一系列结构十分新颖 的芳基嘧啶C-核苷类似物。 合成方法对底物具有 很好的普适性， 合成的类似物具有潜在的抗菌、 抗肿瘤、 抗病毒等生物学活性， 能为新药开发提 供生物活性分子。 这些芳基嘧啶C-核苷类似物， 在酸性条件下进行简单的脱保护基操作， 即可得 到水溶性更大的芳基嘧啶C-核苷类似物， 同样具 有潜在的生物学活性。 权利要求书2页 说明书6页 CN 107417742 A 20。

3、17.12.01 CN 107417742 A 1.一种新型芳基嘧啶C-核苷类似物， 其特征在于： 所述新型芳基嘧啶C-核苷类似物的 结构式如下： 其中，R中： R1为氢或氟或甲基； R2为氢或甲基； R3为氢或甲基； R4 为甲基或氨基或苯基。 2.一种上述新型芳基嘧啶C-核苷类似物的合成方法， 其特征在于： 所述方法包括以下 步骤： 1)按照炔糖摩尔数与溶剂体积比为1 10(mmoL mL)的比例将炔糖溶解于溶剂中， 制成 炔糖溶液待用； 2)将相当于炔糖110mol量的钯催化剂和相当于炔糖110mol量的CuI以及相当 于炔糖1.11.5当量的酰基氯或酰基溴先后加入新取的溶剂中， 所述钯。

4、催化剂、 CuI、 酰基 氯或酰基溴的摩尔数总和与新取溶剂的体积比为1 10(mmoL mL)； 然后加入相当于炔糖1 5当量的碱， 通入氩气或氮气去除空气， 室温搅拌； 3)将步骤1)所制备的炔糖溶液在隔绝空气条件下缓缓加入步骤2)的最终溶液中， TLC 跟踪反应至炔糖原料消失时向反应液中加入相当于炔糖12当量的脒或脒盐， 以及相当于 炔糖13当量的碱， 搅拌加热至6080反应， TLC跟踪至反应完全； 加入纯水， 然后用乙酸 乙酯萃取3次， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂， 粗产品用柱层析或制备板层 析分离， 即得目标化合物。 3.根据权利要求2所述的合成方法， 其特征在于。

5、： 所述钯催化剂取自PdCl2(PPh3)2、 Pd (OAc)2、 PdCl2、 PdCl2(CH3CN)2、 PdCl2(dppf)2、 Pd2(dba)3、 PdCl2(PCy3)2中的任意一种。 4.根据权利要求2所述的合成方法， 其特征在于： 所述溶剂为四氢呋喃、 二氯甲烷、 氯 仿、 乙腈、 苯、 甲苯、 二甲苯、 N， N-二甲基甲酰胺、 二氧六环、 二甲基亚砜中的任意一种。 5.根据权利要求2所述的合成方法， 其特征在于： 所述的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 二甲胺、 二 乙胺、 三。

6、乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙胺、 吡咯烷、 四丁基氟化铵、 1， 4-二氮杂二环2.2.2辛 烷(DABCO)、 1， 8一二氮杂二环5， 4， 0十一一7一烯(DBU)、 吡啶、 咪 唑。 6.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述的脒或脒盐为盐酸胍、 盐酸乙脒、 苄脒。 7.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述的酰基氯或酰基溴为苯甲酰氯、 权利要求书 1/2 页 2 CN 107417742 A 2 取代的苯甲酰氯、 苯甲酰溴、 取代的苯甲酰溴中的任意一种。 权利要求书 2/2 页 3 CN 107417742 A 3 一种新型芳基嘧啶C-核苷类似物及其合成方法。

7、 技术领域 0001 本发明涉及有机化学合成领域， 具体说是涉及一种新型芳基嘧啶C-核苷类似物的 合成方法， 这类芳基嘧啶C-核苷类似物具有潜在的抗菌、 抗病毒、 抗肿瘤等多种生物学活 性， 可用于一类新药的开发。 背景技术 0002 C-核苷及其类似物是糖环(或无环糖)与杂环通过C-C键相连。 这类化合物不同于 一般的核苷类化合物(糖与杂环通过C-N建相连)， 它能抵御水解酶的水解， 因而能够使其与 DNA或RNA合成酶作用， 从而表现出抗菌、 抗病毒、 抗肿瘤等生物学活性。 例如ezomycin B2 (一种嘧啶碳核苷类似物)具有抗真菌活性。 0003 非天然碱基可用来替代天然碱基合成C-。

8、核苷类似物。 与一般的C-核苷相比， 在芳 基替代碱基的C-核苷类似物中， 由于芳基的疏水性， - 相互作用增加， 使其处于有利的溶 剂化能量， 可选择性地与寡核苷酸疏水碱基配对， 这类化合物除了具有生物活性外， 还可用 来研究DNA与蛋白质的识别过程， 以及DNA修复酶的反应机理。 0004 自从第一个C-核苷类似物焦土霉素(showdomycin)从焦链霉菌(Streptomyces showdoensis)中分离出来， 并发现它具有很强的抗菌和抗肿瘤活性以来， 一些具有重要生 物活性的C-核苷类似物从天然产物中陆续分离或由人工合成得到。 C-核苷类似物已经成为 新药开发中寻找生物活性分子。

9、， 发现先导化合物的重要源泉。 由于耐药细菌、 病毒及真菌的 不断出现， 寻找结构新型的生物活性C-核苷类似物， 从而开发一类新药是一个永恒的课题。 现有C-核苷类似物的结构种类是有限的， 合成方法大多路线长， 副反应多， 收率低。 因此， 开 发合成新方法， 从而合成结构新颖、 具有潜在生物活性的C-核苷类似物是十分必要的。 本发 明采用简洁的合成新方法， 间接在嘧啶环上引入疏水性的芳香环， 合成了一系列结构新颖、 具有潜在生物活性的芳基C-核苷类似物。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种简洁的新型芳基嘧啶C-核苷类似物的合成方法， 间接在 嘧啶环上引入疏水性的芳香环， 合成了一系列。

10、结构新颖、 具有潜在生物活性的芳基C-核苷 类似物。 本发明的芳基嘧啶C-核苷类似物中， 芳基取代的嘧啶环与糖环或无环糖以C-C键相 连， 结构式如下： 说明书 1/6 页 4 CN 107417742 A 4 0006 0007 其中： R1为氢， 氟， 甲基； R2为氢， 甲基； R3为氢， 甲基； R4为甲基， 氨基， 苯基。 0008 本发明的芳基嘧啶C-核苷类似物是按照如下路线合成的： 将各种炔糖(1a-1h)分 别与取代的芳酰氯(或酰溴)进行Sonogashira反应， 然后与各种脒或脒盐反应， 得到目标化 合物2aa-2he。 说明书 2/6 页 5 CN 107417742 A。

11、 5 0009 0010 其具体步骤如下： 0011 1)按照炔糖毫摩尔数与溶剂体积(毫升)比为1 10的比例将炔糖溶解于溶剂中， ， 制成炔糖溶液待用； 0012 2)将相当于炔糖110mol量的钯催化剂和相当于炔糖110mol量的CuI以及 相当于炔糖1.11.5当量的酰基氯或酰基溴先后加入新取的溶剂中， 所述钯催化剂、 CuI、 酰基氯或酰基溴的毫摩尔数总和与新取溶剂的体积(毫升)比为1 10； 然后加入相当于炔糖 15当量的碱， 通入氩气或氮气去除空气， 室温搅拌； 0013 3)将步骤1)所制备的炔糖溶液在隔绝空气条件下缓缓加入步骤2)的最终溶液中， TLC跟踪反应至炔糖原料消失， 。

12、再向反应液中加入相当于炔糖12当量的脒或脒盐， 以及相 当于炔糖13当量的碱， 搅拌加热至6080反应， TLC跟踪至反应完全； 加入纯水， 然后用 乙酸乙酯萃取3次， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂， 粗产品用柱层析或制备 板层析分离， 即得目标化合物。 0014 所述钯催化剂取自PdCl2(PPh3)2、 Pd(OAc)2、 PdCl2、 PdCl2(CH3CN)2、 PdCl2(dppf)2、 Pd2(dba)3、 PdCl2(PCy3)2中的任意一种。 说明书 3/6 页 6 CN 107417742 A 6 0015 所述溶剂为四氢呋喃、 二氯甲烷、 氯仿、 乙腈、 。

13、苯、 甲苯、 二甲苯、 N， N-二甲基甲酰 胺、 二氧六环、 二甲基亚砜中的任意一种。 0016 所述的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 乙 醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 二甲胺、 二乙胺、 三乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙胺、 吡咯 烷、 四丁基氟化铵、 1， 4-二氮杂二环2.2.2辛烷(DABCO)、 1， 8一二氮杂二环5， 4， 0十一一 7一烯(DBU)、 吡啶、 咪唑。 0017 所述的脒或脒盐为盐酸胍、 盐酸乙脒、 苄脒。 0018 所述的酰基氯或酰基溴为苯甲酰氯、 取代的苯甲酰氯、 苯甲酰溴、 取代的苯甲酰溴 中任。

14、意一种。 0019 本发明的芳基嘧啶C-核苷类似物的合成方法所用糖原料为炔基糖， 这些炔基糖是 由廉价的天然糖， 按照文献方法制备而来(1)Fuyi Zhang， et al.， Chem.Commun.， 2014， 50， 5771-5773； (2)Fuyi Zhang， et al.， J.Org.Chem.， 2014， 79， 9490-9499； (3)Fuyi Zhang， et al.， Carbohydr.Res.， 2015， 417， 41-51.)， 结构式如下： 0020 0021 本发明的有益效果是： 本发明使用廉价的天然糖， 采用简洁高效的合成方法， 得到 了一。

15、系列结构十分新颖的芳基嘧啶C-核苷类似物。 这些类似物具有潜在的抗菌、 抗肿瘤、 抗 病毒等生物学活性， 能为新药开发提供生物活性分子。 这些芳基嘧啶C-核苷类似物， 在酸性 条件下进行简单的脱保护基操作， 即可得到水溶性更大的芳基嘧啶C-核苷类似物， 这些脱 去保护基的化合物同样具有潜在的生物学活性。 具体实施方式 0022 实施例1 0023 本发明的新型芳基嘧啶C-核苷类似物结构式如下： 说明书 4/6 页 7 CN 107417742 A 7 0024 0025 0026 其中： R1为氢， 氟， 甲基； R2为氢， 甲基； R3为氢， 甲基； R4为甲基， 氨基， 苯基。 0027 。

16、其合成方法是： 1)按照炔糖毫摩尔数与溶剂体积(毫升)比为1 10的比例， 将炔糖 溶解于溶剂中， 制成炔糖溶液待用； 0028 2)将相当于炔糖110mol量的钯催化剂和相当于炔糖110mol量的CuI以及 相当于炔糖1.11.5当量的酰基氯先后加入新取的溶剂中， 所述钯催化剂、 CuI、 酰基氯的 毫摩尔数总和与新取溶剂的体积(毫升)比为1 10； 然后加入相当于炔糖15当量的碱， 通 入氩气或氮气去除空气， 室温搅拌； 0029 3)将步骤1)所制备的炔糖溶液在隔绝空气条件下缓缓加入步骤2)的最终溶液中， TLC跟踪反应至炔糖原料消失时向反应液中加入相当于炔糖12当量的脒或脒盐， 以及相。

17、 当于炔糖13当量的碱， 搅拌加热至6080反应， TLC跟踪至反应完全； 加入纯水， 然后用 乙酸乙酯萃取3次， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂， 粗产品用柱层析或制备 板层析分离， 即得目标化合物。 0030 其中， 上述钯催化剂取自PdCl2(PPh3)2； 溶剂为四氢呋喃； 碱为碳酸钠； 脒或脒盐 为盐酸胍； 酰基氯为苯甲酰氯。 0031 实施例2 0032 本发明所述的新型芳基嘧啶C-核苷类似物结构式如实施例1， 其制备方法是： 1)按 照炔糖毫摩尔数与溶剂体积(毫升)比为1 10的比例， 将炔糖溶解于溶剂中， 制成炔糖溶液 待用； 0033 2)将相当于炔糖110m。

18、ol量的钯催化剂和相当于炔糖110mol量的CuI以及 相当于炔糖1.11.5当量的酰基氯先后加入新取的溶剂中， 所述钯催化剂、 CuI、 酰基氯的 毫摩尔数总和与新取溶剂的体积(毫升)比为1 10； 然后加入相当于炔糖15当量的碱， 通 入氩气或氮气去除空气， 室温搅拌； 0034 3)将步骤1)所制备的炔糖溶液在隔绝空气条件下缓缓加入步骤2)的最终溶液中， TLC跟踪反应至炔糖原料消失时向反应液中加入相当于炔糖12当量的脒或脒盐， 以及相 当于炔糖13当量的碱， 搅拌加热至6080反应， TLC跟踪至反应完全； 加入纯水， 然后用 乙酸乙酯萃取3次， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压。

19、蒸去溶剂， 粗产品用柱层析或制备 板层析分离， 即得目标化合物。 说明书 5/6 页 8 CN 107417742 A 8 0035 其中， 上述钯催化剂取自PdCl2(CH3CN)2； 溶剂为氯仿； 碱为碳酸氢钠； 脒或脒盐为 盐酸乙脒； 酰基氯为对甲基苯甲酰氯。 0036 实施例3 0037 本发明所述的新型芳基嘧啶C-核苷类似物结构式如实施例1， 其制备方法是： 1)按 照炔糖毫摩尔数与溶剂体积(毫升)比为1 10的比例， 将炔糖溶解于溶剂中， 制成炔糖溶液 待用； 0038 2)将相当于炔糖110mol量的钯催化剂和相当于炔糖110mol量的CuI以及 相当于炔糖1.11.5当量的酰基。

20、氯先后加入新取的溶剂中， 所述钯催化剂、 CuI、 酰基氯的 毫摩尔数总和与新取溶剂的体积(毫升)比为1 10； 然后加入相当于炔糖15当量的碱， 通 入氩气或氮气去除空气， 室温搅拌； 0039 3)将步骤1)所制备的炔糖溶液在隔绝空气条件下缓缓加入步骤2)的最终溶液中， TLC跟踪反应至炔糖原料消失时向反应液中加入相当于炔糖12当量的脒或脒盐， 以及相 当于炔糖13当量的碱， 搅拌加热至6080反应， TLC跟踪至反应完全； 加入纯水， 然后用 乙酸乙酯萃取3次， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂， 粗产品用柱层析或制备 板层析分离， 即得目标化合物。 0040 其中， 上述钯催化剂取自PdCl2(PCy3)2； 溶剂为二氧六环； 碱为二异丙基乙胺； 脒 或脒盐为苄脒； 酰基氯为对氟苯甲酰氯。 说明书 6/6 页 9 CN 107417742 A 9 。