一种TMSNsub3/sub参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410680471.1 (22)申请日 2014.11.24 C07D 233/64(2006.01) (71)申请人 中国科学院大连化学物理研究所 地址 116023 辽宁省大连市中山路 457 号 (72)发明人 万伯顺 呼延成 吴凡 (74)专利代理机构 沈阳科苑专利商标代理有限 公司 21002 代理人 马驰 (54) 发明名称 一种 TMSN3参与的还原环化反应制备 4- 咪唑 甲醛衍生物的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种 TMSN3参与的还原环化反应 制备4-咪唑甲醛衍生物的方法。 具体方法是由简 单制备得到的丙炔酰。

2、胺为原料， 以 N- 碘代丁二酰 亚胺 (NIS) 为碘源， 叠氮三甲基硅烷 (TMSN3) 为还 原剂， 水作为添加剂的条件下， 发生还原环化反应 得到二氢咪唑， 然后在脱水试剂双,-双(三 氟甲基 ) 苯甲醇合 二苯硫作用的条件下高收率 的得到4-咪唑甲醛类衍生物。 丙炔酰胺可以由廉 价易得的起始原料简单制备得到， 且TMSN3同时作 为氮源和还原剂， 一步发生还原环化和分子内氧 原子转移反应得到二氢咪唑， 然后进行简单的脱 水反应即可得到 4- 咪唑甲醛类衍生物， 该反应操 作简单， 反应条件温和， 不需要使用金属催化剂。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (。

3、12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图5页 CN 105693617 A 2016.06.22 CN 105693617 A 1/1 页 2 1.一种 TMSN 3参与的还原环化反应制备 4- 咪唑甲醛衍生物的方法， 其特征在于 ： 所述 的 4- 咪唑甲醛衍生物由丙炔酰胺为原料， 在 NIS/TMSN3/H2O 条件下发生还原环化反应得到 二氢咪唑类化合物， 然后在脱水剂作用的条件下得到最终的 4- 咪唑甲醛衍生物， 具体制备 过程如下 ： 将反应器抽真空后通惰性气体进行置换， 向其中加入丙炔酰胺、 NIS、 溶剂和 TMSN3以及 水， 60-80下反应 8-18h ； 反应。

4、结束后旋蒸掉溶剂后， 固体进行硅胶柱层析， 得到二氢咪唑 化合物 ； 随后将得到的二氢咪唑化合物溶于溶剂中， 再加入脱水剂， 在室温下反应 12h， 直 接上样进行柱层析得到最终的 4- 咪唑甲醛衍生物。 2.按照权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 所述的 4- 咪唑甲醛衍生物的合成路线路 如图 1 所示， 其中丙炔酰胺上的取代基 R 为 C1-C8 烷基、 C1-C8 烷氧基、 萘基、 呋喃基、 苯基、 或取代的苯基， 苯基上的取代基为 C1-C8 烷基、 C1-C8 烷氧基、 CF3-、 F-、 Cl-、 Br-、 I-、 NO2- 中 的一种、 二种或三种。 3.按照权利要求 1。

5、 所述的方法， 其特征在于 ： 所加入的丙炔酰胺、 NIS、 TMSN3、 H2O 的摩尔比例为 1:2.4:3.8:1.9。 4.按照权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 所加入的脱水剂为双 ,- 双 ( 三氟 甲基 ) 苯甲醇合 二苯硫。 5.按照权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 两反应中所用的溶剂为乙腈、 二氯甲烷、 二氯乙烷、 氘代氯仿、 N,N- 二甲基甲酰胺、 甲苯、 乙醚、 四氯化碳、 1,4- 二氧六环的一种或二 种以上， 其用量为 10-30mL/mmol， 以丙炔酰胺的用量为基准。 6.按照权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 所述的惰性气体为氩气。 。

6、权 利 要 求 书 CN 105693617 A 2 1/3 页 3 一种 TMSN3参与的还原环化反应制备 4- 咪唑甲醛衍生物的 方法 技术领域 0001 本发明涉及一种TMSN3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法。 具体 方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料， 以 N- 碘代丁二酰亚胺 (NIS) 为碘源， 叠氮三甲 基硅烷 (TMSN3) 为还原剂， 水作为添加剂的条件下， 发生还原环化反应得到二氢咪唑， 然后 在脱水试剂双,-双(三氟甲基)苯甲醇合二苯硫作用的条件下高收率地得到4-咪 唑甲醛类衍生物。 背景技术 0002 咪唑类化合物是重要的杂环化合物之一， 具有良好的生。

7、理和药理活性， 广泛的存 在于很多天然产物和药物中， 例如从海绵动物中提取出的天然咪唑类生物碱 Oroidin， 用 于降压的药物 Moxonidine 等， 而新型咪唑类化合物 III 具有抗 HeLa 细胞增殖活性的作用 ( 文 献 1 ： Meng,T. ； Wang,W. ； Zhang,Z. ； Ma,L. ； Zhang,Y. ； Miao,Z. ； Shen,J.Bioorg.Med. Chem.2014,22,848.)。因此， 咪唑及其衍生物是有机合成中非常有用的构建模块。 0003 由于咪唑类化合物应用广泛， 因此， 此类化合物的合成一直是有机合成中的重要 研究方向。 目前。

8、来说， 构建咪唑杂环的方法主要有 ： 通过事先合成的前体进行环合异构化反 应， 形式环加成反应以及多组分反应。但所有这些方法对于构建以 4- 咪唑甲醛类衍生物报 道很少。 发明内容 0004 针对上述问题， 本专利提供了一种以丙炔酰胺作为前体， 在 NIS/TMSN3/H2O 条件 下， 发生还原环化反应， 再进行后续的脱水反应即可高收率获得 4- 咪唑甲醛衍生物的方 法。制备过程表达式如图 1 所示， 其中丙炔酰胺上的取代基 R 为 C1-C8 烷基、 C1-C8 烷氧基、 萘基、 呋喃基、 苯基、 或取代的苯基， 苯基上的取代基为 C1-C8 烷基、 C1-C8 烷氧基、 CF3-、 F-。

9、、 Cl-、 Br-、 I-、 NO2- 中的一种、 二种或三种。 0005 具体制备过程如下 ： 将反应器抽真空后通惰性气体进行置换， 向其中加入丙炔酰 胺、 NIS、 溶剂和 TMSN3以及水， 60-80下反应 8-18h ； 反应结束后旋蒸掉溶剂后， 固体进行 硅胶柱层析， 得到二氢咪唑化合物 ； 随后将得到的二氢咪唑化合物溶于溶剂中， 再加入脱水 剂， 在室温下反应 12h， 直接上样进行柱层析得到最终的 4- 咪唑甲醛化合物。 0006 所加入的丙炔酰胺、 NIS、 TMSN3、 H2O 的摩尔比例为 1:2.4:3.8:1.9。 0007 所加入的脱水剂为双 ,- 双 ( 三氟甲。

10、基 ) 苯甲醇合 二苯硫。 0008 所述两反应所用的溶剂为乙腈、 二氯甲烷、 二氯乙烷、 氘代氯仿、 N,N- 二甲基甲酰 胺、 甲苯、 乙醚、 四氯化碳、 1,4- 二氧六环的一种或 二种以上， 其用量为 10-30mL/mmol， 以 丙炔酰胺的用量为基准。 0009 所述的惰性气体为氩气。 说 明 书 CN 105693617 A 3 2/3 页 4 附图说明 0010 图 1 本发明提供的 4- 咪唑甲醛衍生物的合成路线图 ； 0011 图 2 丙炔酰胺的合成路线图 ； 0012 图 3 实施例 1 中制得的丙炔酰胺 1a 的 1H NMR 谱图 ； 0013 图 4 实施例 1 中。

11、制得的丙炔酰胺 1a 的 13C NMR 谱图 ； 0014 图 5 实施例 1 中制得的丙炔酰胺 1a 的 HRMS 谱图 ； 0015 图 6 实施例 1 中制备的 4- 咪唑甲醛衍生物路线图 0016 图 7 实施例 1 制得的二氢咪唑 1b 的 1H NMR 谱图 ； 0017 图 8 实施例 1 制得的二氢咪唑 1b 的 13C NMR 谱图 ； 0018 图 9 实施例 1 制得的二氢咪唑 1b 的 HRMS 谱图 0019 图 10 实施例 1 制得的 4- 咪唑甲醛衍生物 1c 的 1H NMR 谱图 ； 0020 图 11 实施例 1 制得的 4- 咪唑甲醛衍生物 1c 的 。

12、13C NMR 谱图 ； 0021 图 12 实施例 1 制得的 4- 咪唑甲醛衍生物 1c 的 HRMS 谱图 ； 具体实施方式 0022 经两步合成末端的丙炔酰胺 ： 第一步， 炔丙胺和对甲基苯磺酰氯在三乙胺条件下 反应生成 Ts 保护的丙炔胺 ( 图 2， 反应方程式 1) ； 第二步， 以四氢呋喃为溶剂， 在 NaH 作为 碱条件下， 加入酰氯得到原料丙炔酰胺 ( 图 2， 反应方程式 2)。 0023 实施例 1 0024 丙炔酰胺 1a 的制备 ： 于 100mL 三口反应瓶中进行反应， 反应管抽真空后通氩气置 换三次后， 加入 10mmol 的炔丙胺， 溶于 50mL 的 DCM。

13、， 再加入 20mmol 的 Et3N， 然后缓慢滴加 15mmol 的 TsCl， 室温下搅拌反应 12 小时， 乙酸乙酯萃取， 用乙醇和石油醚重结晶得到淡黄 色固体炔丙基对甲苯磺酰胺。于 50mL 三口反应瓶中进行反应， 反应管抽真空后通氩气置换 三次后， 加入 6mmol 的 NaH， 溶于 20mL 四氢呋喃， 然后称取 5mmol 的炔丙基对甲苯磺酰胺， 溶于10mL四氢呋喃， 0条件下， 将该溶液缓慢滴加到反应体系中， 搅拌1h， 再滴加7.5mmol 的苯甲酰氯， 室温下反应3h， 饱和NH4Cl猝灭， 乙酸乙酯萃取， 用乙醇和石油醚重结晶得到白 色固体丙炔酰胺 1a。 0025。

14、 丙炔酰胺 1a 的 1H NMR(400MHz,CDCl 3)7.89(d,J 8.3Hz,2H),7.58 7.47(m,3H),7.38(t,J 7.7Hz,2H),7.30(d,J 8.2Hz,2H),4.58(d,J 2.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.36(t,J 2.3Hz,1H).( 如图 3) 0026 13C NMR(101MHz,CDCl 3)170.6,145.2,135.6,134.0,131.9,129.5,129.0,128.5 ,128.0,78.5,73.3,37.7,21.8.( 如图 4) 0027 HRMS(ESI-TOF)m/z calcd 。

15、for C17H16NO3SM+H+314.0845, found 314.0852.( 如 图 5) 0028 如图 6 所示的制备过程， 于 10mL Schlenk 反应管中进行反应， 反应管抽真空 后通氩气置换三次后， 加入 0.4mmol(127.2mg) 的丙炔酰胺 1a， 0.96mmol(216.0mg)NIS， 然 后 加 入 6ml DCE、 1.52mmol(180L)TMSN3和 0.76mmol(13.7L) 的 水， 60 下 搅 拌 反应 12 小时。反应结束后， 直接上样进行硅胶柱层析， 用石油醚 ： 乙酸乙酯 3:1 的 洗脱剂冲洗柱子， 得到 185.6mg。

16、 的二氢咪唑 1b， 分离收率为 80。二氢咪唑的 1b1H 说 明 书 CN 105693617 A 4 3/3 页 5 NMR(400MHz,Acetone)7.56(m,3H),7.527.36(m,6H),5.76(s,1H),5.33(s,1H),4.27(d ,J 11.9Hz,1H),4.15(d,J 11.9Hz,1H),2.42(s,3H).( 如图 7) 0029 13C NMR(101MHz,Acetone)161.4,146.1,136.0,131.8,131.0,130.8,130.5,128 .7,128.4,96.6,58.9,21.5,-11.8.( 如图 8)。

17、 0030 HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C17H17I2N2O3SM+H+582.9044,found 582.9058.(如 图 9) 0031 随后将 0.2mmol 二氢咪唑 1b(116.0mg) 溶于 3mL CDCl3， 再加入 0.4mmol 的脱水 剂双 ,- 双 ( 三氟甲基 ) 苯甲醇合 二苯硫 (268.8mg)， 在室温下反应 12h， 直接上样 进行柱层析， 用石油醚 ： 乙酸乙酯 10:1 的洗脱剂冲洗柱子， 得到 58.0mg 4- 咪唑甲醛衍 生物 1c， 分离收率为 89。4- 咪唑甲醛衍生物 1c 的 1H NMR(400MHz,A。

18、cetone)9.89(d,J 1.6Hz,1H),8.50(d,J1.6Hz,1H),7.627.52(m,1H),7.517.24(m,8H),2.40(d,J 1.2Hz,3H).( 图 10) 0032 13C NMR(101MHz,Acetone)185.5,149.9,148.1,141.2,134.6,131.3,131.2,131 .1,130.0,128.8,128.7,127.9,21.6.( 如图 11) 0033 HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C17H15N2O3SM+H+327.0798,found 327.0815.( 如 图 12) 。 说 明 书 CN 105693617 A 5 1/5 页 6 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 105693617 A 6 2/5 页 7 图 4 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 105693617 A 7 3/5 页 8 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 105693617 A 8 4/5 页 9 图 9 图 10 说 明 书 附 图 CN 105693617 A 9 5/5 页 10 图 11 图 12 说 明 书 附 图 CN 105693617 A 10 。