技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含喹啉噻吩的衍生物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或其N-氧化物以及含有上述化合物的药用组合物以及所述化合物用于抗结核杆菌的用途。
背景技术
在全球传染病统计中，结核病是仅次于艾滋病的第二致死传染病。尽管目前临床应用的抗结核治疗药物众多，但一线抗结核药物仍为应用了数十年的异烟肼、利福平（利福霉素类）、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。这些药物在结核病治疗中存在明显的不足：（1）耐药性严重，而且导致出现了多药耐药，甚至广泛耐药性结核菌株；（2）治疗周期太长，最少都需要规律服药半年以上，患者难以坚持，也促进了耐药性的产生；（3）有肝药酶抑制或诱导作用，容易导致联合用药时产生相互作用，因此常不能与抗病毒药（艾滋病患者）联合用药；（4）副作用较多，导致患者难以坚持用药。
由于现有治疗药物的长期应用，以及患者的不规律用药，导致患者体内的结核杆菌对现有治疗药物产生明显的耐药性，甚至出现了对多种一线抗结核药物耐药的多药耐药结核和对所有抗结核药物耐药的广泛耐药结核。这些耐药结核患者不但因无有效药物治疗而病死率高，而且可以传染给其他人，造成耐药性结核菌的流行。耐药结核病的发生与流行，使结核病重新成为不治之症。据WHO有关人士称，今后10年内肺结核患者将增至3,000万人以上，使用现有的药物只能减少1,500万人的死亡，另一半人的生命则完全取决于能否开发出抗结核的新药。因此，寻找新的结核药物作用靶点，开发新型抗结核药物已迫在眉睫。
在当前在研的抗结核药物中，ATP合成酶抑制剂是最受瞩目的一类全新作用机制的抗结核药物。强生公司（WO2004011436A1）公开了一类二芳基喹啉类衍生物，化学结构如下，
如贝他喹啉（TMC207）具有较好的抗结核杆菌活性，但由于该化合物目前也只能与其它抗结核药联合用药治疗结核病，因此，还有必要开发活性更强，安全性更高的抗结核化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供的一种式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，该化合物属于噻吩吡啶衍生物，具有较强的抗结核杆菌作用。
一方面，在一实施方案中，本发明的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受盐或溶剂合物，
其中，
R1表示氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、氰基、氨基或硝基；
R2为含0-4个碳原子的低级直链或支链烷烃；
R3表示未取代或被一个或多个各自独立的取代基取代的苯基、萘基和杂环基，所述取代选自下列基团：卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基和氨基；
R4、R5为两个各自独立的基团时，分别选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、酰基，硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het和Het—烷基的取代基；
当R3和R4为连在一起的基团时，为选自能与氮原子形成饱和或不饱和的含1-4个杂原子的4-7元环的基团。
在一具体实施方案中，本发明的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中，
R1表示氢、卤素、氰基、烷氧基和烷基；
R2为甲基、乙基或丙基
R3表示未取代或被一个或多个各自独立的取代基取代的苯基、萘基和杂环基，所述取代基取代选自卤素、羟基、烷氧基和烷基；
R4、R5为两个独立的基团，分别选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、酰基，硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het和Het—烷基的取代基；
在优选实施方案中，本发明的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中，
R1表示卤素；
R2为甲基;
R3表示未取代或被一个或多个各自独立的取代基取代的苯基、萘基和杂环基，所述取代基取代选自卤素、烷氧基和烷基；
R4、R5为两个独立的基团，分别为选自氢、卤代烷基、烷基和酰基取代基。
优选的，本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
1-(2-溴-6-甲氧基[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(二甲胺基)-2-(萘-1-基)-1-苯基-2-丁醇；
1-(2-溴-6-甲氧基[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(二甲胺基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基-2-丁醇；
1-(2-溴-6-甲氧基[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(二甲胺基)-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-2-丁醇；
1-(2-溴-6-甲氧基[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(二甲胺基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-苯基-2-丁醇；
1-(2-氯-6-甲氧基噻吩[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(二甲胺基)-1,2-二苯基-2-丁醇；
1-(2-氯-6-甲氧基噻吩[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(二甲胺基)-1-苯基-2-（3-甲基苯基-）-2-丁醇；
1-(2-氯-6-甲氧基噻吩[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(二甲胺基)-2-（3-氟苯基-）-1-苯基-2-丁醇；
1-(2-氯-6-甲氧基噻吩[2,3-b]吡啶-5-基)-2-（3,5-二氟苯基-）-4-(二甲胺基)-1-苯基-2-丁醇；
1-(2-氯-6-甲氧基噻吩[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(二甲胺基)-2-（萘-1-基-）-1-苯基-2-丁醇；
1-(2-氯-6-甲氧基噻吩[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(二甲胺基)-2-（3-甲氧基苯基-）-1-苯基-2-丁醇；
N-(4-(2-溴-6-甲氧基噻吩[2,3-b]吡啶-5-基)-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-4-苯基丁基)-N-甲基乙酰胺。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、枸橼酸盐或酒石酸盐；所述溶剂化合物与水、醇、酮等形成的溶剂合物，如水合物、甲醇合物、乙醇合物等，其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义同上。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述式Ⅰ化合物还包括其光学
异构体、消旋体、非对应异构体或N氧化合物。所述光学异构体可以通过常规的手性撤分方法或手性合成方法得到，其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义同上。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种药物组合物，包括含本发明的上述式Ⅰ化合物或其光学异构体、药学上可以接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料或载体，其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义同上。
在又一方面，本发的目的在于提供一种治疗用途，即本发明的式Ⅰ化合物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、药学上可以接受的盐或溶剂合物在制造治疗和/或预防由结核杆菌引起的疾病或病症药物中的运用；也就是一种治疗和/或预防由结核杆菌引起的疾病或病症的方法，包括给结核病患者或受试者施用有效剂量的式I化合物（其中，R1、R2、R3、R4、R5定义同上），或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、药学上可以接受的盐或溶剂合物，所述由结核病是由结核杆菌引起的肺结核病。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如
此，本发明再次对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表达的含义为准。下面是某些术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
在本发明上下文中，例如在通式化合物或具体化合物中所描绘的，某个原子团可以连接若干个氢原子，使该原子团可以满足化学价的要求，尽管相应的原子团上的氢原子在结构式中没有绘出。
“烷基”为1-6个碳原子的直链或支链的的碳氢基团；含有3-6个碳原子的饱和环状基团；含1-6个碳原子的直链或支链并含有3-6个碳原子的饱和环的基团，该烷基上的氢可以被羟基或卤素取代；
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中所定义；
“卤素”为选自氟、氯、溴、碘的取代基；
“卤代烷基”为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或对个卤素原子取代；
“Ar”为选自苯基、萘基、四氢萘基的碳环，每个碳环任选被1、2、或3个取代基取代，各个取代基独地选择自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或二烷基氨基羰基；
“Het”为选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或为选自喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯丙恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑，苯并异噻唑基、苯并呋喃、苯并噻吩基，每个单环或双环杂环任选被1、2或3个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基或Ar-羰基的取代基取代；
“受试者”可以指患者或者接受本发明式Ⅰ化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、鼠等。
“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
如本文所述，如未特别指明，“%”是指重量/重量百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“%”可以指重量/体积百分比（对于固体溶于液体的情形），或者可以指体积/体积百分比（液体溶于液体的情形）。
如本文所述，“药学上可接受的”或者与其可互换使用的“可药用的”，例如在描绘“药学上可接受的盐”时表示该盐不但是受试者生理上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为或的本发明终产物中起作用。
再一方面，本发明的目的在于提供了一种制备式Ⅰ化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
1）式Ⅲ化合物由式Ⅱ化合物通过维尔斯迈尔反应制得，维尔斯迈尔试剂是在低温条件下将DMF滴入三氯氧磷搅拌制得，该低温条件优选为-20℃至0℃，式Ⅱ化合物为市售产品，R1与上述式Ⅰ化合物中的定义相同；
2）式Ⅳ化合物由式Ⅲ化合物在碱性条件下与磷酰基乙酸三乙酯在无水THF中发生Witting-Horner反应制得。该反应中使用的碱优选为HMDSNa、HMDSLi、叔丁醇钾和DBU等，R1与上述式Ⅰ化合物中的定义相同；
3）式Ⅴ化合物由式Ⅳ化合物在四氢呋喃中还原制得，该还原剂优选为二异丁基氢化铝、四氢铝锂、红铝溶液等还原剂，R1与上述式Ⅰ化合物中的定义相同；
4）式Ⅵ化合物由式Ⅴ化合物在醇钠的相应醇溶液中回流反应制得，R1、R2与上述式Ⅰ化合物中的定义相同；
5）式Ⅶ化合物由式Ⅵ化合物通过夏普莱斯不对称环氧化反应制得，该反应中的氧化剂优选为过氧叔丁醇，R1、R2与上述式Ⅰ化合物中的定义相同；
6）Ⅷ化合物由式Ⅶ化合物被格式试剂在亚铜盐的催化下开环得到，该亚铜盐优选为碘化亚铜，溴化亚铜和氰化亚铜，R1、R2与上述式Ⅰ化合物中的定义相同。
7）式Ⅸ化合物由式Ⅶ化合物经过高碘酸钠氧化成相应的醛以后，再和R3的格式试剂反应制得，其中，R1、R2、R3与上述式Ⅰ化合物中的定义相同；
8）式Ⅹ化合物由式Ⅸ化合物氧化得到，该氧化反应优选为采用琼斯试剂氧化、戴斯-马丁试剂氧化、斯文氧化等方法，R1、R2、R3与上述式Ⅰ化合物中的定义相同；
9）Ⅺ化合物由式Ⅹ化合物在低温下与烯丙基格式试剂反应制得，该反应温度可选择在-100℃-0℃，烯丙基格式试剂优选为烯丙基溴化镁、烯丙基氯化镁和烯丙基碘化镁，R1、R2、R3与上述式Ⅰ化合物中的定义相同；
10）式Ⅻ化合物由式Ⅺ化合物双键氧化断裂生成醛制得，该反应中的氧化方法优选为四氧化锇加高碘酸钠和臭氧氧化，R1、R2、R3与上述式Ⅰ化合物中的定义相同。
11）I式化合物由Ⅻ化合物与含R4、R5取代基的胺发生还原胺化反应得到，该反应的还原剂优选为硼氢化钠、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠；R1、R2、R3、R4、R5与上述式Ⅰ化合物中的定义相同。
本发明的具体合成路线如下：
其中R1、R2、R3、R4和R5与上述式Ⅰ化合物中的定义相同。
本发明的式Ⅰ的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或于加入药用的辅料、载体或赋形剂形成药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效计量的本发明的式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂合物与一种或多种可药用辅料、载体或稀释剂混合制成适合的制剂形式，采用本领域常规的方法将组分混合、粒化、压缩或溶解。
本发明含有式Ⅰ的化合物的药物组合物可以选自以下方面的任何方式给药：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、或颅内注射或输入、或借助一种外置的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内给药方式。
本发明的式I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混旋剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的药用辅料，所述可药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。辅料在药物组合物中的含量可以是1%-98%重量。
口服片剂和胶囊所用辅料如包括粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶、或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉、低取代羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、交链聚乙烯吡咯烷酮等，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯胶；或非水载体（可能包含可食用油），如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
胃肠外给药，通常是注射剂，通常由本发明的化合物和注射用辅料和/或溶剂制成。所述溶剂首选为水。本发明的化合物或溶于溶剂中形成溶液，或在溶剂中制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时可将本发明的化合物溶于水中，过滤灭菌后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
在上述药物制剂中，式（Ⅰ)化合物的存在浓度应为该混合物总重量的约0.1?99.5%，优选约0.5?95%(重量）。
上述药物制剂除了包含式（I)的化合物外，还可进一步包含其它的药物活性化合物。
—般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明的化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选l-100mg，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含本发明的化合物的量优选为约l-80mg，更优选为l-50mg，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
具体实施方式
以下实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由SGWX-4型显微熔点仪测定，温度计未较正。质谱由SHIMADZULCMS-2020测定。NMR由Agilent-NMR-vnmrs400和Agilent-NMR-vnmrs600
在各化合物的制备过程中，手性碳原子的绝对立体化学结构没有实验上确定。在这种情况下，不考虑立体化合物构型。
中间体的制备
实施例1
中间体Ⅲ-1的制备
三氯氧磷141ml（1.54mol）于1000ml单口瓶中，冷却至0oC，缓慢滴加DMF58ml（0.77mol），滴加完毕维持0oC反应30min，升温至室温，分次缓慢加入2-乙酰氨基5-溴噻吩29.4g（0.193mol），搅拌均匀，升温至80oC反应1.5h，将反应液冷却至室温，缓慢倒入有1200g冰水中，搅拌30分钟，后用乙酸乙酯萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后所的粗品用300ml乙醇重结晶，得40.1g灰棕色固体中间体Ⅲ-1，产率：75.1%。
实施例2
中间体Ⅳ-1的制备
磷酰基乙酸三乙酯39.3g（0.161mol），加入约50mlTHF，冷却至0oC缓慢滴加入HMDSNa溶液81ml（0.161mol），滴加完毕后升温至室温并搅拌反应30min，将该溶液缓慢加入到40.0g（0.146mol）中间体Ⅲ-1的THF（250ml）混悬溶液中，室温下搅拌反应约2.5h，TLC检测基本反应完全。加入水100ml淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，所得粗品用柱层析纯化，流动相溶剂配比为乙酸乙酯:石油醚=1:5，最终得到38.6g浅灰色固体中间体Ⅳ-1，产率：76.8%。
实施例3
中间体Ⅴ-1的制备
33.2g（0.96mol）中间体Ⅸ-1于1000ml单口瓶中，加入300ml二氯甲烷溶解，冰水浴下缓慢滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液240ml（1M/L,0.24mol）,滴加完后升温至室温反应1.5h，TLC检测反应完全。反应加入约150ml冰水淬灭后缓慢倒入含有1L冰块的2N盐酸溶液中，待其完全澄清后分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用饱和食盐水洗洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品用乙酸乙酯：石油醚=1:6进行重结晶，得到26.3g深黄色固体中间体Ⅴ-1，产率：90.3%。
实施例4
中间体Ⅵ-1的制备
金属钠14g（0.605mol），切成小块后缓慢加入装有500ml甲醇的1000ml单口瓶中，搅拌冷凝至钠块溶解完全，分次加入26.3g（0.086mol）中间体Ⅴ-1，后升温至80oC，搅拌反应（约16h），TLC检测反应。蒸馏除去甲醇后加水300ml稀释，后用二氯甲烷萃取，分液，有机层饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，所得粗品用二氯甲烷：石油醚=1:2进行重结晶，得18.6g浅黄色固体中间体Ⅵ-1，产率：71.8%。
实施例5
中间体Ⅶ-1的制备
钛酸异丙酯2.57g（0.0091mol）于500ml三口瓶中，加入约150ml干燥二氯甲烷溶解，并加入干燥的4A分子筛20g，冷却至-20oC，缓慢滴加L-(+)酒石酸3.18g（0.0136mol）的二氯甲烷溶液（约30ml），滴加完毕后，保持温度并搅拌反应30min。后分次加入6.8g（0.0226mol）中间体Ⅵ-1，继续搅拌反应40min；后加入预先制备好的无水叔丁基过氧化氢的甲苯溶液56ml（约4M/L,0.226mol）,仍在-19~-23oC下反应3.5h，TLC检测原料已几乎转化完全。加入20%氢氧化钠溶液约100ml搅拌1.5h并自然升到室温，抽滤，分液，水层用各150ml二氯甲烷萃取2次，有机层合并后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，粗品用柱层析纯化，流动相溶剂配比为乙酸乙酯:石油醚=3:10,后得到5.5g浅黄色固体中间体Ⅶ-1，产率：77.0%。
实施例6
中间体Ⅷ-1的制备
7.87g（0.328mol）镁屑加入干燥的250ml三口瓶中，氮气保护下，加入干燥THF80ml，并加入50mg碘搅拌均匀，缓慢滴加入溴苯17ml（0.164mol），待其引发反应完毕后再加热至55~60oC保温1h，室温放置备用。小心称取氰化亚铜8.9g（0.0987mol）置于500ml单口瓶中，后加入干燥THF150ml，用乙腈-液氮体系冷却至-40oC，氮气保护下，缓慢滴加冷却至室温的备用溴苯格式试剂，滴加完毕后维持-40oC并搅拌反应1h。将5.2g（0.0164mol）中间体Ⅶ-1溶于30mlTHF中并缓慢滴加入反应体系，继续在-30~-40oC下反应2h，TLC检测反应本转化完全，加入80ml氯化铵水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，水层各用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，所得粗品用柱层析纯化，流动相溶剂配比为乙酸乙酯:石油醚=1:2,最终得到4.0g淡黄色油状中间体Ⅷ-1，产率：61.4%。
中间体Ⅷ-2的制备：
以2-乙酰胺基-5-氯噻吩为原料，参考实施例1,2,3,4,5,6，中间体Ⅲ-1，Ⅳ-1，Ⅴ-1，Ⅵ-1，Ⅶ-1和Ⅷ-1的制备途径，可制得中间体Ⅷ-2。
实施例7
中间体Ⅸ-1的制备：
1.5g（0.0038mol）中间体Ⅷ-1于100ml单口瓶中，加入二氯甲烷20ml搅拌溶解，后加入20%高碘酸钠硅胶试剂18g（0.027mol），水0.1ml，室温搅拌反应1.5h，TLC检测反应完全，过滤，无水硫酸钠干燥，减压抽干，备用。
称取0.82g（0.034mol）镁条并剪成屑状，并将其加入到干燥的100ml二口瓶中，加入少量碘并搅拌均匀，氮气保护下，加入干燥THF30ml，升温至50oC后缓慢滴加入溴萘5.3ml（0.038mol），待其引发并反应完毕后在55~60oC下保温1h，冷却至室温，并用冰水浴冷却至0oC，氮气保护下，缓慢滴加备用化合物的THF溶液(约10ml)，保持0oC反应2h，TLC检测反应基本转化完全。加入30ml氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，水层再分别各用50ml乙酸乙酯萃取2次，有机层合并后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品用柱层析纯化，流动相溶剂配比为乙酸乙酯:石油醚=1:10，得1.45g浅黄色固体中间体Ⅸ-1，产率：78.1%。
式Ⅸ-2至Ⅸ-11中间体的制备：
参照实施例7的中间体式Ⅸ-1化合物的制备方法，分别以式Ⅷ-1和Ⅷ-2化合物为原料与相应的格式试剂反应得到下表1的式IX化合物中间体（简称式IX中间体）。
实施例8
式Ⅹ-1化合物中间体（简称“中间体Ⅸ-1”）的制备
称取1.2g（0.0024mol）中间体Ⅸ-1于100ml三口瓶中，加入二氯甲烷30ml溶解，后加入新制的Dess-Martin试剂2.54g（0.006mol），后室温下搅拌反应3h，TLC检测反应转化完全，加入20ml饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液搅拌，分液，水层各用二氯甲烷萃取二次，合并的有机层再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品用柱层析纯化，流动相溶剂配比为乙酸乙酯:石油醚=1:25，最终得到900mg白色固体中间体Ⅹ-1，产率：76.9%。
实施例9
中间体Ⅺ-1的制备
氮气保护下，将烯丙基溴化镁的乙醚溶液18ml（1.0M/L，0.0184mol）注射入100ml单口瓶中，用丙酮-液氮体系冷却至-78oC，缓慢滴加入900mg（0.00184mol）中间体Ⅹ-1的8mlTHF溶液，后维持-80oC至-68oC下反应1.5h，TLC检测反应完全。加入20ml氯化铵水溶液淬灭反应，后用乙酸乙酯萃取，水层各用30ml乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，粗品用柱层析纯化，流动相溶剂配比为乙酸乙酯:石油醚=1:20，得762mg浅黄色固体中间体Ⅺ-1，产率：78.0%。
实施例10
中间体Ⅻ-1的制备:
595mg（1.12mmol）中间体I1置于50ml单口瓶中，用混合溶剂6ml（二氧六环:水=3:1）溶解，后加入2,6-二甲基吡啶261ul（2.24mmol），缓慢滴加入四氧化锇溶液214ul（0.16mmol），然后加入高碘酸钠980mg（4.6mmol），室温下搅拌反应2.5h，TLC检测反应。加入2ml水淬灭反应，后过滤，用乙酸乙酯萃取，水层再各用5ml乙酸乙酯萃取2次，有机层用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，抽干，得450mg浅褐色油状产物中间体Ⅻ-1，无需纯化投入下一步反应。收率：75.6%
中间体Ⅻ-2至Ⅻ-10的制备：
参照实施例8、9、10的中间体的制备方法，分别以式Ⅸ-2至式Ⅸ-10中间体制备下表2中的式Ⅻ中间体（式Ⅻ-2至Ⅻ-11）。
目标化合物的制备：
实施例11化合物Ⅰ-1，Ⅰ-2的制备：
586mg（0.0011mol）化合物Ⅻ-1，用15ml甲醇溶解，后加入盐酸二甲胺911mg（0.011mol），乙酸钠1.673g（0.0123mol），氰基硼氢化钠347mg（0.0055mol），反应在室温下搅拌反应过夜（约16h），TLC及LC-MS检测原料转化完全。减压蒸馏除去大部分甲醇，加水20ml稀释，用二氯甲烷萃取，分液，水层再用二氯甲烷20ml萃取3次，合并的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，所得粗品用柱层析纯化，流动相溶剂配比为丙酮:石油醚=3:20，得到两个非对应异构体，先出来的组分标记为化合物Ⅰ-1，共195mg，收率：31%。后出来的组分标记为化合物Ⅰ-2共20mg，收率：3.4%。
实施例12参照实施例10制备化合物Ⅰ-1，Ⅰ-2的方法由中间体式Ⅻ化合物分别制备出下表3中的各化合物，结构见下表：
式I-1至式I-21化合物的熔点及核磁数据见表4，表4为式I-1至式I-21化合物的熔点及核磁数据。
本发明的化合物体外抗结核杆菌活性（MIC）检测
检测内容
1）抗结核分枝杆菌活性测试（牛型结核分枝杆菌GFP-BCG菌株、人型结核分枝杆菌H37Rv）；
2）抗结核分枝杆菌临床分离株活性测试（临床分离敏感株3株、临床分离耐药株5株）
检测方法
1）人型结核分枝杆菌的标准株、临床分离株和临床耐药株(中国CDC结核实验室保存的菌株)采用microplateAlamarBlueassay进行检测，实验在中国疾病预防控制中心结核参比实验室完成。如未注明，药品的工作浓度设置为25.6ug/ml开始，2倍梯度稀释。空白对照组为DMSO。
2）所有实验均重复三次。
检测步骤
一、样品储备液（1.28mg/mL）的配制
各样品均准确称量。根据样品信息，将一定体积的DMSO分别加入至各样品管中，超声助溶，分别配制为1.28mg/ml的样品储备液。
二、药品稀释版的配制
将样品储备液用DMSO分别进行2倍梯度稀释，分装至96孔板，每个孔200ul。样品的浓度为：
1.28mg/ml,0.64mg/ml,0.32mg/ml,0.16mg/ml,0.08mg/ml,0.04mg/ml,0.02mg/ml,0.01mg/ml
三、菌悬液的配制
BCG参照上面的方法。
人型结核分枝杆菌的菌悬液制备方法如下在含有分枝杆菌的罗氏培养管中加入适量液体培养基，用吸管轻轻吹打，吸取菌液置磨菌管内，于涡旋器上充分磨菌后，静置15min，用比浊管（1个麦氏，菌浓为3×108）进行比浊，最终菌浓为3×106
四、加样
康宁细菌培养96孔板（平底）每个孔加入50ul培养基，然后用96孔微孔板复制器转移2ul的化合物至培养板。然后将稀释好的菌液48μL/孔加入至96孔培养板中。DMSO的最终浓度为2%，见表5。加完菌悬液后，盖上盖子，用透明胶带将板子密封，置37℃培养箱进行培养。
五．检测结果
事先配置0.1mg/ml的Resazurin溶液，过滤除菌。
孵育7天后，加入20ulResazurin，三天后观察加样孔颜色的变化，蓝色表示化合物抑制菌生长、粉色表示化合物无活性。根据对板子的拍照结果，用肉眼观察菌斑大小，进行各药物孔中菌株生长情况的描述，最低抑菌浓度MIC值定义为无菌生长孔中所含的最低抗菌药物浓度（MIC90%）。结果见表6，表6为人型结核分枝杆菌活性结果(ug/ml)。
牛型结核分枝杆菌活性测试
实验方法
本实验所用的BCGJP15菌株中携带有pUV3583c-gfp质粒，该质粒可以随BCG的复制组成型表达GFP，以检测到的GFP荧光强度反映药物对细菌的抑制情况，较之基于吸光值检测的方法具有灵敏度更高、信号窗更宽的优点，较之AlamarBlue、MTT等染色法具有无需二次加样、步骤简化的优点。该菌株可以在生物安全二级实验室内操作。抗BCG活性检测模型依照ClinicalandLaboratoryStandards
Institute指导手册M24-A方法修改而来，在生物安全二级实验室中进行。首先，将牛型分枝杆菌减毒株BCGJP15接种至7H9培养基中，于37℃恒温摇床中60rpm培养7天至对数生长中期。用新鲜7H9培养基将其稀释至OD600=0.025（此时对应~106CFU/mL菌浓），即为菌悬液。将各待测化合物溶于二甲基亚砜（DMSO）并进行2倍梯度稀释，吸取1μL待测化合物溶液加入96孔微孔板各孔中，随后用多道移液器吸取菌悬液80μL加入96孔微孔板各孔中。阴性对照为DMSO。用Parafilm封口膜封闭各测试板，置于37℃恒温培养箱中孵育96小时后，使用荧光酶标仪（PerkinElmerEnvision2100）检测并记录各孔荧光值，激发波长为480nm，发射波长为535nm。BCG生长被抑制90%以上（荧光值低于空白对照组90%以上）的孔所对应的化合物终浓度即定义为该化合物对BCG的最低抑菌浓度（MIC）。
实验结果见表7。
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