一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610009812.1 (22)申请日 2016.01.08 C07C 273/18(2006.01) C07C 275/16(2006.01) (71)申请人 南京工业大学 地址 211816 江苏省南京市浦口区浦珠南路 30 号 (72)发明人 曹飞 李文惠 武红丽 汤智群 洪伟鸣 陆辉 (74)专利代理机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 代理人 王月霞 (54) 发明名称 一种混酸结晶 N- 氨甲酰谷氨酸的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种混酸结晶 N- 氨甲酰谷氨 酸的方法， 向 N- 氨甲酰谷氨酸反应液中。

2、依次加入 两种或者两种以上的酸进行酸化 ； 将所得的溶液 于 0-4下静置过夜， 结晶 ； 抽滤， 将所得固体干 燥， 得到 N- 氨甲酰谷氨酸粗产物。所述酸为浓盐 酸、 浓硝酸、 浓硫酸、 浓磷酸等无机酸中的两种或 多种。 本发明提供的混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的 方法与单一酸酸化方法相比具有以下优点 ： 采用 混酸酸化反应液的方法可以避免单一酸酸化时引 起的同离子效应， 从而避免了钠盐随产物一起析 出， 有效地提高了产物 N- 氨甲酰谷氨酸结晶的纯 度。本发明的产品一次结晶纯度最高达 98.3%。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书。

3、1页 说明书6页 CN 105601542 A 2016.05.25 CN 105601542 A 1.一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 其特征在于， 它包括以下步骤： 1） 向N-氨甲酰谷氨酸反应液中依次加入两种或者两种以上的酸进行酸化； 2） 将步骤1） 所得的溶液于0-4下静置过夜， 结晶； 3） 抽滤， 将所得固体干燥， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物。 2.根据权利要求1所述的一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 其特征在于， 所述N-氨 甲酰谷氨酸反应液中N-氨甲酰谷氨酸的浓度为200g/L-1000g/L。 3.根据权利要求1所述的一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 其特征在于。

4、， 步骤1） 中 酸化温度为0-50， 酸化pH值为0.5-4。 4.根据权利要求1所述的一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 其特征在于， 步骤1） 中 向N-氨甲酰谷氨酸反应液中依次加入两种酸， 两种酸的体积比1:0.3-1:2。 5.根据权利要求1所述的一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 其特征在于， 步骤1） 中 所述酸为浓盐酸、 浓硝酸、 浓硫酸或者浓磷酸。 6.根据权利要求2所述的一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 其特征在于， 所述N-氨 甲酰谷氨酸反应液中N-氨甲酰谷氨酸的浓度为400g/L-600g/L。 7.根据权利要求3所述的一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 其特。

5、征在于， 步骤1） 中 酸化温度为0-20， 酸化pH值为2-3。 8.根据权利要求4所述的一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 其特征在于， 步骤1） 中 两种酸的体积比1:1。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105601542 A 2 一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成领域， 具体涉及一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法。 背景技术 0002 精氨酸是幼龄哺乳动物的必需氨基酸， 由于母乳提供和幼崽自身合成的精氨酸不 能满足其营养需要， 必须额外提供。 对于成年动物， 精氨酸是一种条件性必需氨基酸。 对于 家禽而言， 因其线粒体内不存在氨甲酰磷酸合成。

6、酶， 不能通过鸟氨酸循环内源合成精氨酸， 需要在饲料中摄取。 但精氨酸售价高且与赖氨酸、 组氨酸有拮抗作用而未能作为饲料添加 剂在动物生产中大量推广使用。 0003 近来市场上出现了一种內源促进精氨酸合成剂N-氨甲酰谷氨酸 （N-Carbamylglut amate,NCG） ， 它是N-乙酰谷氨酸的类似物， 具有相似的生物学功能， 能促进动物体内源精 氨酸的生成， 价格便宜， 且不与赖氨酸、 组氨酸发生拮抗作用。 因此少量NCG就能有效促进动 物内源合成精氨酸， 具有很高的经济价值。 0004 目前已有一些NCG的制备方法， 例如： 印遇龙等2007年公开了一种NCG制备方法， 以 谷氨酸、。

7、 氰酸钾和氢氧化钾为原料， 室温2025下放置1620h， 然后盐酸酸化， 脲丙酸中 静置23h后， 过滤， 从水中重结晶析出NCG （专利公开号： CN101168518A） ； 谯仕彦等以谷氨 酸、 甲酸铵及氢氧化钠为原料， 在98110下回流反应3055分钟， 产物冷却至室温， 用甲 醛洗涤， 过滤， 加入浓盐酸酸化， 再于-42静置， 结晶， 过滤得到NCG （专利公开号： CN101440042B） ； 刘雅倩等以谷氨酸和氰酸钾为原料， 脲丙酸为催化剂， 在谷氨酸与氰酸钾 摩尔比1:1.2、 反应温度60-65的条件下， 经过亲核加成反应， 重结晶得到纯品NCG （刘雅 倩.N-氨甲。

8、酰谷氨酸合成研究J.精细化工中间体,2011,41(1):29-31） ； Giancarlo等在 2007年时提出， 可以用微波辐射辅助合成NCG， 先用谷氨酸与碱生成谷氨酸钠进行羧基保 护， 再和尿素反应， 1000W功率下反应4min， 脱去一分子的NH3， 从而得到NCG的钠盐， 使反应 混合物降温至0， 甲醇洗涤除去多余尿素， 最后浓盐酸酸化， 过滤得固体， 水洗除去氯化钠 得NCG纯品 （VerardoG,GeattiP,StrazzoliniP.Rapidandefficientmicrowave- assistedsynthesisofN-carbamoyl-L-aminoac。

9、idsJ .Synthetic Commmunications,2007,37(11):1833-1844.） ； 曹飞等公开了一种微通道反应器连续合成 N-氨甲酰谷氨酸的方法， 以谷氨酸钠和尿素为底物， 依次经过微通道反应器内串联的反应 器 和反应器， 在100-150下反应10-95min， 微通道反应器出料通过盐析和精制后得到 N-氨甲酰谷氨酸成品 （专利公开号： CN103980163B） ； 等等。 0005 无论利用何种合成方法制备NCG， 其后处理都采用浓盐酸酸化反应液。 此方法存在 一定缺陷：（1） 酸化后产生的盐类化合物在水中溶解度不高；（2） 单一地用浓盐酸酸化会引 起同离。

10、子效应， 从而导致结晶时氯化钠或氯化钾随产物一起析出， 得到的NCG粗产物纯度不 高， 通过重结晶虽然提高了产品纯度， 但造成收率下降。 发明内容 说明书 1/6 页 3 CN 105601542 A 3 0006 针对上述制备过程中N-氨甲酰谷氨酸结晶方法的缺陷， 本发明的目的在于提供一 种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 该方法能有效提高产物一次结晶纯度。 0007 本发明提供的一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 包括下列步骤： 一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法， 其特征在于， 它包括以下步骤： 1） 向N-氨甲酰谷氨酸反应液中依次加入两种或者两种以上的酸进行酸化； 2） 将步骤1） 。

11、所得的溶液于0-4下静置过夜， 结晶； 3） 抽滤， 将所得固体干燥， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物； 步骤1） 中所述酸为浓盐酸、 浓硝酸、 浓硫酸、 浓磷酸等无机酸中的两种或多种。 0008 本发明中N-氨甲酰谷氨酸反应液可以通过目前已公开的任意一种N-氨甲酰谷氨 酸的制备方法制备得到， 制备得到的N-氨甲酰谷氨酸反应液中N-氨甲酰谷氨酸的浓度为 200g/L-1000g/L， 优选为最佳为400g/L-600g/L。 0009 N-氨甲酰谷氨酸反应液加入酸中酸化时， 酸与原料谷氨酸的摩尔比为 （1-3） :1。 0010 步骤1） 中酸化温度为0-50， 酸化pH值为0.5-4。 优选为酸。

12、化温度为0-20， 酸化 pH值为2-3。 0011 步骤1） 中向N-氨甲酰谷氨酸反应液中依次加入两种酸进行酸化， 且酸加入的顺序 对结果没有显著影响， 两种酸的体积比1:0.3-1:2； 优选两种酸的体积比1:1。 0012 本发明中所述浓盐酸、 浓硝酸、 浓硫酸、 浓磷酸均为本领域技术人员熟知的技术术 语， 比如浓盐酸为质量分数超过36%的盐酸； 浓硝酸质量分数约为65%； 浓硫酸为质量分数大 于或等于70%的硫酸溶液； 浓磷酸为质量分数为85%的磷酸溶液。 0013 有益效果： 本发明提供的混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法与单一酸酸化方法相比具有以下优点： 1、 采用混酸酸化反应液的方法。

13、可以避免单一酸酸化时引起的同离子效应， 从而避免了 钠盐随产物一起析出， 有效地提高了产物N-氨甲酰谷氨酸结晶的纯度。 0014 2、 本发明的产品一次结晶纯度超过90%， 最高可达98%。 0015 3、 本发明混酸结晶方法具有普遍适用性， 对待处理液中杂质组分没有限制， 直接 将反应液通过混酸结晶， 无需对反应液做除杂处理。 具体实施方式 0016 根据下述实施例， 可以更好地理解本发明。 然而， 实施例所描述的内容仅用于说明 本发明， 而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。 0017 以下实施例中浓盐酸质量分数37%、 浓硝酸质量分数69.8%、 浓硫酸质量分数98%、 浓磷。

14、酸质量分数为85%。 0018 实施例1 （1） 采用公开号为CN101168518A的专利公开的N-氨甲酰谷氨酸制备方法， 将1mol谷氨 酸、 1mol氰酸钾、 1mol氢氧化钾充分混合， 得到混合物， 将该混合物溶于250mL蒸馏水中， 于 室温 （20-25） 下放置16-20小时， 获得250mL浓度为558.3g/L的N-氨甲酰谷氨酸反应液； （2） 温度20条件下， 依次加入75mL浓盐酸 （质量分数37%） 、 75mL浓硝酸 （质量分数 69.8%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 溶液pH至3； （3） 将步骤 （2） 所得的溶液置于0-4冰箱静置过夜， 结晶； 说明书 。

15、2/6 页 4 CN 105601542 A 4 （4） 抽滤， 所得固体于70真空干燥24小时， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为 81.33%， 纯度为98.28%。 0019 对照例1 本实施例与实施例1其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入150mL浓盐酸 （质量分 数37%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为104.6%， 纯度 为78.7%。 0020 实施例2 （1） 采用公开号为CN101440042B的专利公开的N-氨甲酰谷氨酸制备方法， 称取1mol谷 氨酸、 1mol甲酸铵和3mol氢氧化钠， 将已称取的谷氨酸、。

16、 氢氧化钠溶于0.5L蒸馏水中， 搅拌， 再向得到的混合物中加入已称取的甲酸铵， 充分搅拌， 于110回流30分钟， 获得500mL浓度 为401.45g/L的N-氨甲酰谷氨酸反应液； （2） 温度45条件下， 依次加入167mL(2mol)浓盐酸 （质量分数37%） 、 125mL （2mol） 浓硝 酸 （质量分数69.8%） ， 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 溶液pH至3； （3） 将步骤 （2） 所得的溶液置于0-4冰箱静置过夜， 结晶； （4） 抽滤， 所得固体于70真空干燥24小时， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为 98.08%， 纯度为90.12%。 0021 对照。

17、例2 本实施例与实施例2其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入335mL浓盐酸 （质量分 数37%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为98.5%， 纯度为 75.9%。 0022 对照例3 本实施例与实施例2其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入250mL浓硝酸 （质量分 数69.8%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为90.1%， 纯度 为79.3%。 0023 实施例3 （1） 采用刘雅倩等报道的文章 （刘雅倩.N-氨甲酰谷氨酸合成研究J.精细化工中间 体,2011,41(1):29-3。

18、1） 公开的N-氨甲酰谷氨酸制备方法， 在1mol谷氨酸中加入300mL蒸馏 水、 1mol氰酸钾、 1mol氢氧化钾， 充分混合， 加热使固体溶解并于65搅拌反应2小时， 获得 300mL浓度为649.5g/L的N-氨甲酰谷氨酸反应液； （2） 温度30条件下， 依次加入75mL浓盐酸 （质量分数37%） 、 75mL浓硫酸 （质量分数98%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 溶液pH至1； （3） 将步骤 （2） 所得的溶液置于0-4冰箱静置过夜， 结晶； （4） 抽滤， 所得固体于70真空干燥24小时， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为 90.53%， 纯度为92.09%。 0。

19、024 对照例4 本实施例与实施例3其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入150mL浓盐酸 （质量分 数37%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为98.7%， 纯度 80.5%。 0025 对照例5 说明书 3/6 页 5 CN 105601542 A 5 本实施例与实施例3其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入150mL浓硫酸 （质量分 数98%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为101.6%， 纯度 为70.3%。 0026 实施例4 （1） 采用公开号为CN101440042B的专利公。

20、开的N-氨甲酰谷氨酸制备方法， 称取1mol谷 氨酸、 1mol甲酸铵和3mol氢氧化钠， 将已称取的谷氨酸、 氢氧化钠溶于0.5L蒸馏水中， 搅拌， 再向得到的混合物中加入已称取的甲酸铵， 充分搅拌， 于110回流30分钟， 获得508mL浓度 为607.54g/L的N-氨甲酰谷氨酸反应液； （2） 温度0条件下， 依次加入150mL浓硫酸 （质量分数98%） 、 150mL浓硝酸 （质量分数 69.8%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 溶液pH至1； （3） 将步骤 （2） 所得的溶液置于0-4冰箱静置过夜， 结晶； （4） 抽滤， 所得固体于70真空干燥24小时， 得到N-氨甲酰谷氨。

21、酸粗产物， 一次收率为 89.13%， 纯度为93.53%。 0027 对照例6 本实施例与实施例4其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入150mL浓硝酸 （质量分 数69.8%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为93.7%， 纯度 81.7%。 0028 对照例7 本实施例与实施例4其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入150mL浓硫酸 （质量分 数98%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为103.6%， 纯度 为71.5%。 0029 实施例5 （1） 采用刘雅倩等报道的文章 （刘雅倩.。

22、N-氨甲酰谷氨酸合成研究J.精细化工中间 体,2011,41(1):29-31） 公开的N-氨甲酰谷氨酸制备方法， 在1mol谷氨酸中加入300mL蒸馏 水、 1mol氰酸钾、 1mol氢氧化钾， 充分混合， 加热使固体溶解并于65搅拌反应2小时， 获得 314mL浓度为613.92g/L的N-氨甲酰谷氨酸反应液； （2） 温度35条件下， 依次加入100mL浓盐酸 （质量分数37%） 、 200mL浓硝酸 （质量分数 69.8%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 溶液pH至2； （3） 将步骤 （2） 所得的溶液置于0-4冰箱静置过夜， 结晶； （4） 抽滤， 所得固体于70真空干燥24小。

23、时， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为 92.71%， 纯度为90.09%。 0030 对照例8 本实施例与实施例5其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入170mL浓盐酸 （质量分 数37%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为100.8%， 纯度 为76。 7%。 0031 对照例9 本实施例与实施例5其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入125mL浓硝酸 （质量分 数69.8%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为91.7%， 纯度 为80.3%。 说明书 4/6 页 6 CN 10。

24、5601542 A 6 0032 实施例6 （1） 采用公开号为CN101168518A的专利公开的N-氨甲酰谷氨酸制备方法， 将2mol谷氨 酸、 2mol氰酸钾、 2mol氢氧化钾充分混合， 得到混合物， 将该混合物溶于700mL蒸馏水中， 于 室温 （20-25） 下放置16-20小时， 获得745mL浓度为598.92g/L的N-氨甲酰谷氨酸反应液； （2） 温度50条件下， 依次加入300mL浓盐酸 （质量分数37%） 、 150mL浓硝酸 （质量分数 69.8%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 溶液pH至3； （3） 将步骤 （2） 所得的溶液置于0-4冰箱静置过夜， 结晶； 。

25、（4） 抽滤， 所得固体于70真空干燥24小时， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为 87.49%， 纯度为92.08%。 0033 对照例10 本实施例与实施例6其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入350mL浓盐酸 （质量分 数37%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为98.7%， 纯度为 77.3%。 0034 对照例11 本实施例与实施例6其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入250mL浓硝酸 （质量分 数69.8%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为90.6%， 纯度 为80。

26、.2%。 0035 实施例7 （1） 采用刘雅倩等报道的文章 （刘雅倩.N-氨甲酰谷氨酸合成研究J.精细化工中间 体,2011,41(1):29-31） 公开的N-氨甲酰谷氨酸制备方法， 在1mol谷氨酸中加入250mL蒸馏 水、 1mol氰酸钾、 1mol氢氧化钾， 充分混合， 加热使固体溶解并于65搅拌反应2小时， 获得 255mL浓度为640.79g/L的N-氨甲酰谷氨酸反应液； （2） 温度40条件下， 依次加入50mL浓盐酸 （质量分数37%） 、 50mL浓硝酸 （质量分数 69.8%） 、 50mL浓硫酸 （质量分数98%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 溶液pH至2； （3。

27、） 将步骤 （2） 所得的溶液置于0-4冰箱静置过夜， 结晶； （4） 抽滤， 所得固体于70真空干燥24小时， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为 85.61%， 纯度为94.39%。 0036 对照例12 本实施例与实施例7其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入170mL浓盐酸 （质量分 数37%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为101.5%， 纯度 为77.3%。 0037 对照例13 本实施例与实施例7其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入125mL浓硝酸 （质量分 数69.8%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 。

28、得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为87.8%， 纯度 为78.3%。 0038 对照例14 本实施例与实施例7其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入110mL浓硫酸 （质量分 数98%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为99.4%， 纯度为 72.1%。 说明书 5/6 页 7 CN 105601542 A 7 0039 实施例8 （1） 采用刘雅倩等报道的文章 （刘雅倩.N-氨甲酰谷氨酸合成研究J.精细化工中间 体,2011,41(1):29-31） 公开的N-氨甲酰谷氨酸制备方法， 在1mol谷氨酸中加入300mL蒸馏 水、 1mo。

29、l氰酸钾、 1mol氢氧化钾， 充分混合， 加热使固体溶解并于65搅拌反应2小时， 获得 315mL浓度为621.54g/L的N-氨甲酰谷氨酸反应液； （2） 温度25条件下， 依次加入100mL浓盐酸 （质量分数37%） 、 100mL浓磷酸 （质量分数 85%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 溶液pH至2； （3） 将步骤 （2） 所得的溶液置于0-4冰箱静置过夜， 结晶； （4） 抽滤， 所得固体于70真空干燥24小时， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为 83.9%， 纯度为89.02%。 0040 对照例15 本实施例与实施例8其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入170mL浓盐酸 （质量分 数37%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为100.8%， 纯度 为76.7%。 0041 对照例16 本实施例与实施例8其他条件均相同， 区别仅在于： 步骤2） 中加入150mL浓磷酸 （质量分 数85%） 酸化步骤 （1） 所得的反应液， 得到N-氨甲酰谷氨酸粗产物， 一次收率为90.02%， 纯度 为77.38%。 说明书 6/6 页 8 CN 105601542 A 8 。