技术领域
本发明涉及一种3-三氟甲基哌啶衍生物的制备方法。
背景技术
由于氟原子的独特性，将其引入有机分子中能给有机分子活性及其药物学性质带来戏剧性的提高，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列，这方面的文献有很多[1-5]。
哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体，在许多药物中都含有该类构，而将氟原子或含氟引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(XVII)所示化合物类与没有氟取代的母体相比，该化合物与5-HT1D和5-HT1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多[6]。
GSK（WO03064421A1，WO2004002490A2）报道在哌啶环上引入三氟甲基后的衍生物；结构式（XVIII,XIX和XX）所示化合物可用于开发抗生素药物。
在氨基、羰基和羟基等官能团的邻位引入三氟甲基的方法基本上有以下几种方式：
1、Daniéle Cantacuzéne等（J.Chem.Soc,Perkin Trans.I1977,1365； Tetrahedron Lett.1999,40,6347;J.Chem.Soc,.Perkin Trans.I1991,2147）报道由烯胺与氟试剂三氟碘甲烷加成生成碘的亚胺盐中间体，随后脱去一份子碘化氢生成烯胺，水解得到邻位三氟甲基取代的羰基化合物（见反应式4）。
反应式4
2、专利（WO03064421A1；WO2004002490A2）报道由叔丁基羰基保护的哌啶酮，在碱性条件下得到烯醇硅醚化合物，再与三氟碘甲烷反应生成3-三氟甲基取代的哌啶酮化合物；此化合物再与苄胺反应，经还原，脱苄基后得到3-三氟甲基-4-氨基哌啶化合物（见反应式5）。
反应式5
3、Yoshimitsu Itoh等（Tetrahedron2006,62,7199；Org.Lett.2005,7,4883）报道在低温下，羰基化合物或烯醇硅醚化合物在锂试剂存在下，生成烯醇锂试剂，随后在低温下与氟试剂三氟碘甲烷反应得到邻位三氟甲基取代的羰基化合物（见反应式6）。
反应式6
同时，Yoshimitsu Itoh等（Journal of Fluorine Chemistry,2006,127539；Org.Lett.2005,7,649；Org.Lett.2005,7,4883）还尝试用羰基化合物的烯醇钛试剂与氟试剂三氟碘甲烷反应得到邻位三氟甲基取代的羰基化合物（见反应式7）。
反应式7
4、Patrick Eisenberger及Vitaliy Petrik等（Chem.Eur.J.2006,12,2579；Tetrahedron Lett.2007,48,3327）分别用氟试剂A或三氟甲基碘甲烷在碱性条件下，与β-酮酸酯反应，得到三氟甲基取代的酮酸酯化合物（见反应式8）。
反应式8
5、Michael J.Krische等（Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,4173）采用铱络合物催化剂从三氟甲基砌块出发经关键步骤：C-C键的氧化构建；经多步反应制备得到1-Boc-三氟甲基-4-羟基哌啶（见反应式9）。
反应式9
以上方法中（WO03064421A1；WO2004002490A2）也给出了4-哌啶酮的3位引入三氟甲基的方法，但此方法需要用到气体试剂三氟碘甲烷，且需要在超低温下反应，很难放大。上述几种方法也都存在这几个问题，反应需要低温，且用到气体氟试剂碘甲烷或者要用到比较昂贵的亲电性三氟甲基化试剂如Togni试剂(结构式A，反应式8)，铱催化剂（反应式9）等。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-三氟甲基哌啶衍生物的制备方法，以解决现有制备3-三氟甲基哌啶衍生物的方法中存在的反应操作条件难以控制，成本高，不适 合大规模生产等的技术问题，本发明方法，反应条件温和，便于操作，成本低，且适于工业化生产。
为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：
一种式（I）所示3-三氟甲基哌啶衍生物的制备方法，
其中R1是羟基、氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基或苄胺；R2是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R4CO或R5OCO；R4是C1-C9烷基、芳基或苄基；R5是C1-C9烷基、芳基或苄基R3是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基；其特征在于该方法包括以下步骤：
在本发明的一优选实施例中，当R1是氨基，R2是叔丁氧羰基，R3是氢时，该方法包括以下步骤：
(1)式（VII）所示化合物和溴苄，在0℃至80℃反应生成式(VIII)所示化合物；
(2)式（VIII）所示化合物在还原剂存在下在-78℃至50℃反应生成式(IX)和（X）所示化合物；
(3)式(IX)和（X）所示混合物，先在还原剂作用后，再在氧化剂作用下生成式（XI）所示化合物；
(4)式（XI）所示化合物在-78℃至50℃下氧化生成式（XII）所示化合物；
(5)式（XII）所示化合物与盐酸羟胺，在0℃至50℃反应生成式(XIII)所示化合物；
(6)式（XIII）所示化合物在还原剂和催化剂存在下，在0℃至50℃反应生成式(XIV)所示化合物；
(7)式（XIV）所示化合物与三氟醋酐，在0℃至50℃反应生成式(XV)所示化合物；
(8)式（XV）所示化合物，在有机溶剂中以钯/碳为催化剂，在压力1～40atm下氢化反应生成式（XVI）所示化合物；
(9)式（XVI）所示化合物与二碳酸二叔丁酯，在0℃至50℃反应生成式(XVII)所示化合物；
(10)式（XVII）所示化合物在碱性试剂存在下，在0℃至100℃反应生成式(XVIII)所示化合物；
该方法如反应式2所示；
反应式2
在一更优选实施例中，步骤（1）中所用的溶剂选自酯类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮。
在一更优选实施例中，步骤（2）中所用的还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或红铝。
在一更优选实施例中，步骤（3）中所用的溶剂选自酯类、醇类或卤代烃类；所述还原剂选自硼烷；所述氧化剂选自双氧水或过硼酸钠。
在一更优选实施例中，步骤（4）中所述氧化是Swern氧化或Dess-Martin氧化。
在一更优选实施例中，步骤（6）中所用的溶剂选自醚类、醇类、甲苯或酯类，所述还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾，所述催化剂选自氯化镍。
在一更优选实施例中，步骤（8）中所用的溶剂选自酯类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
在一更优选实施例中，步骤（10）中所用的溶剂选自醚类、酯类、醇类、四氢呋喃、甲苯或丙酮，所述碱性试剂是碳酸钾或碳酸钠。
在本发明的另一优选实施例中，当R1是羟基，R2是叔丁氧羰基，R3是氢时，该方法包括以下步骤：
(1)式(VII)所示化合物和溴苄，在0℃至80℃反应生成式(VIII)所示化合物；
(2)式（VIII）所示化合物在还原剂存在下在-78℃至50℃反应生成式(IX)和（X）所示化合物；
(3)式(IX)和（X）所示混合物，先在还原剂作用后，再在氧化剂作用下生成式（XI）所示化合物；
(4)式（XI）所示化合物，在有机溶剂中以钯/碳为催化剂，压力1～40atm下氢化反应生成式（XIX）化合物；
(5)式（XIX）所示化合物与二碳酸二叔丁酯，在0℃至50℃反应生成式(XX)所示化合物；
该方法如反应式3所示。
反应式3
在一更优选实施例中，步骤（1）中所用的溶剂选自醚类、酯类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮。
在一更优选实施例中，步骤（2）中所用的还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或红铝。
在一更优选实施例中，步骤（3）中所用的溶剂选自醚类、酯类、醇类或卤代烃类；所述还原剂选自硼烷；所述氧化剂选自双氧水或过硼酸钠。
本发明用3-三氟甲基吡啶或其含取代基的衍生物作为起始原料制备3-三氟甲基哌啶衍生物，反应一般不需要低温，操作简单，可以很容易的进行放大，工业化生产，且起始原料便宜、易得。
具体实施方式
本发明提供了制备式(I)所示化合物，或其盐的过程。在此描述本发明的化合物的制备过程。
贯穿这种过程的以下描述中应该可以理解，在合适时，将在各种反应物和中间体上，以有机合成领域的技术人员可以容易理解的方式增加合适的保护基，随后移除。例如《有机合成中的保护基团》[7]中描述了使用这种保护基的常规步骤以及合适的保护基的例子。也可以理解，通过化学操控从一种基团或取代基转换为另一种基团或取代基可以在向终产物的合成路径中的任何中间体或终产物上进行，其中转换的可能类型只由通往状态的过程中的分子或转换中使用的试剂携带的功能的内在不相容性来限制。有机合成领域的技术人员可以容易理解这种内在不相容性，以及通过适当的顺序进行合适的转换和合成步骤来克服它们的方法。下文给出了转换的例子，可以理解，所描述的转换不仅局限于例示转换中的通用基团或取代基。《综合有机转换：对官能团筹备工作指南》[8]中给出了其它合适转化的参考和说明。有机化学教科书，例如《高等有机化学》[9]和《有机合成》[10]中描述了其它合适反应的参考和说明，中间体和终产物的纯化方法包括例如在柱或转板上的正相或反相色谱、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取，这些方法都是本领域技术人员容易理解的。
除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(I)中一样。
除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16℃到25℃之间的温度。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1:制备N-苄基-3-三氟甲基吡啶季铵盐
间三氟甲基吡啶（495g，3.36mol)，苄溴（583.6g，3.43mol，1.02eq）溶于1L石油醚中，所得溶液在机械搅拌下，缓慢加热至50℃，反应32小时，析出固体，过滤，固体用石油醚漂洗，抽干得白色固体（式（VIII）所示化合物）1000g，收率：93.8%，固体直接进行下一步反应。
实施例2:制备N-苄基-3-三氟甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和N-苄基-3-三氟甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
N-苄基-3-三氟甲基吡啶季铵盐（1000g，3.15mol），硼氢化钠（387g，10.2mol，3.0eq）悬浮于10L石油醚中，用氮气将溶液中的气体置换3次，再将溶液用干冰乙醇冷冻至-15℃～-30℃，加入醋酸（197ml，1.0mol），在机械搅拌下，缓慢滴加无水甲醇（5.0L），甲醇滴加完毕后，将反应混合物自然升温至室温，搅拌过夜，次日静置分层，将甲醇和石油醚分液后，甲醇相用石油醚萃取（3.0LX3），合并石油醚，将其浓缩至干得式(IX)和式(X)所示化合物的混合物共400g，所得化合物未经纯化直接进行下一步反应，收率：52.6%。
式(IX)所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)，δ(ppm)：7.36～7.26(m,5H),6.42～6.39(m,1H),3.66(s,2H),3.11～3.09(s,2H),2.61～2.58(m,2H),2.31～2.26(m,2H).
MS-ESI:理论值（M）：241；实际值：242(M+H+)。
式(X)所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)，δ(ppm)：7.34～7.26(m,5H),5.99～5.95(m,1H),5.73～5.69(m,1H),3.63(s,2H),3.15～3.09(m,2H),2.97～2.86(m,2H),2.52～2.46(m,1H),1.79(s,1H).
MS-ESI:理论值（M）：241;实际值:242(M+H+)。
实施例3:制备N-苄基-3-三氟甲基-4-羟基哌啶
向式(IX)和式(X)所示化合物的混合物（165g,0.68mol）中，在搅拌下缓慢加入BH3-THF（1.4L，1.0mol/L,2.0eq）溶液，溶液加完后，继续室温搅拌4小时后，升温至50℃搅拌过夜。次日撤去油浴，自然冷却至室温，缓慢滴加200ml水淬灭，然后分批加入过硼酸钠（200g，1.5eq），随后再一次升温至50℃搅拌过夜。次日将反应液旋转蒸发除去THF，残留液用乙酸乙酯萃取（500mlX3）,合并乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋转蒸发至干，所得粗产物经柱层析纯化得产品（式(VI)所示化合物）40.0g，产率：22.5%。
式(XI)所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)，δ(ppm)：7.33～7.26(m,5H),4.88(s,1H),4.08(s,1H),3.53(s,2H),2.64～2.62(m,1H),2.42～2.34(m,2H),1.63～1.62(br,2H)。
MS-ESI:理论值（M）：259;实际值:260(M+H+).
实施例4:制备N-苄基-3-三氟甲基-4-哌啶酮
草酰氯（1.3ml，0.013mol，1.5eq）溶于40ml干燥的二氯甲烷中，将溶液用干冰乙醇冷冻至-60℃以下，向其中滴加DMSO（2.1ml，0.03mol，3.0eq)溶于15mL二氯甲烷的溶液，滴加完毕后，继续低温搅拌30分钟；N-苄基-3-三氟甲基-4-羟基哌啶（2.5g，0.01mol）的二氯甲烷溶液10mL在-60℃以下注入到上述溶液中，注入完毕后继续低温搅拌60分钟左右；干燥的三乙胺（8.5mL，0.058mol，5.8eq）在-60℃以下注入到其中，注入完毕后，溶液自然升至室温搅拌过夜，反应液倒入50ml冰水中，搅拌下，用稀盐酸调节其pH=7，将有机相和水相分液后，水相用二氯甲烷萃取（20mLX3），合并有机相，用水洗后，经无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发浓缩至干，得1.48g粗产物式（（XII）所示化合物），产率：60%，粗产物未经纯化直接进行下一步反应。
式（XII）所示化合物：1HNMR(300MHz,CDCl3)，δ(ppm)：7.34～7.26(m,5H),3.74～3.62(m,2H),3.33～3.28(m,2H),3.08～2.99(br,1H),2.67～2.45(m,4H).
MS-ESI:理论值（M）：257;实际值：258(M+H+).
实施例5:制备N-苄基-3-三氟甲基-4-哌啶酮肟
N-苄基-3-三氟甲基-4-哌啶酮（0.5g，0.2mmol）溶于10ml乙醇中，加入盐酸羟胺（0.5g，0.8mmol，4.0eq），室温搅拌10分钟，将反应液旋转蒸发至干，将残留物加入到水中，用碳酸钾水溶液调其pH=7-8后，用乙酸乙酯萃取（10mlX3），合并乙酸乙酯，依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后旋转蒸发浓缩至干，所得粗产物（（XIII）所示化合物）直接进行下一步反应。
实施例6:制备N-苄基-3-三氟甲基-4-氨基哌啶
实施例5所得粗品溶解于20mL甲醇后，加入催化量氯化镍和硼氢化钠（0.2g，5.2mmol），所得溶液室温搅拌过夜，次日直接旋转蒸发至干，所得残留物加入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发至干，所得粗产物经柱层析，前杂回收后继续硼氢化钠还原，反复2次，TLC显示仍有产物生成，最终得产品（式（XIV）所示化合物）200mg，两步总收率：40%。
式（XIV）所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)，δ(ppm)：7.34～7.26(m,5H),3.53(s,2H),3.33(s,1H),3.18(br,2H),2.56～2.42(br,4H),1.72～1.71(br,1H),1.58～1.54(br,1H).
MS-ESI:理论值（M）：258;实际值：259(M+H+).
实施例7:制备N-苄基-3-三氟甲基-4-三氟乙酰氨基哌啶
N-苄基-3-三氟甲基-4-氨基哌啶（0.57g，0.22mmol）溶于10mL二氯甲烷中，加入TFAA（0.56g，0.4ml，1.2eq），室温搅拌1小时，直接旋转蒸发至干，残留 物中加入3ml甲苯再旋转蒸发至干，所得粗产物（式（XV）所示化合物）未经纯化直接进行下一步反应。
式（XV）所示化合物：1HNMR(300MHz,CDCl3)，δ(ppm)：6.6(br,1H),4.35～2.64(br,6H),2.06～1.68(br,2H),1.67(s,9H).
MS-ESI:理论值（M）：364;实际值：363(M-H+).
实施例8:制备N-Boc-3-三氟甲基-4氨基哌啶
实施例7所得产物溶于30ml甲醇中，加入10%Pd/C（20mg），氢气置换3次。室温搅拌过24小时后，向反应液中加入碳酸钾（0.6g，4.4mmol）,叔丁基二碳酸酯（0.6g，2.8mmol），室温下搅拌3小时后，再加入碳酸钾（1.8g，13.1mmol），加热回流过夜，次日停止反应，所得反应液旋转蒸发至干，残留物加入到乙酸乙酯中，溶液经过滤后水洗，经无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发浓缩至干，所得粗产品经过柱纯化得121mg产物式（（XVIII）所示化合物），四步总收率：20%。
式（XVIII）所示化合物：1HNMR(300MHz,CDCl3)，δ(ppm)：3.79～3.26(br,4H),2.3(br,1H),1.71～1.62(br,3H),1.46(s,9H).
MS-ESI:理论值（M）：268；实际值：213(M-55)+,245(M-55+MeOH)+
实施例9:制备N-Boc-3-三氟甲基-4羟基哌啶和N-Boc-3-三氟甲基-4羰基哌啶
将实施例3制备所得的式（XI）所示化合物(82.0g，0.316mol)溶于1.5L乙酸乙酯中，加入Boc2O(100g,0.474mol，1.5eq)，10%Pd-C(8.0g)室温氢化，TLC跟踪，搅拌72小时后反应结束，反应液经过滤滤掉Pd/C，所得溶液旋转蒸发至干，向残留物中加入正己烷使之结晶，得白色固体（式（XX）所示化合物）70.0g，产率：84%：
式（XX）所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)，δ（ppm）：4.44(s,1H),3.93～3.89(br,2H),3.30～3.15(br,2H),2.32～2.29(br,1H),1.94(s,1H),1.85～1.81(dd,1H),1.70～1.64(m,1H),1.48(s,9H).
MS-ESI:理论值（M）：269;实际值：270(M+H+),292(M+Na+)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入本发明要求保护的范围内。本发明要求保护的范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
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