一种替莫唑胺及中间体的合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210303798.8 (22)申请日 2012.08.24 (73)专利权人 国药一心制药有限公司 地址 130616 吉林省长春市双阳经济开发 区一心路1号 (72)发明人 不公告发明人 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 王学强 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07D 233/90(2006.01) (56)对比文件 CN 1486319 A,2004.03.31, WO 2008038031 A1。

2、,2008.04.03, EP 2151442 A2,2010.02.10, WO 2010140168 A1,2010.12.09, Yongfeng Wang et al.Antitumor Imidazotetrazines. 35. New Synthetic Routes to the Antitumor Drug Temozolomide. J.Org.Chem .1997,第62卷第 7288-7294页. 审查员 李莎莎 (54)发明名称 一种替莫唑胺及中间体的合成方法 (57)摘要 本发明对替莫唑胺及其中间体的合成方法 进行改进优化， 特别是新引入氧化合环试剂与氯 化锂、 亚。

3、硝酸钠在水溶液中进行反应， 提高了反 应的产率， 增加了反应的可控性， 从而避免了使 用毒性较大甲基异氰酸酯。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 103626772 B 2016.08.17 CN 103626772 B 1.一种替莫唑胺的合成方法， 包括以下步骤： a、 5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1H-甲酸对硝基苯酯的合成： 5-氨基咪唑-4-甲酰胺与对硝基 苯基氯甲酸酯， 在0下， 加入三乙胺， 以二氯甲烷为溶剂进行反应， 得到5-氨基咪唑-4-甲 酰胺-1H-甲酸对硝基苯酯， 在后处理阶段， 采用了体积比为5:1的二氯甲烷和水混合液， 打 浆洗涤方式； b、 5-氨基咪唑-4-。

4、甲酰胺-1-氮甲酰胺的合成： 加入5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1H-甲酸对 硝基苯酯， 溶剂四氢呋喃， 搅拌10分钟后， 缓慢的加入甲胺水溶液， 温度控制在25， 反应5 小时， 将反应液用布氏漏斗抽滤， 得到的滤饼用乙醚和丙酮混合液洗涤， 打浆洗涤1小时， 抽 滤， 滤饼用丙酮洗涤， 晾干得淡黄色产品； c、 替莫唑胺的合成： 将氯化锂 冰醋酸和水， 在常温下， 搅拌30分钟， 加入5-氨基咪唑- 4-甲酰胺-1-氮甲酰胺,在常温下， 搅拌30分钟后， 控制温度在0以下， 冷却10分钟后， 滴加 亚硝酸钠的水溶液,滴定中将温度控制在-1010以内， 将反应混合液在05以内， 搅 拌一个小时后，。

5、 加入I2,然后在常温下反应完毕， 加入硫代硫酸钠的水溶液， 搅拌20分钟后， 结束反应， 用二氯甲烷萃取， 并将萃取液过滤干燥后浓缩， 抽滤得到替莫唑胺粗产品； d、 替莫唑胺的精制： 用丙酮溶液在常温下， 进行充分搅拌洗涤， 抽滤得产品。 2.根据权利要求1所述的方法， 其中步骤b中所述的乙醚和丙酮的比例为3:2。 3.根据权利要求1所述的方法， 其中步骤c中所述的加入I2,在常温下反应时间为2小时。 4.根据权利要求1所述的方法， 其中步骤c中所述的加入I2： LiCl的摩尔比为3:18:1。 5.根据权利要求1所述的方法， 其中步骤c中滴定中将温度优选控制在-105以内。 权利要求书 。

6、1/1 页 2 CN 103626772 B 2 一种替莫唑胺及中间体的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种抗肿瘤药物替莫唑胺的高效率的合成方法。 背景技术 0002 替莫唑胺， 化学名为3-甲基-8-氨基羰基-咪唑并5,1-d-1,2,3,5-4(3H)-酮， 是 一种对脑胶质瘤有较好疗效的新型药物； 具有生物利用度高， 可口服， 易于透过血脑屏障， 与其他药物比没有叠加毒性， 具有较宽的抗肿瘤谱。 目前， 替莫唑胺是较好的治疗脑胶质瘤 和恶性黑色素瘤的抗癌药物. 0003 替莫唑胺的常规合成方法是从5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐酸盐为原料与亚 硝酸钠反应， 经重氮化再与异氰。

7、酸甲酯(MIC)进行反应制得替莫唑胺(参见J.Med.Chem., 1984,27,196-201和Chem.Commun.,1994,1687-1688)。 但由于MIC毒性较大且反应条件难以 控制， 不易运输， 给生产带来了一定的困难。 WO2008038031中采用氯化锂、 亚硝酸钠合环， 避 免了毒性试剂异氰酸甲酯的使用， 但反应收率仍不高。 本发明引入新的氧化合环试剂与氯 化锂、 亚硝酸钠在水溶液中进行反应， 提高了反应的产率， 增加了反应的可控性， 从而即避 免了使用甲基异氰酸酯(MIC)又提高了终产物的收率和纯度， 达到了适合大规模工业化生 产的目的。 发明内容 0004 本发明。

8、的目的是提供一种环保、 收率高、 纯化方法简单的便于工业生产的替莫唑 胺合成方法. 0005 本发明方法优选的一个实施方案是示于以下的方案， 该方案的普遍形式描述于其 后， 方案I： 0006 说明书 1/4 页 3 CN 103626772 B 3 0007 该方法的第一步骤中， 5-氨基咪唑-4-甲酰胺与对硝基苯基氯甲酸酯， 在0下， 加 入三乙胺， 以二氯甲烷为溶剂进行反应， 得到中间体2； 在后处理阶段， 采用二氯甲烷和水混 合液(二氯甲烷： 水5:1)打浆洗涤方式进行后处理不但可以保证反应的收率， 还可得到纯 度较高的中间体2。 0008 方案II: 0009 0010 该反应在有机。

9、非质子溶剂存在下， 在环境温度下或低于环境温度下例如环境温度 为0， 优选环境温度为0以下进行反应， 反应时间为18个小时。 所述有机非质子溶剂优选 二氯甲烷为有机溶剂。 然而其他的有机溶剂包括THF、 乙腈、 乙酸乙酯和正己烷。 0011 方案III: 0012 0013 在方案III所示中， 该方法的第二步骤， 所述反应常温下在惰性有机溶剂如THF、 DMF、 DMA和二氯甲烷或者其中两者的混合溶剂中进行。 优选地， 所述反应25下使用THF溶 剂进行。 实验证明， 醇类能与中间体2发生反应， 从而影响反应收率。 在J.Org.Chem.1997, 62,7288-7294.中描述了该化合。

10、物的合成方法， 但并没有提及该反应的具体后处理方法。 本 发明中对该反应的后处理方法进行了详细描述。 0014 本发明中采用甲胺水溶液作为氨化试剂来代替J.Org.Chem.1997,62,7288-7294. 中所描述使用的甲胺醇溶液作为该反应的氨化试剂， 从而较大程度的提高了本步反应的收 率。 采用乙醚和丙酮混合液(乙醚： 丙酮3:2)， 打浆洗涤1小时， 抽滤， 滤饼用丙酮洗涤， 晾 干得产品。 该方法操作简单， 所得中间体产品纯度高， 达到了制备原料药中作为内控中间体 的要求。 0015 方案IV: 0016 说明书 2/4 页 4 CN 103626772 B 4 0017 替莫唑胺。

11、的制备示于方案IV中， 替莫唑胺的合成通过了中间体3的重氮化或进行 相应的氨基氧化关环形成。 该反应步骤中， 新引入的氧化关环试剂， 有利于反应的环构化进 行， 使环合反应更加充分， 从而增加反应的产率， 更好的符合工业化前景. 0018 氧化合环试剂可以是I2、 ICl、 ICl3和H5IO6。 优选地氧化环合试剂为I2。 该方法中， 在 惰性有机溶剂中进行， 惰性有机溶剂多选择非质子性溶剂例如DMF、 THF、 二氧六环、 乙腈、 二 氯甲烷、 甲苯。 优选地， 所述有机溶剂是二氯甲烷。 所述反应的在0-25适当温度下进行。 优选地， 温度在0. 0019 本发明优点在于： 0020 (1。

12、)方案III中中间体3的合成采用甲胺水溶液作为氨化试剂， 从而较大程度的提 高该步反应的收率. 0021 (2)在方案IV合成终产物替莫唑胺过程中， 通过新引入的氧化合环试剂， 缩短了环 合反应时间， 大大提高了环合反应的产率， 该方法所涉及的市售原料成本低， 反应过程中操 作简单， 反应稳定易控制. 0022 (3)整个工艺避免了使用毒性较大的甲基异氰酸酯(MIC)， 该工艺路线简单， 产率 高， 后处理及精制容易， 终产物纯度较高， 达到99.822， 更好的符合工业化要求。 附图说明 0023 图1是专利路线图； 0024 图2是替莫唑胺中间体核磁氢谱谱图； 0025 图3是替莫唑胺HP。

13、LC谱图。 具体实施方式 0026 以下实施例用于举例说明本发明， 但不以任何形式限制本发明. 0027 实施例1替莫唑胺的制备 0028 步骤A中间体2的制备 0029 0030 向装有温度计的5L三口圆底烧瓶中， 依次加入5-氨基咪唑-4-甲酰胺A(80g， 634.32mmol)、 二氯甲烷(1920mL)、 三乙胺(176.82mL， 1268.63mmol)， 在25搅拌10分钟， 将反应体系的温度降至0以下， 10分钟后， 滴加溶于1280mL二氯甲烷中的4-硝基苯基氯甲 酸酯(255.71g， 1268.36mmol)， 在0以下， 反应4个小时后， 控温在25下， 反应18个小。

14、时。 将反应液用布氏漏斗抽滤， 得到的滤饼用1000mL二氯甲烷和200ml水混合液打浆洗涤1小 时， 再次抽滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤， 常温下晾干， 得黄色固体产品。 产率： 92， 熔点： 200 分解. 说明书 3/4 页 5 CN 103626772 B 5 0031 1HNMR(400MHz,DMSO， ppm):6.54(brs,2H),6.98(brs,1H),7.10(brs,1H),7.75 (d,J9.22Hz,2H),7.85(s,1H),8.39(d,J9.22Hz,2H)； 0032 步骤B中间体3的制备 0033 0034 向50ml圆底烧瓶中依次加入中间体2(30。

15、g,103.02mmol)， 溶剂四氢呋喃240ml， 搅 拌10分钟后， 缓慢的加入33的甲胺醇溶液(12.6mL,103.02mmol)， 温度控制在25， 反应5 小时。 将反应液用布氏漏斗抽滤， 得到的滤饼用300mL乙醚和200ml丙酮混合液洗涤(乙醚： 丙酮3:2)， 搅拌打浆1小时， 抽滤滤饼用丙酮洗涤， 晾干得淡黄色产品， 产率： 87， 熔点： 170(分解). 0035 1HNMR(400MHz,DMSO， ppm):8.46(1H,q,NH),7.62(1H,s,CH),6.83(1H,bs,NH), 6.39(2H,brs,NH2),2.78(3H,d,CH3). 00。

16、36 步骤C替莫唑胺的制备 0037 0038 取1L三口圆底烧瓶， 按顺序依次加入一水合氯化锂(373.03g,6175mmol)， 冰醋酸 (29mL)， 和水(290ml)。 在常温下， 搅拌30分钟。 加入中间体3(29g， 158.32mmol,),在常温下， 搅拌30分钟后， 将反应瓶置于冷却循环泵中， 控制温度在0以下， 冷却10分钟后， 滴加亚硝 酸钠的水溶液(14.5g溶于58ml水中),将温度控制在-105以内， 将反应混合液在05 以内， 搅拌一个小时后， 加入I2(4.00g,15.8mmol),然后在常温下反应2个小时后， 将硫代 硫酸钠的水溶液(29g溶于290ml。

17、水中)， 搅拌20分钟后， 结束反应。 每次用5L二氯甲烷萃取， 萃取810次， 并将萃取液过滤后， 旋蒸浓缩回收溶液， 浓缩至溶剂100ml左右， 在进行抽滤 后得到粉色替莫唑胺终产品， 熔点： 212(分解). 0039 1HNMR(400MHz,DMSO), :8.80(s,1H),7.80(brs,1H),7.66(brs,1H),3.43(s,3H)； 0040 替莫唑胺终产品精制将替莫唑胺粗产品用丙酮溶液在常温下， 进行打浆洗涤， 洗 涤23次， 抽滤得产品， 产率： 76， 经液相分析纯度在99.82。 说明书 4/4 页 6 CN 103626772 B 6 图1 图2 说明书附图 1/2 页 7 CN 103626772 B 7 图3 说明书附图 2/2 页 8 CN 103626772 B 8 。