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一种制备合成长春西汀中间体-羟丙基-乙基丙二酸的方法.pdf

  • 上传人:小**
  • 文档编号:8587302
  • 上传时间:2020-09-11
  • 格式:PDF
  • 页数:6
  • 大小:502.99KB
  • 摘要
    申请专利号:

    CN201210308590.5

    申请日:

    20120827

    公开号:

    CN103626651A

    公开日:

    20140312

    当前法律状态:

    有效性:

    有效

    法律详情:

    IPC分类号:

    C07C59/245,C07C51/367

    主分类号:

    C07C59/245,C07C51/367

    申请人:

    东北制药集团股份有限公司

    发明人:

    祝春艳,白洁,吴静,刘杰,刘九知,陈铮

    地址:

    110027 辽宁省沈阳市沈阳经济技术开发区昆明湖街8号

    优先权:

    CN201210308590A

    专利代理机构:

    沈阳维特专利商标事务所(普通合伙)

    代理人:

    甄玉荃

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    内容摘要

    一种应用于化工合成领域中的一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法,该制备方法包括如下步骤:(1)在有机溶剂中加入氢化钠,然后加入2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩溶剂后得到γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯;(2)在氢氧化钠的乙醇-水溶剂中加入γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯,回流后,加入适量的水,用浓盐酸调至pH=1,析晶,抽滤得白色固体γ-羟丙基-乙基丙二酸;步骤(1)中2-乙基丙二酸二乙酯、1-溴-3-氯丙烷和氢化钠的摩尔比为1:1-1.2:1-1.3;步骤(1)中反应温度为10-40℃,氢化钠、2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷的反应时间为8-15小时。该发明中间体为γ-羟丙基-乙基丙二酸,该制备方法原料便宜易得,成本低,反应步骤短,操作简单,产物质量好,利于保护绿色资源。

    权利要求书

    1.一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法,其特征在于:该制备方法包括如下步骤:(1)在有机溶剂中加入氢化钠,然后加入2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩溶剂后得到γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯;(2)在氢氧化钠的乙醇-水溶剂中加入γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯,回流后,加入适量的水,用浓盐酸调至pH=1,析晶,抽滤得白色固体γ-羟丙基-乙基丙二酸。 2.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法,其特征在于:步骤(1)中2-乙基丙二酸二乙酯、1-溴-3-氯丙烷和氢化钠的摩尔比为1:1-1.2:1-1.3。 3.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法,其特征在于:步骤(1)中反应温度为10-40℃,氢化钠、2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷的反应时间为8-15小时。 4.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法,其特征在于:步骤(1)中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。 5.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法,其特征在于:步骤(2)中回流时间为5-8小时。 6.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法,其特征在于:步骤(2)中氢氧化钠和γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯的重量比为1:2。 7.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法,其特征在于:步骤(2)中乙醇-水溶液中乙醇和水的体积比为1:3。 8.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体γ羟丙基-乙基丙二酸的方法,其特征在于:步骤(2)中氢氧化钠和乙醇-水溶液重量比为1:3.8。 9.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体γ羟丙基-乙基丙二酸的方法,其特征在于:步骤(2)中析晶的温度为0-10℃,析晶时间为5-15小时。 

    说明书

    本发明涉及化工合成领域中一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基 丙二酸的方法。

    背景技术

    长春西汀,又名阿扑长春胺酸乙酯,是生物碱长春胺的衍生物。长春胺是 从野生植物小蔓长春花中提取到的一种天然药物,属吲哚类生物碱。长春西汀 通过帮助有氧糖酵解并促进血流向缺血区再分配展示出对神经元代谢的活性, 另外长春西汀还可以增加脑部循环和氧气的利用。由于长春西汀具有独特的药 理活性,所以临床上在治疗脑血管领域上具有重要的作用。长春西汀常用于脑 动脉硬化症、脑缺血性和出血性后遗症、短暂性缺血发作等脑循环障碍性疾病, 也用于治疗由脑循环障碍所诱发的症状,如失语症、运用不能、记忆力差、认 知功能障碍、眩晕、头痛和其它脑前庭问题等,是广泛用于缺血性脑血管疾病 治疗的和预防的一线药物。

    从上世纪五六十年代起,国内外许多化学专家对其全合成和半合成的制备 工艺进行了广泛的研究。目前国际上多采用半合成的方法来制备长春西汀,半 合成长春西汀的原料为长春胺,长春胺存在于小蔓长春花中,而小蔓长春花属 夹竹桃科多年草本植物,成活数量少,资源非常有限,无法满足日益扩大的市 场需求,价格也居高不下,因此全合成长春西汀具有重要的意义。

    长春西汀全合成工艺路线均是由烯胺进一步合成长春西汀,而γ-氯丙基- 乙基丙二酸二乙酯和γ-羟丙基-乙基丙二酸均是合成烯胺的重要中间体。德国 专利DE3139301A1中:2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷在乙醇钠作用下得 到粗品γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯,然后经过高真空减压蒸馏得到成品γ-氯 丙基-乙基丙二酸二乙酯。此种方法乙醇钠需要现用现制,而且高真空减压蒸馏 操作比较繁琐,费时费力,工业化生产条件较难控制。英国专利GB1401579中: γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯在乙醇-水溶液(1:1,v/v)中回流,然后蒸去乙 醇,酸化、析晶,抽滤得到产品γ-羟丙基-乙基丙二酸。此种方法反应溶剂乙 醇的用量较大,而且反应结束后需要蒸除全部的乙醇,增加了工艺的成本,操 作更为复杂。因此,研制开发一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙 二酸的方法一直是亟待解决的新课题。

    发明内容

    本发明的目的是提供一种制备合成长春西汀中间体的方法,该中间体为γ- 羟丙基-乙基丙二酸,该制备方法原料便宜易得,成本低,反应步骤短,操作简 单,产物质量好,对环境污染小,利于保护绿色资源。

    本发明的目的是这样实现的:一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙 基丙二酸的方法,该制备方法包括如下步骤:(1)在有机溶剂中加入氢化钠, 然后加入2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩 溶剂后得到γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯;(2)在氢氧化钠的乙醇-水溶剂中加 入γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯,回流后,加入适量的水,用浓盐酸调至pH=1, 析晶,抽滤得白色固体γ-羟丙基-乙基丙二酸;步骤(1)中2-乙基丙二酸二乙 酯、1-溴-3-氯丙烷和氢化钠的摩尔比为1:1-1.2:1-1.3;步骤(1)中反应温 度为10-40℃,氢化钠、2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷的反应时间为8-15 小时;步骤(1)中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺;步骤(2)中回 流时间为5-8小时;步骤(2)中氢氧化钠和γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯的重 量比为1:2;步骤(2)中乙醇-水溶液中乙醇和水的体积比为1:3;步骤(2) 中氢氧化钠和乙醇-水溶液重量比为1:3.8;步骤(2)中析晶的温度为0-10℃, 析晶时间为5-15小时。

    本发明的要点在于它的制备合成方法。其原理是:在制备γ-氯丙基-乙基 丙二酸二乙酯工艺中,用氢化钠来代替德国专利中的乙醇钠,省掉了制备乙醇 钠的反应步骤,缩短了反应时间,使反应条件更为温和、简单。另外利用本发 明的方法制得的γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯含量可达95%以上(GC),可以直接 用于下一步产品的制备,完全可以割除德国专利高真空减压蒸馏操作,使实验 操作更为简单。在制备γ-羟丙基-乙基丙二酸工艺中,降低了乙醇-水溶液中乙 醇的用量,由原来的1:1减至1:3,同时省去了减压蒸醇的步骤,节省了工艺的 成本,简化了操作。另外本发明对析晶的温度和时间进行了控制,所得到的γ- 羟丙基-乙基丙二酸的含量可达到98%以上。

    一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法与现有技术相 比,具有该中间体为γ-羟丙基-乙基丙二酸,该制备方法原料便宜易得,成本 低,反应步骤短,操作简单,产物质量好,对环境污染小,利于保护绿色资源 等优点,将广泛的应用于化工合成领域中。

    附图说明

    下面结合附图及实例对本发明进行详细说明。

    图1是长春西汀的结构式图。

    图2是长春西汀中间体烯胺的结构式图。

    图3是本发明γ-羟丙基-乙基丙二酸的结构式图。

    图4是本发明γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯的结构式图。

    图5是本发明制备γ-羟丙基-乙基丙二酸的合成路线。

    具体实施方式

    参照附图,本发明的具体制备方法,有下列实施举例说明,但本发明的保 护范围不局限于此。

    实施例一

    在2L干燥四颈瓶中加入500mL无水四氢呋喃,机械搅拌同时加入含量为70% 氢化钠68g(1.98mol),反应液呈灰色浑浊。10℃下,缓慢滴加2-乙基丙二酸 二乙酯282g(1.5mol),2小时滴加完毕,机械搅拌1小时。然后缓慢滴加1- 溴-3-氯丙烷234g(1.5mol),在2小时内滴加完毕,搅拌8小时。向溶液中加 入300mL水,搅拌1小时。乙酸乙酯萃取,减压浓缩,得微黄色油状物γ-氯 丙基-乙基丙二酸二乙酯394g,收率为99%,含量为95.8%。

    将394g乙基丙二酸二乙酯加到2L四颈瓶中,加入200mL乙醇,然后加入 配制好的浓度为25%的氢氧化钠水溶液600mL。升温,回流5小时。溶液有固体 析出,加水至固体溶解。0℃用浓盐酸调至pH=1,0℃析晶5小时,抽滤得白色 固体γ-羟丙基-乙基丙二酸226g,收率为80%,含量为98.7%。

    实施例二

    在2L干燥四颈瓶中加入400mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF),机械搅拌同时加 入含量为70%氢化钠56g(1.63mol),反应液呈灰色浑浊。40℃下,缓慢滴加2- 乙基丙二酸二乙酯282g(1.5mol),2小时滴加完毕,机械搅拌1小时。然后 缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷281g(1.8mol),在2小时内滴加完毕,搅拌15小时。 向溶液中加入300mL水,搅拌1小时。乙酸乙酯萃取,减压浓缩,得微黄色油 状物γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯389g,收率为98%,含量为95.2%(GC)。

    将389g乙基丙二酸二乙酯加到2L四颈瓶中,加入200mL乙醇,然后加入 配制好的浓度为25%的氢氧化钠水溶液600mL。升温,回流8小时。溶液有固体 析出,加水至固体溶解。10℃用浓盐酸调至pH=1,10℃析晶15小时,抽滤得白 色固体γ-羟丙基-乙基丙二酸232g,收率为82%,含量为98.2%(HPLC)。

    实施例三

    在2L干燥四颈瓶中加入500mL无水四氢呋喃,机械搅拌同时加入含量为70% 氢化钠60g(1.75mol),反应液呈灰色浑浊。20℃下,缓慢滴加2-乙基丙二酸 二乙酯282g(1.5mol),2小时滴加完毕,机械搅拌1小时。然后缓慢滴加1- 溴-3-氯丙烷240g(1.54mol),在2小时内滴加完毕,搅拌12小时。向溶液中 加入300mL水,搅拌1小时。乙酸乙酯萃取,减压浓缩,得微黄色油状物γ- 氯丙基-乙基丙二酸二乙酯395g,收率为99%,含量为96.5%(GC)。

    将395g乙基丙二酸二乙酯加到2L四颈瓶中,加入200mL乙醇,然后加入 配制好的浓度为25%的氢氧化钠水溶液600mL。升温,回流6小时。溶液有固体 析出,加水至固体溶解。5℃用浓盐酸调至pH=1,5℃析晶10小时,抽滤得白色 固体γ-羟丙基-乙基丙二酸240g,收率为85%,含量为99.0%(HPLC)。

    关 键  词:
    一种 制备 合成 长春 中间体 丙基 乙基 丙二酸 方法
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