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1、(10)申请公布号 CN 103626651 A (43)申请公布日 2014.03.12 CN 103626651 A (21)申请号 201210308590.5 (22)申请日 2012.08.27 C07C 59/245(2006.01) C07C 51/367(2006.01) (71)申请人 东北制药集团股份有限公司 地址 110027 辽宁省沈阳市沈阳经济技术开 发区昆明湖街 8 号 (72)发明人 祝春艳 白洁 吴静 刘杰 刘九知 陈铮 (74)专利代理机构 沈阳维特专利商标事务所 ( 普通合伙 ) 21229 代理人 甄玉荃 (54) 发明名称 一种制备合成长春西汀中间体 -。
2、 羟丙 基 - 乙基丙二酸的方法 (57) 摘要 一种应用于化工合成领域中的一种制备合成 长春西汀中间体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸的方 法, 该制备方法包括如下步骤 :(1)在有机溶剂 中加入氢化钠, 然后加入 2- 乙基丙二酸二乙酯和 1-溴-3-氯丙烷, 用乙酸乙酯萃取, 减压浓缩溶剂 后得到 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯 ;(2) 在氢 氧化钠的乙醇 - 水溶剂中加入 - 氯丙基 - 乙基 丙二酸二乙酯, 回流后, 加入适量的水, 用浓盐酸 调至 pH=1, 析晶, 抽滤得白色固体 - 羟丙基 - 乙 基丙二酸 ; 步骤 (1)中 2- 乙基丙二酸二乙酯、 1- 溴 -3- 氯丙烷。
3、和氢化钠的摩尔比为 1:1-1.2 : 1-1.3 ; 步骤 (1) 中反应温度为 10-40, 氢化钠、 2- 乙基丙二酸二乙酯和 1- 溴 -3- 氯丙烷的反 应时间为 8-15 小时。该发明中间体为 - 羟丙 基 - 乙基丙二酸, 该制备方法原料便宜易得, 成本 低, 反应步骤短, 操作简单, 产物质量好, 利于保护 绿色资源。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103626651 A CN 103626651 A 1/1 页。
4、 2 1. 一种制备合成长春西汀中间体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸的方法, 其特征在于 : 该制 备方法包括如下步骤 : (1) 在有机溶剂中加入氢化钠, 然后加入 2- 乙基丙二酸二乙酯和 1- 溴 -3- 氯丙烷, 用 乙酸乙酯萃取, 减压浓缩溶剂后得到 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯 ; (2) 在氢氧化钠的乙醇 - 水溶剂中加入 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯, 回流后, 加入 适量的水, 用浓盐酸调至 pH=1, 析晶, 抽滤得白色固体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸。 2. 根据权利要求 1 所述的一种制备合成长春西汀中间体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸的 方法, 其特征在于 : 步。
5、骤 (1) 中2-乙基丙二酸二乙酯、 1-溴-3-氯丙烷和氢化钠的摩尔比为 1:1-1.2 : 1-1.3。 3. 根据权利要求 1 所述的一种制备合成长春西汀中间体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸 的方法, 其特征在于 : 步骤 (1)中反应温度为 10-40, 氢化钠、 2- 乙基丙二酸二乙酯和 1- 溴 -3- 氯丙烷的反应时间为 8-15 小时。 4.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体-羟丙基-乙基丙二酸的方 法, 其特征在于 : 步骤 (1) 中有机溶剂为四氢呋喃、 N,N- 二甲基甲酰胺。 5.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体-羟丙基-乙基丙二酸的方 法, 其。
6、特征在于 : 步骤 (2) 中回流时间为 5-8 小时。 6.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体-羟丙基-乙基丙二酸的方 法, 其特征在于 : 步骤 (2) 中氢氧化钠和 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯的重量比为 1:2。 7.根据权利要求1所述的一种制备合成长春西汀中间体-羟丙基-乙基丙二酸的方 法, 其特征在于 : 步骤 (2) 中乙醇 - 水溶液中乙醇和水的体积比为 1:3。 8. 根据权利要求 1 所述的一种制备合成长春西汀中间体 羟丙基 - 乙基丙二酸的方 法, 其特征在于 : 步骤 (2) 中氢氧化钠和乙醇 - 水溶液重量比为 1:3.8。 9. 根据权利要求 1 所。
7、述的一种制备合成长春西汀中间体 羟丙基 - 乙基丙二酸的方 法, 其特征在于 : 步骤 (2) 中析晶的温度为 0-10, 析晶时间为 5-15 小时。 权 利 要 求 书 CN 103626651 A 2 1/3 页 3 一种制备合成长春西汀中间体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸的 方法 0001 本发明涉及化工合成领域中一种制备合成长春西汀中间体-羟丙基-乙基丙二 酸的方法。 背景技术 0002 长春西汀, 又名阿扑长春胺酸乙酯, 是生物碱长春胺的衍生物。 长春胺是从野生植 物小蔓长春花中提取到的一种天然药物, 属吲哚类生物碱。长春西汀通过帮助有氧糖酵解 并促进血流向缺血区再分配展示出对神经元。
8、代谢的活性, 另外长春西汀还可以增加脑部循 环和氧气的利用。由于长春西汀具有独特的药理活性, 所以临床上在治疗脑血管领域上具 有重要的作用。 长春西汀常用于脑动脉硬化症、 脑缺血性和出血性后遗症、 短暂性缺血发作 等脑循环障碍性疾病, 也用于治疗由脑循环障碍所诱发的症状, 如失语症、 运用不能、 记忆 力差、 认知功能障碍、 眩晕、 头痛和其它脑前庭问题等, 是广泛用于缺血性脑血管疾病治疗 的和预防的一线药物。 0003 从上世纪五六十年代起, 国内外许多化学专家对其全合成和半合成的制备工艺进 行了广泛的研究。目前国际上多采用半合成的方法来制备长春西汀, 半合成长春西汀的原 料为长春胺, 长春。
9、胺存在于小蔓长春花中, 而小蔓长春花属夹竹桃科多年草本植物, 成活数 量少, 资源非常有限, 无法满足日益扩大的市场需求, 价格也居高不下, 因此全合成长春西 汀具有重要的意义。 0004 长春西汀全合成工艺路线均是由烯胺进一步合成长春西汀, 而 - 氯丙基 - 乙 基丙二酸二乙酯和 - 羟丙基 - 乙基丙二酸均是合成烯胺的重要中间体。德国专利 DE3139301A1 中 : 2- 乙基丙二酸二乙酯和 1- 溴 -3- 氯丙烷在乙醇钠作用下得到粗品 - 氯 丙基 - 乙基丙二酸二乙酯, 然后经过高真空减压蒸馏得到成品 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二 乙酯。此种方法乙醇钠需要现用现制, 而且高真空。
10、减压蒸馏操作比较繁琐, 费时费力, 工业 化生产条件较难控制。 英国专利GB1401579中 : -氯丙基-乙基丙二酸二乙酯在乙醇-水 溶液 (1:1, v/v) 中回流, 然后蒸去乙醇, 酸化、 析晶, 抽滤得到产品 - 羟丙基 - 乙基丙二 酸。 此种方法反应溶剂乙醇的用量较大, 而且反应结束后需要蒸除全部的乙醇, 增加了工艺 的成本, 操作更为复杂。因此, 研制开发一种制备合成长春西汀中间体 - 羟丙基 - 乙基丙 二酸的方法一直是亟待解决的新课题。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种制备合成长春西汀中间体的方法, 该中间体为 - 羟丙 基 - 乙基丙二酸, 该制备方法原料便宜易。
11、得, 成本低, 反应步骤短, 操作简单, 产物质量好, 对环境污染小, 利于保护绿色资源。 0006 本发明的目的是这样实现的 : 一种制备合成长春西汀中间体 - 羟丙基 - 乙基丙 二酸的方法, 该制备方法包括如下步骤 :(1) 在有机溶剂中加入氢化钠, 然后加入 2- 乙基丙 二酸二乙酯和 1- 溴 -3- 氯丙烷, 用乙酸乙酯萃取, 减压浓缩溶剂后得到 - 氯丙基 - 乙基 说 明 书 CN 103626651 A 3 2/3 页 4 丙二酸二乙酯 ;(2) 在氢氧化钠的乙醇 - 水溶剂中加入 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯, 回 流后, 加入适量的水, 用浓盐酸调至 pH=1, 析晶。
12、, 抽滤得白色固体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸 ; 步骤 (1) 中 2- 乙基丙二酸二乙酯、 1- 溴 -3- 氯丙烷和氢化钠的摩尔比为 1:1-1.2 : 1-1.3 ; 步骤 (1) 中反应温度为 10-40, 氢化钠、 2- 乙基丙二酸二乙酯和 1- 溴 -3- 氯丙烷的反应 时间为 8-15 小时 ; 步骤 (1) 中有机溶剂为四氢呋喃、 N,N- 二甲基甲酰胺 ; 步骤 (2) 中回流 时间为 5-8 小时 ; 步骤 (2) 中氢氧化钠和 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯的重量比为 1:2 ; 步骤 (2) 中乙醇 - 水溶液中乙醇和水的体积比为 1:3 ; 步骤 (2) 中氢氧化。
13、钠和乙醇 - 水溶液 重量比为 1:3.8 ; 步骤 (2) 中析晶的温度为 0-10, 析晶时间为 5-15 小时。 0007 本发明的要点在于它的制备合成方法。其原理是 : 在制备 - 氯丙基 - 乙基丙二 酸二乙酯工艺中, 用氢化钠来代替德国专利中的乙醇钠, 省掉了制备乙醇钠的反应步骤, 缩 短了反应时间, 使反应条件更为温和、 简单。另外利用本发明的方法制得的 - 氯丙基 - 乙 基丙二酸二乙酯含量可达 95% 以上 (GC), 可以直接用于下一步产品的制备, 完全可以割除 德国专利高真空减压蒸馏操作, 使实验操作更为简单。在制备 - 羟丙基 - 乙基丙二酸工 艺中, 降低了乙醇-水溶。
14、液中乙醇的用量, 由原来的1:1减至1:3, 同时省去了减压蒸醇的步 骤, 节省了工艺的成本, 简化了操作。另外本发明对析晶的温度和时间进行了控制, 所得到 的 - 羟丙基 - 乙基丙二酸的含量可达到 98% 以上。 0008 一种制备合成长春西汀中间体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸的方法与现有技术相比, 具有该中间体为-羟丙基-乙基丙二酸, 该制备方法原料便宜易得, 成本低, 反应步骤短, 操作简单, 产物质量好, 对环境污染小, 利于保护绿色资源等优点, 将广泛的应用于化工合 成领域中。 附图说明 0009 下面结合附图及实例对本发明进行详细说明。 0010 图 1 是长春西汀的结构式图。 。
15、0011 图 2 是长春西汀中间体烯胺的结构式图。 0012 图 3 是本发明 - 羟丙基 - 乙基丙二酸的结构式图。 0013 图 4 是本发明 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯的结构式图。 0014 图 5 是本发明制备 - 羟丙基 - 乙基丙二酸的合成路线。 具体实施方式 0015 参照附图, 本发明的具体制备方法, 有下列实施举例说明, 但本发明的保护范围不 局限于此。 0016 实施例一 0017 在 2L 干燥四颈瓶中加入 500mL 无水四氢呋喃, 机械搅拌同时加入含量为 70% 氢 化钠 68g(1.98mol) , 反应液呈灰色浑浊。10下 , 缓慢滴加 2- 乙基丙二酸二乙。
16、酯 282g (1.5mol) , 2小时滴加完毕, 机械搅拌1小时。 然后缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷234g (1.5mol) , 在 2 小时内滴加完毕, 搅拌 8 小时。向溶液中加入 300mL 水, 搅拌 1 小时。乙酸乙酯萃取, 减 压浓缩, 得微黄色油状物 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯 394g, 收率为 99%, 含量为 95.8%。 0018 将 394g 乙基丙二酸二乙酯加到 2L 四颈瓶中, 加入 200mL 乙醇, 然后加入配制好 说 明 书 CN 103626651 A 4 3/3 页 5 的浓度为 25% 的氢氧化钠水溶液 600mL。升温, 回流 5 小时。溶液。
17、有固体析出, 加水至固体 溶解。0用浓盐酸调至 pH=1, 0析晶 5 小时, 抽滤得白色固体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸 226g, 收率为 80%, 含量为 98.7%。 0019 实施例二 0020 在2L干燥四颈瓶中加入400mL N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) , 机械搅拌同时加入含量 为 70% 氢化钠 56g(1.63mol) , 反应液呈灰色浑浊。40下 , 缓慢滴加 2- 乙基丙二酸二乙 酯 282g (1.5mol) , 2 小时滴加完毕, 机械搅拌 1 小时。然后缓慢滴加 1- 溴 -3- 氯丙烷 281g (1.8mol) , 在 2 小时内滴加完毕, 搅拌 15 小。
18、时。向溶液中加入 300mL 水 , 搅拌 1 小时。乙 酸乙酯萃取, 减压浓缩, 得微黄色油状物 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯 389g, 收率为 98%, 含量为 95.2%(GC)。 0021 将 389g 乙基丙二酸二乙酯加到 2L 四颈瓶中, 加入 200mL 乙醇, 然后加入配制好的 浓度为 25% 的氢氧化钠水溶液 600mL。升温, 回流 8 小时。溶液有固体析出, 加水至固体溶 解。10用浓盐酸调至 pH=1, 10析晶 15 小时, 抽滤得白色固体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸 232g, 收率为 82%, 含量为 98.2%(HPLC)。 0022 实施例三 0023 。
19、在 2L 干燥四颈瓶中加入 500mL 无水四氢呋喃, 机械搅拌同时加入含量为 70% 氢化钠 60g(1.75mol) , 反应液呈灰色浑浊。20下 , 缓慢滴加 2- 乙基丙二酸二乙酯 282g(1.5mol) , 2 小时滴加完毕, 机械搅拌 1 小时。然后缓慢滴加 1- 溴 -3- 氯丙烷 240g (1.54mol) , 在 2 小时内滴加完毕, 搅拌 12 小时。向溶液中加入 300mL 水, 搅拌 1 小时。乙 酸乙酯萃取, 减压浓缩, 得微黄色油状物 - 氯丙基 - 乙基丙二酸二乙酯 395g, 收率为 99%, 含量为 96.5%(GC)。 0024 将 395g 乙基丙二酸二乙酯加到 2L 四颈瓶中, 加入 200mL 乙醇, 然后加入配制好 的浓度为 25% 的氢氧化钠水溶液 600mL。升温, 回流 6 小时。溶液有固体析出, 加水至固体 溶解。5用浓盐酸调至 pH=1, 5析晶 10 小时, 抽滤得白色固体 - 羟丙基 - 乙基丙二酸 240g, 收率为 85%, 含量为 99.0%(HPLC)。 说 明 书 CN 103626651 A 5 1/1 页 6 图 1 图 2 图 3 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 103626651 A 6 。