一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510064388.6 (22)申请日 2015.02.09 C07F 9/6518(2006.01) A61K 31/675(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (71)申请人 陕西合成药业股份有限公司 地址 710075 陕西省西安市高新三路 2 号海 佳云顶商住楼 30803 室 (72)发明人 张起愿 (54) 发明名称 一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了福司氟康唑盐水合物， 发明还 提供了福司氟康唑盐水合物和含福司氟康唑盐水 合物的组合物的制备方法。本发明制备的福司氟 康。

2、唑盐水合物理化性质和稳定性均优于福司氟康 唑， 而且制备方法简单， 制备的组合物稳定性好， 临床应用安全性更高。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 CN 105985377 A 2016.10.05 CN 105985377 A 1/1 页 2 1.福司氟康唑盐水合物结构式如下 ： 其中 X 表示 Na、 K、 Ca、 Mg、 胆碱、 碱性氨基酸、 N-（C） n-D- 葡萄糖胺 ； n 表示 1 6。 2.福司氟康唑盐水合物的制备方法如下 ： 取福司氟康唑， 加入水中， 用碱溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后。

3、将调节好 pH 的溶液 加入弱极性的溶剂中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体鼓风干燥 ； 取有机溶剂比水体系， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑盐， 搅拌溶解， 再加入 0.5%（W/V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液 搅拌或静置自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌或静置析晶， 过滤， 干燥， 得福司氟康唑 盐水合物。 3.含福司氟康唑盐水合物的组合物包括可以制备为胃肠道给药制剂， 也可制备为非胃 肠道给药制剂。 4.根据权利要求 2 中福司氟康唑盐水合物的制备方法中， 其特征在于所用的水为福司 氟康唑的 1 5 倍量， 优选 1 2.5 倍量。 5.根据权利要求 2 中福司氟康唑盐水合物。

4、的制备方法中， 其特征在于所用的碱溶液 中的碱包括 : 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钙、 氢氧化 镁、 氢氧化胆碱、 氯化胆碱、 精氨酸、 赖氨酸、 组氨酸、 葡甲胺、 葡乙胺、 葡辛胺。 6.根据权利要求 2 中福司氟康唑盐水合物的制备方法中， 其特征在于所用的弱极性溶 剂包括 ： 甲酰胺、 乙酰胺、 二甲基亚砜、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 正丁醇、 丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 丙 醇、 丙酮、 丁酮、 乙腈、 丙腈的一种或几种混合的溶剂， 优选异丙醇、 丙酮， 最优选异丙醇。 7.根据权利要求 2 中福司氟康唑盐水合物的制备方法中， 其特征在于。

5、所用的有机溶剂 比水体系有醇类有机溶剂比水体系、 酮类有机溶剂比水体系、 腈类有机溶剂比水体系、 多种 有机溶剂混合比水体系 ； 优选醇类有机溶剂比水体系、 酮类有机溶剂比水体系， 最优选醇类 有机溶剂比水体系。 8.根据权利要求 2 中福司氟康唑盐水合物的制备方法中， 其特征在于使用有机溶剂比 水体系的倍量为 1 50 倍量， 优选 5 20 倍量， 最优选 8 15 倍量。 9.根据权利要求 3 中所述的胃肠道给药制剂， 其特征在于胃肠道给药制剂可以是片 剂、 分散片、 胶囊、 颗粒剂、 口服液、 糖浆剂， 优选片剂、 分散片、 胶囊剂。 10.根据权利要求 3 中所述的非胃肠道给药制剂，。

6、 其特征在于非胃肠道给药制剂是注 射用冻干粉针和注射液。 权 利 要 求 书 CN 105985377 A 2 1/6 页 3 一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种化学药物结晶技术领域， 及其应用方法， 含有福司氟康唑盐水合 物的组合物的制备方法。 背景技术 0002 福司氟康唑是美国辉瑞公司研制开发的新一代氟代三唑类广谱抗真菌药物， 抗菌 谱和酮康唑相似， 长效， 对深部感染真菌药有效， 抗真菌作用强， 口服吸收良好。 主要用于白 色含球， 念珠球菌病和隐球菌病， 对癌症患者的口咽念珠菌感染也有效 ； 其作用机理是抑制 真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成酶， 使。

7、麦角甾醇合成受阻， 破坏真菌细胞的完整性， 从而 影响真菌的生长、 繁殖。 对白色念珠菌、 须发癣菌、 犬小豹子菌、 絮状表皮癣菌、 鼠球孢子菌、 荚膜组织胞浆菌、 新型隐球菌、 烟曲霉菌等真菌有极强的抗菌作用。 0003 本品在体外没有明显的抗真菌活性， 但对全身性感染的念珠菌和隐性球菌的鼠模 型， 福司康唑却保持了氟康唑抗真菌的功效。福司康唑能抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合 成， 在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相呈现出强大抗菌力。与氟康唑相比， 安全性好， 副作用小。 0004 福司氟康唑注射液由辉瑞公司开发并于 2003 年于日本上市， 商品名为 Prodif， 共 三个规格， 分别为 。

8、1.25ml:126.1mg( 相当于氟康唑 100mg)、 2.5ml:252.3mg( 相当于氟康唑 200mg) 和 5ml:504.5mg( 相当于氟康唑 400mg)。 0005 福司氟康唑在不同的溶剂中溶解度为 ： 在氢氧化钠试液中易溶， 在二甲基亚砜中 略溶， 在水和甲醇中微溶， 在乙醇中极微溶解， 在乙腈中几乎不溶。 0006 因为福司氟康唑含有磷酸基团， 所以我们根据酸碱反应的原理将其和碱反应成为 磷酸盐， 用来考察其理化性质。 0007 结果我们奇迹的发现其福司氟康唑成盐后理化性质和福司氟康唑大不相同， 福司 氟康唑盐在水中易溶， 稳定性更好 ； 我们对所成的福司氟康唑盐结。

9、构进一步解析后又惊奇 的发现其结构中带有结晶水。 0008 目前， 已有专利公开了福司氟康唑的制备方法， 例如中国专利 CN1210540A， 但还未 见任何关于福司氟康唑盐水合物的报道。对于药品而言， 不同的结构可能存在不同的理化 性质， 如溶解度、 熔点、 稳定性等， 这些性质直接会影响药物制剂的稳定性、 溶解性， 甚至影 响最终的临床疗效。 0009 因此， 对福司氟康唑盐水合物以及组合物的制备和研究是非常有意义的。 0010 福司氟康唑盐水合物结构式如下 ： 说 明 书 CN 105985377 A 3 2/6 页 4 其中福司氟康唑盐水合物所含的结晶水 n 为 1 6 ； X 代表 。

10、Na、 K、 Ca、 Mg、 胆碱、 碱性氨 基酸、 N-（C） n-D- 葡萄糖胺。 发明内容 0011 本发明的目的在于提供一种福司氟康唑盐的水合物及其的制备方法。 0012 本发明所述的福司氟康唑盐水合物， 其含水为 1 6 个。 0013 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法如下 ： 取福司氟康唑， 加入水中， 用碱溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调节好 pH 的溶液 加入弱极性的溶剂中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体鼓风干燥 ； 取有机溶剂比水体系， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑盐， 搅拌溶解， 再加入 0.5%（W/V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液 搅拌或。

11、静置自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌或静置析晶， 过滤， 干燥， 得福司氟康唑 盐水合物。 0014 本发明的另一目的提供一种含福司氟康唑盐水合物的组合物及其制备方法。 0015 本发明所述含福司氟康唑盐水合物的组合物包括可以制备为胃肠道给药制剂， 也 可制备为非胃肠道给药制剂。 0016 本发明的胃肠道给药制剂可以是片剂、 分散片、 胶囊、 颗粒剂、 口服液、 糖浆剂， 优 选片剂、 分散片、 胶囊剂。 0017 本发明的非胃肠道给药制剂是注射用冻干粉针和注射液。 0018 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中所用的水为福司氟康唑的 1 5 倍量， 优选 1 2.5 倍量。 001。

12、9 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中所用的碱溶液中的碱包括 : 氢 氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钙、 氢氧化镁、 氢氧化胆碱、 氯化胆碱、 精氨酸、 赖氨酸、 组氨酸、 葡甲胺、 葡乙胺、 葡辛胺。 0020 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中所用的弱极性溶剂包括 ： 甲酰 胺、 乙酰胺、 二甲基亚砜、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 正丁醇、 丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 丙醇、 丙酮、 丁 酮、 乙腈、 丙腈的一种或几种混合的溶剂， 优选异丙醇、 丙酮， 最优选异丙醇。 0021 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中所用的有机溶剂。

13、比水体系有醇 类有机溶剂比水体系、 酮类有机溶剂比水体系、 腈类有机溶剂比水体系、 多种有机溶剂混合 比水体系 ； 优选醇类有机溶剂比水体系、 酮类有机溶剂比水体系， 最优选醇类有机溶剂比水 体系。 0022 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中使用有机溶剂比水体系的倍量 说 明 书 CN 105985377 A 4 3/6 页 5 为 1 50 倍量， 优选 5 20 倍量， 最优选 8 15 倍量。 0023 本发明所述的非胃肠道给药制剂中注射用冻干粉针的制备方法如下 ： 在配液容器中加入注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑盐水合物， 搅拌溶解后再 用酸调节 pH 到 8 10， 。

14、补加水至全量， 然后加入 0.05% （W/V） 的活性炭， 搅拌 30 分钟， 砂滤 棒粗滤脱炭， 再用 0.22m 的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测定中间体含量后定装量并分 装于西林瓶中， 加半塞， 样品经冷冻干燥， 压塞， 轧盖。 0024 本发明所述的非胃肠道给药制剂中注射液的制备方法如下 ： 在配液容器中加入注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑盐水合物， 搅拌溶解后再 用酸调节 pH 到 8 10， 补加水至全量， 然后加入 0.05% （W/V） 的活性炭， 搅拌 30 分钟， 砂滤 棒粗滤脱炭， 再用 0.22m 的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测定中间体含量后定装量并分 装于西。

15、林瓶中， 压塞， 轧盖。 具体实施方式 0025 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明， 但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。 0026 实施例 1 ： 福司氟康唑钠六水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 10ml 水中， 用氢氧化钠溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调 节好pH的溶液加入异丙醇中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体3050鼓风干燥 ； 取80%异丙醇 水溶液 80ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑钠 8g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5% （W/ V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液静置自然冷却至室温， 再于冰浴条件下静置析晶， 过滤， 干燥。

16、， 得 福司氟康唑钠六水合物 7.1g。 0027 实施例 2 ： 福司氟康唑钠五水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 20ml 水中， 用碳酸钠溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调节 好 pH 的溶液加入丙酮中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体 30 50鼓风干燥 ； 取 90% 乙醇水溶 液 100ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑钠 8.7g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5%（W/ V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液静置自然冷却至室温， 再于冰浴条件下静置析晶， 过滤， 40减压 干燥至测得水分为 17.47%， 约含 5 个结晶水。 0028 实施例 3 ： 福。

17、司氟康唑钾六水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 16ml 水中， 用氢氧化钾溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调 节好pH的溶液加入乙腈中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体3050鼓风干燥 ； 取85%丙酮水溶 液 100ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑钾 7.7g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5%（W/ V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 干燥， 得 福司氟康唑钾六水合物 7.2g。 0029 实施例 4 ： 福司氟康唑钠四水合物制备 取福司氟康唑 10g， 加入 20ml 水中， 用氢氧化钠溶液调节溶液 pH。

18、 至 9 11， 然后将调 节好pH的溶液加入丙酮中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体3050鼓风干燥 ； 取90%甲醇水溶 液 120ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑钠 8.6g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5%（W/ V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 40减压 干燥至测得水分为 14.43%， 约含 4 个结晶水。 说 明 书 CN 105985377 A 5 4/6 页 6 0030 实施例 5 ： 福司氟康唑钠三水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 20ml 水中， 用氢氧化钠溶液调节溶液 pH 至 9 11， 。

19、然后将调 节好pH的溶液加入异丙醇中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体3050鼓风干燥 ； 取90%异丙醇 水溶液 110ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑钠 8.2g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5% （W/V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 40 减压干燥至测得水分为 11.10%， 约含 3 个结晶水。 0031 实施例 6 ： 福司氟康唑钠二水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 20ml 水中， 用氢氧化钠溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调 节好pH的溶液加入丙酮中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体3050鼓。

20、风干燥 ； 取90%乙醇水溶 液 120ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑钠 8.3g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5%（W/ V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 40减压 干燥至测得水分为 7.79%， 约含 2 个结晶水。 0032 实施例 7 ： 福司氟康唑钠一水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 20ml 水中， 用氢氧化钠溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调 节好pH的溶液加入乙腈中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体3050鼓风干燥 ； 取90%丙酮水溶 液 150ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司。

21、氟康唑钠 8.1g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5%（W/ V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 40减压 干燥至测得水分为 4.10%， 约含 1 个结晶水。 0033 实施例 8 ： 福司氟康唑钙三水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 20ml 水中， 用氢氧化钙溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调 节好pH的溶液加入异丙醇中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体3050鼓风干燥 ； 取90%异丙醇 水溶液 120ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑钙 8.9g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5% （W/V） 活性炭脱色，。

22、 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 40 减压干燥， 得福司氟康唑钙三水合物。 0034 实施例 9 ： 福司氟康唑镁二水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 20ml 水中， 用氢氧化镁溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调 节好pH的溶液加入丙酮中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体3050鼓风干燥 ； 取90%甲醇水溶 液 120ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑镁 8.2g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5%（W/ V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 40减压 干燥， 得福司氟康唑镁。

23、二水合物。 0035 实施例 10 ： 福司氟康唑胆碱四水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 20ml 水中， 用氢氧化胆碱溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将 调节好 pH 的溶液加入正丁醇中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体 30 50鼓风干燥 ； 取 90% 乙 醇水溶液 100ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑胆碱 8.1g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5%（W/V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 40减压干燥， 得福司氟康唑胆碱四水合物。 0036 实施例 11 ： 福司氟康唑精氨酸五水合物的制备 取福司氟康。

24、唑 15g， 加入 25ml 水中， 用精氨酸溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调节 好pH的溶液加入异丙醇中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体3050鼓风干燥 ； 取80%乙醇水溶 说 明 书 CN 105985377 A 6 5/6 页 7 液180ml， 加热至60后， 在加入干燥的福司氟康唑精氨酸14.9g， 搅拌溶解后， 再加入0.5% （W/V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 40 减压干燥， 得福司氟康唑精氨酸五水合物。 0037 实施例 12 ： 福司氟康唑葡甲胺三水合物的制备 取福司氟康唑 10g， 加入 20ml 水。

25、中， 用葡甲胺溶液调节溶液 pH 至 9 11， 然后将调节 好 pH 的溶液加入丙酮中， 搅拌析晶， 过滤固体， 固体 30 50鼓风干燥 ； 取 90% 甲醇水溶 液 120ml， 加热至 60后， 在加入干燥的福司氟康唑葡甲胺 9.7g， 搅拌溶解后， 再加入 0.5% （W/V） 活性炭脱色， 过滤， 滤液搅拌自然冷却至室温， 再于冰浴条件下搅拌析晶， 过滤， 40 减压干燥， 得福司氟康唑葡甲胺三水合物。 0038 实施例 13 ： 福司氟康唑钠六水合物冻干粉针的制备 在配液容器中加入 80ml 注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑钠六水合物 8.8g， 搅 拌溶解后再用枸橼酸调节。

26、 pH 到 8.5 9.5， 补加水至 100ml， 然后加入 0.05%（W/V） 的活性 炭， 搅拌 30 分钟， 砂滤棒粗滤脱炭， 再用 0.22m 的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测定中间 体含量后定装量并分装于西林瓶中， 加半塞， 样品经冷冻干燥， 压塞， 轧盖。 0039 实施例 14 ： 福司氟康唑钾六水合物冻干粉针的制备 在配液容器中加入 80ml 注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑钾六水合物 9.0g， 搅 拌溶解后再用盐酸调节 pH 到 8.5 9.5， 补加水至 100ml， 然后加入 0.05% （W/V） 的活性炭， 搅拌30分钟， 砂滤棒粗滤脱炭， 再用0.22m。

27、的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测定中间体含 量后定装量并分装于西林瓶中， 加半塞， 样品经冷冻干燥， 压塞， 轧盖。 0040 实施例 15 ： 福司氟康唑镁二水合物冻干粉针的制备 在配液容器中加入 80ml 注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑镁二水合物 7.5g， 搅 拌溶解后再用磷酸调节 pH 到 8.5 9.5， 补加水至 100ml， 然后加入 0.05% （W/V） 的活性炭， 搅拌30分钟， 砂滤棒粗滤脱炭， 再用0.22m的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测定中间体含 量后定装量并分装于西林瓶中， 加半塞， 样品经冷冻干燥， 压塞， 轧盖。 0041 实施例 16 ： 福司氟康唑。

28、钙三水合物冻干粉针的制备 在配液容器中加入 80ml 注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑钙三水合物 8.5g， 搅 拌溶解后再用乙酸调节 pH 到 8.5 9.5， 补加水至 100ml， 然后加入 0.05% （W/V） 的活性炭， 搅拌30分钟， 砂滤棒粗滤脱炭， 再用0.22m的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测定中间体含 量后定装量并分装于西林瓶中， 加半塞， 样品经冷冻干燥， 压塞， 轧盖。 0042 实施例 17 ： 福司氟康唑钠六水合物注射液的制备 在配液容器中加入 80ml 注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑钠六水合物 8.8g， 搅 拌溶解后再用枸橼酸调节 pH 到 8.。

29、5 9.5， 补加水至 100ml， 然后加入 0.05%（W/V） 的活性 炭， 搅拌 30 分钟， 砂滤棒粗滤脱炭， 再用 0.22m 的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测定中间 体含量后定装量并分装于西林瓶中， 压塞， 轧盖。 0043 实施例 18 ： 福司氟康唑钾六水合物注射液的制备 在配液容器中加入 80ml 注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑钾六水合物 9.0g， 搅 拌溶解后再用乙酸调节 pH 到 8.5 9.5， 补加水至 100ml， 然后加入 0.05% （W/V） 的活性炭， 搅拌30分钟， 砂滤棒粗滤脱炭， 再用0.22m的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测定中间体含 量。

30、后定装量并分装于西林瓶中， 压塞， 轧盖。 说 明 书 CN 105985377 A 7 6/6 页 8 0044 实施例 19 ： 福司氟康唑葡甲胺三水合物注射液的制备 在配液容器中加入 80ml 注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑葡甲胺三水合物 11.0g， 搅拌溶解后再用盐酸调节 pH 到 9.0 10.0， 补加水至 100ml， 然后加入 0.05% （W/V） 的活性炭， 搅拌 30 分钟， 砂滤棒粗滤脱炭， 再用 0.22m 的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测 定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中， 压塞， 轧盖。 0045 实施例 20 ： 福司氟康唑精氨酸五水合物注射液的制。

31、备 在配液容器中加入 80ml 注射用水， 准确加入处方量的福司氟康唑精氨酸五水合物 10.5g， 搅拌溶解后再用磷酸调节 pH 到 8.0 9.0， 补加水至 100ml， 然后加入 0.05%（W/V） 的活性炭， 搅拌 30 分钟， 砂滤棒粗滤脱炭， 再用 0.22m 的微孔滤膜精滤至澄明度合格， 测 定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中， 压塞， 轧盖。 0046 实施例 21 ： 福司氟康唑与福司氟康唑钠六水合物有关物质比较 色谱柱 ： C18 柱 （150mm4.6mm 5m） 流动相 ： 20mmol/l 磷酸二氢钾 （磷酸调节 pH=3.0） ： 乙腈 =85:15 柱温 ： 30 流速 ： 0.5ml/min 检测波长 ： 260 说 明 书 CN 105985377 A 8 。