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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811320080.3 (22)申请日 2018.11.07 (71)申请人 广西中医药大学 地址 530213 广西壮族自治区南宁市青秀 区五合大道13号 (72)发明人 李培源苏炜霍丽妮陈睿 (74)专利代理机构 北京远大卓悦知识产权代理 事务所(普通合伙) 11369 代理人 靳浩 (51)Int.Cl. C07F 15/00(2006.01) A61K 31/555(2006.01) A61K 41/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A。
2、61P 9/12(2006.01) (54)发明名称 同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合 物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种同时具有化疗和光疗抗 肿瘤作用的铱配合物及其制备方法和应用， 其特 征在于， 其化学结构式为： 本发明可用于制备治疗癌症和高血压的药物， 同 时具有化疗和光疗的作用， 有良好的生物活性； 具有共轭体系结构， 分子更稳定； 制备方法简单， 成本低。 权利要求书1页 说明书4页 CN 109251224 A 2019.01.22 CN 109251224 A 1.同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物， 其特征在于， 其化学结构式为： 2.如权利要求1所述。
3、的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 步骤一、 将4-苯基-3-氨基硫脲与9-蒽甲醛混合后加热回流， 使4-苯基-3-氨基硫脲的 氨基与9-蒽甲醛的羰基反应形成CN键， 得到9-蒽-N4-苯基氨基硫脲。 步骤二、 将二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体与9-蒽-N4-苯基氨基硫脲混合， 将9- 蒽-N4-苯基氨基硫脲作为配体， 用N原子、 S原子和金属Ir配位得到具有化疗-光疗协同抗肿 瘤作用的铱配合物。 3.如权利要求2所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法， 其特 征在于， 步骤一具体包括： 在5份的无水乙醇中依次加入0.05份。
4、的9-蒽甲醛和0.05份的4-苯 基-3-氨基硫脲得到溶液I， 在溶液I中加入0.150.25重量份冰醋酸并加热回流36h后冷 却过滤， 得到9-蒽-N4-苯基氨基硫脲， 其中， 无水乙醇、 9-蒽甲醛、 4-苯基-3-氨基硫脲、 冰醋 酸的比例关系为mL:mmol:mmol:mL。 4.如权利要求2所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法， 其特 征在于， 步骤二具体包括： 在3份乙醇中依次加入61.8份的二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二 聚体和28.3份的9-蒽-N4-苯基氨基硫脲并在室温条件下反应35h得到溶液II， 将溶液II 进行旋蒸以除去溶剂， 得到粗产品， 将粗产品进。
5、行重结晶后得到具有化疗-光疗协同抗肿瘤 作用的铱配合物， 其中， 乙醇、 二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、 9-蒽-N4-苯基氨基硫 脲的比例关系为mL:mg:mg。 5.如权利要求1所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物作为制备抗肿瘤的 药物的应用。 6.如权利要求1所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的应用， 其特征在 于， 所述铱配合物和辅料组合制成注射剂、 片剂、 丸剂、 胶囊剂、 悬浮剂或乳剂。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109251224 A 2 同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物及其制备方法和 应用 技术领域 0001 本发明涉及医学技术领域， 具体。
6、是一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合 物及其制备方法和应用。 背景技术 0002 癌症是危害人类健康的最主要疾病之一， 至今仍缺乏有效治疗手段。 目前临床上 使用的抗肿瘤药物多为核苷类药物， 存在着抗肿瘤谱的相似性,具有很强的毒副作用。 另一 方面,某些肿瘤细胞株对临床应用的药物容易产生抗药性， 肿瘤细胞株也容易发生变异， 因 此研制能克服抗药性或具有广谱活性的抗肿瘤药物受到关注。 金属配合物的抗肿瘤谱及其 抗肿瘤作用机制与核苷类药物有所不同而引起了科研工作者的兴趣。 目前运用于临床化疗 或辅助的数十种抗肿瘤药物， 仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。 因此， 制备新的金 属配合物抗肿。
7、瘤药物， 为肿瘤疾病的治疗可以提供更多更好的选择， 特别是具有化疗和光 疗协同作用的新型抗肿瘤配合物， 已成为目前的研究热点。 发明内容 0003 本发明的一个目的是解决至少上述问题， 并提供至少后面将说明的优点。 0004 本发明还有一个目的是提供一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物， 其 可用于制备治疗癌症和高血压的药物， 同时具有化疗和光疗的作用， 本发明具有良好的生 物活性； 具有共轭体系结构， 分子更稳定； 制备方法简单， 成本低。 0005 本发明还有一个目的是提供一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的 制备方法， 以4-苯基-3-氨基硫脲与9-蒽甲醛为原料， 经过加热。
8、回流， 并利用N原子、 S原子和 金属Ir配位得到具有化疗-光疗协同抗肿瘤作用的铱配合物。 0006 本发明还有一个目的是提供一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的 应用， 其用于制备抗肿瘤的药物。 0007 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点， 提供了一种同时具有化疗和光疗抗 肿瘤作用的铱配合物， 其化学结构式为： 0008 说明书 1/4 页 3 CN 109251224 A 3 0009 本发明还提供一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法， 包括 以下步骤： 0010 步骤一、 将4-苯基-3-氨基硫脲与9-蒽甲醛混合后加热回流， 使4-苯基-3-氨基硫 脲的氨基。
9、与9-蒽甲醛的羰基反应形成CN键， 得到9-蒽-N4-苯基氨基硫脲。 0011 步骤二、 将二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体与9-蒽-N4-苯基氨基硫脲混合， 将9-蒽-N4-苯基氨基硫脲作为配体， 用N原子、 S原子和金属Ir配位得到具有化疗-光疗协同 抗肿瘤作用的铱配合物。 0012 优选的是， 所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法， 包括 以下步骤： 0013 步骤一、 在5份的无水乙醇中依次加入0.05份的9-蒽甲醛和0.05份的4-苯基-3-氨 基硫脲得到溶液I， 在溶液I中加入0.150.25重量份冰醋酸并加热回流36h后冷却过滤， 得到9-蒽-N4-苯基氨基硫。
10、脲， 其中， 无水乙醇、 9-蒽甲醛、 4-苯基-3-氨基硫脲、 冰醋酸的比 例关系为mL:mmol:mmol:mL。 0014 优选的是， 所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法， 包括 以下步骤： 0015 步骤二、 在3份乙醇中依次加入61.8份的二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体和 28.3份的9-蒽-N4-苯基氨基硫脲并在室温条件下反应35h得到溶液II， 将溶液II进行旋 蒸以除去溶剂， 得到粗产品， 将粗产品进行重结晶后得到具有化疗-光疗协同抗肿瘤作用的 铱配合物， 其中， 乙醇、 二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、 9-蒽-N4-苯基氨基硫脲的比 例关系为mL。
11、:mg:mg。 0016 一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物作为制备抗肿瘤的药物的应用。 0017 一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的应用， 所述铱配合物和辅料组 合制成注射剂、 片剂、 丸剂、 胶囊剂、 悬浮剂或乳剂。 0018 本发明至少包括以下有益效果： 0019 本发明的配合物可用于制备治疗癌症和高血压的药物， 可制成注射剂、 片剂、 丸 剂、 胶囊剂、 悬浮剂或乳剂的形式使用。 0020 本发明制备方法简单， 具有成本低的优势， 减少原料损耗， 符合绿色化学的要求。 0021 本发明的配合物含有蒽环， 得到的配合物具有良好的生物活性； 有大共轭体系， 分 子更稳定。。
12、 0022 本发明的配合物同时具有化疗和光疗的作用， 对于癌症细胞的治疗更有针对性， 毒副作用小。 0023 本发明的其它优点、 目标和特征将部分通过下面的说明体现， 部分还将通过对本 发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。 具体实施方式 0024 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明， 以令本领域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。 0025 0026 采用MTT方法， 进行体外细胞毒性测定： 在组分为10的胎牛血清， 1的双抗(青 说明书 2/4 页 4 CN 109251224 A 4 霉素-链霉素抗体)的RPMI-1640培养液中， 分别培养PC3(人前列腺癌细胞)、 SK。
13、OV3(人卵巢 癌细胞)和肾上皮细胞， 培养条件为37、 5CO2及饱和湿度， 平均12天换一次培养液， 待 细胞长满培养盒后用0.25胰蛋白酶消化并对每种培养液中的细胞进行传代。 0027 取每种培养液中处于对数期的传代细胞， 并用组分为10胚胎牛血清和1双抗 的培养液配制成浓度为2104/mL单细胞悬液。 0028 将每种单细胞悬液用两块已灭菌的96孔细胞培养板接种， 每孔200 L， 在37、 5 CO2及饱和湿度的条件下培养24h， 将每种单细胞悬液分为7个组并分别加入7个浓度梯度的 同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物， 每个浓度梯度均设无光照组和光照组。 0029 将培养板置于3。
14、7、 5CO2及饱和湿度的条件下培养4h后， 将培养液移除， 加入新 的培养液并将其中一板置于400nm的波长下照射30min， 而另一板不光照， 将这两板置于培 养箱中培养24h后， 在每孔中加入10 L CCK-8溶液继续培养3h， 再将96孔板置于摇床上低速 震荡510min， 最后用酶标仪(光源的波长为450nm)检测各孔OD值。 0030 统计梯度实验结果， 计算IC50值， 结果如表1所示。 0031 表1铱配合物对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50) 0032 细胞株PC3SKOV3肾上皮细胞 无光照14.60.612.10.7200 光照5.70.62.30.3200 0033。
15、 从实施例1的结果可以看出， 同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物经体外 抗肿瘤实验表明， 同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物不仅具有强的抗肿瘤化疗活 性， 而且具有强的光疗活性。 本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。 0034 0035 将底物马尿酸-组氨酸-亮氨酸溶解于0.1mol/L含0.2mol/L NaCl的硼酸盐缓冲液 (pH8.3)中,配制成浓度为5.0mmol/L。 取100 L上述马尿酸-组氨酸-亮氨酸溶液与100 L 铱配合物浓度为0.1g/L的水溶液混合， 再加入150 L 0.1U/mL血管紧张素转化酶溶液(溶于 0.1mol/L含0.2mol/L Na。
16、Cl底物的硼酸盐缓冲液中， 于37反应60min。 加入250 L浓度为 1.0mol/L HCl终止反应， 然后加入乙酸乙酯1.5mL进行萃取， 强烈振荡1min， 在3000r/min下 离心5min。 取酯层0.5mL， 加入1.0mL乙酸酐和2.0mL 0.5的二氨基联苯胺显色剂， 40显 色30min， 在459nm处测定其吸光值。 0036 根据以下公式计算抑制率： 0037 ACE抑制率(A-S)/(A-C)100 0038 其中A为以水代替抑制剂所测定的吸光值， S为添加抑制剂所测定的吸光值， C为加 乙酸乙酯、 乙酸酐和显色剂的参比吸光值。 0039 表2铱配合物的血管紧张素转化酶(ACE)抑制率() 0040 抑制剂ACE抑制率() 铱配合物65.3 0041 从计算结果可知， 同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物具有很好的ACE抑 制作用。 说明书 3/4 页 5 CN 109251224 A 5 0042 尽管本发明的实施方案已公开如上， 但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列 运用， 它完全可以被适用于各种适合本发明的领域， 对于熟悉本领域的人员而言， 可容易地 实现另外的修改， 因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下， 本发明并不限 于特定的细节。 说明书 4/4 页 6 CN 109251224 A 6 。