一种生产多西环素一水合物的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201710237264.2 (22)申请日 2017.04.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106946728 A (43)申请公布日 2017.07.14 (73)专利权人 扬州联博药业有限公司 地址 225000 江苏省扬州市邗江经济开发 区扬力路22号 (72)发明人 章留留黄忠明金亮 (74)专利代理机构 南京申云知识产权代理事务 所(普通合伙) 32274 代理人 邱兴天 (51)Int.Cl. C07C 231/12(2006.01) C07C。

2、 231/24(2006.01) C07C 237/26(2006.01) (56)对比文件 EP 0086046 A1,1983.08.17,全文. US 5049683 A,1991.09.17,全文. CN 101209978 A,2008.07.02,全文. CN 105924367 A,2016.09.07,全文. CN 101786971 A,2010.07.28,全文. Bogardus,Joseph B. 等.Solubility of doxycycline in aqueous solution. Journal of Pharmaceutical Sciences .19。

3、79,第68卷 (第2期),第188-194页. 胡汉峰.盐酸多西环素精制母液物料的回收 及提纯. 化工技术与开发 .2004,第33卷(第5 期),第47页左栏第1段和第47-48页图解. Alexandre O.Legendre 等.Solid state chemistry of the antibiotic doxycycline: structure of the neutral monohydrate and insights into its poor water solubility. CrystEngComm .2011,第14卷(第7期),第2532- 2540页. 张红东。

4、.盐酸多西环素的合成工艺研究. 中 国医药指南 .2010,第8卷(第29期),第43-44页. 刘益华.盐酸多西环素精制结晶工艺的改 进. 齐鲁药事 .2004,第23卷(第2期),第54-55 页. 刘庆荣.强力霉素碱先精制后成盐操作工 艺. 医药工业 .1979, (第7期),第10-11页. 审查员 王化邦 (54)发明名称 一种生产多西环素一水合物的方法 (57)摘要 本发明公开了一种生产多西环素一水合物 的方法， 包括： -6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐 粗品经过碱化生成-6-脱氧土霉素碱， 将所得 -6-脱氧土霉素碱与磺基水杨酸进行成盐， 所 得成盐物再进行一次碱化处理， 可得高。

5、纯度的多 西环素一水物。 本发明公开的多西环素一水合物 的工艺方法， 提高了多西环素的纯度， 达96%以 上， 可获得更优质的成品。 由于该方法是在现有 的生产工艺基础上直接改进， 可直接运用于工业 生产， 具有很好的实用性。 权利要求书1页 说明书3页 CN 106946728 B 2019.02.01 CN 106946728 B 1.一种生产多西环素一水合物的方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 1)将 -6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品加入到1520的7075乙醇水溶液中， 搅拌并滴加氨水至溶液溶清， 控制温度不超过20， 过滤， 将滤液加热至4045， 保温， 冷 却至2025， 。

6、过滤得到第一次碱化物潮品； 2)将步骤1)中所得潮品加入到5560乙醇水溶液中， 加入盐酸调pH至33.5， 继续 升温至5055， 使物料全部溶解， 然后加入磺基水杨酸， 搅拌， 自然降温至2025， 成盐 物析出， 过滤得到成盐物潮品； 3)将步骤2)所得的成盐物潮品加入到1015的7075乙醇水溶液中， 充分搅拌 后， 开始滴加氨水至溶液溶清， 控制温度不超过18， 过滤， 将滤液加热至4045， 保温， 自然冷却至1015， 过滤得到碱化物潮品； 4)将步骤3)的碱化物潮品通过真空干燥箱干燥， 得到多西环素一水物成品。 2.根据权利要求1所述的生产多西环素一水合物的方法， 其特征在于，。

7、 步骤1)中， -6- 脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品与乙醇水溶液的质量体积比g/mL为1： 23， 氨水的质量浓 度为2025。 3.根据权利要求1所述的生产多西环素一水合物的方法， 其特征在于， 步骤2)中， 第一 次碱化物与乙醇水溶液的质量体积比g/mL为1： 34， 第一次碱化物与磺基水杨酸的质量比 为1： 1.01.5， 盐酸的浓度为1015。 4.根据权利要求1所述的生产多西环素一水合物的方法， 其特征在于， 步骤3)中， 一次 成盐物与乙醇水溶液的质量体积比g/mL为1： 34， 氨水的质量浓度为2025。 5.根据权利要求1所述的生产多西环素一水合物的方法， 其特征在于， 步骤。

8、4)中， 干燥 温度为7080。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106946728 B 2 一种生产多西环素一水合物的方法 技术领域 0001 本发明属于化合物制备技术领域， 具体涉及一种生产多西环素一水合物的方法。 背景技术 0002 多西环素一水物的结构式如下： 0003 0004 以多西环素为母体， 最为常见的药物是盐酸多西环素， 盐酸多西环素的分子式如 下： 0005 0006 盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素， 对革兰氏阳性菌， 革兰氏阴性 菌和衣原体有效， 临床用于呼吸道感染、 胆道感染、 扁桃体炎、 支原体肺炎的预防和治疗。 目 前盐酸多西环素的制备以 -6-脱氧土。

9、霉素磺基水杨酸盐为起始原料经过碱化生成 -6-脱 氧土霉素碱， 最后加酸成盐生成盐酸多西环素。 盐酸多西环素因为水溶性好， 流动性好， 更 容易通过口服的方式被吸收， 因此在临床应用非常广泛。 但是， 近年来随着人们对药物的脂 溶性和水溶性的深入研究， 发现脂溶性的药物也有它们特定的药效， 因此现在涌现出一批 客户对多西环素一水合物的需求， 实际上在制备盐酸多西环素的过程中， 产生的中间体 - 6-脱氧土霉素碱就是多西环素一水合物的粗品 （纯度只有约75%） ， 但是对于如何提纯或者 说如何制备高纯度 （96%以上） 的多西环素一水物的研究相对较少。 发明内容 0007 为了克服上述现有技术的。

10、缺陷， 本发明提供了一种生产高纯度多西环素一水合物 的方法， 纯度达到96%以上。 0008 为了解决上述技术问题， 本发明采用的技术方案是： 0009 一种生产多西环素一水合物的方法， 包括如下步骤： 0010 1） 将 -6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品加入到1520的7075%乙醇水溶液 中， 搅拌并滴加氨水至溶液溶清， 控制温度不超过20， 过滤， 将滤液加热至4045， 保温， 冷却至2025， 过滤得到第一次碱化物潮品； 0011 2） 将步骤1） 中所得潮品加入到5560%乙醇水溶液中， 加入盐酸调pH至33.5， 继续 升温至5055， 使物料全部溶解， 然后加入磺基水杨酸，。

11、 搅拌， 自然降温至2025， 成盐物 析出， 过滤得到成盐物潮品； 说明书 1/3 页 3 CN 106946728 B 3 0012 3） 将步骤2） 所得的成盐物潮品加入到1015的7075%乙醇水溶液中， 充分搅拌 后， 开始滴加氨水至溶液溶清， 控制温度不超过18， 过滤， 将滤液加热至4045， 保温， 自 然冷却至1015， 过滤得到碱化物潮品； 0013 4） 将步骤3） 的碱化物潮品通过真空干燥箱干燥， 得到多西环素一水物成品。 0014 步骤1） 中， -6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品与乙醇水溶液的质量体积比为1： 23， 氨水的质量浓度为2025%。 0015 步骤2。

12、） 中， 第一次碱化物与乙醇水溶液的质量体积比为1： 34， 第一次碱化物与磺 基水杨酸的质量比为1： 1.01.5， 盐酸的浓度为1015%。 0016 步骤3） 中， 一次成盐物与乙醇水溶液的质量体积比为1： 34， 氨水的质量浓度为20 25%。 0017 步骤4） 中， 干燥温度为7080。 0018 有益效果： 与现有技术相比， 本发明的生产多西环素一水合物的方法， -6-脱氧土 霉素5-磺基水杨酸盐粗品经过碱化生成 -6-脱氧土霉素碱， 将所得 -6-脱氧土霉素碱与磺 基水杨酸进行成盐， 所得成盐物再进行一次碱化处理， 可得纯度在96%以上的多西环素一水 物， 由于该方法是在现有的。

13、生产工艺基础上直接改进， 可直接运用于工业生产， 具有很好的 实用性。 具体实施方式 0019 下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。 0020 实施例1 0021 一种生产多西环素一水合物的方法， 步骤如下： 0022 1） 将100g氢化成盐物 （ -6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品） 加入到200mL、 15 的70% （v/v） 的乙醇水溶液中， 搅拌10min后， 开始滴加氨水， 当pH值达到5.8， 停止滴加氨水， 此时温度为18， 搅拌10min， 至碱化物溶清， 过滤， 将滤液加热至45， 保温30min， 冷却至 25出料， 离心分离， 得第一次碱化物潮品65g。 00。

14、23 2） 取步骤1） 的潮品60g， 加入到180mL， 60% （v/v） 的乙醇水溶液中， 加入10%的盐酸 调节pH至3.5， 升温至55， 使得物料全部溶解， 然后加入60g磺基水杨酸， 搅拌10min， 后降 温至25， 二次成盐物析出， 离心分离， 得到二次成盐物潮品85g。 0024 3） 取步骤2） 得到的潮品80g， 加入到240mL、 15的70% （v/v） 的乙醇中， 充分搅拌 30min后， 开始滴加氨水， 控制滴加氨水的过程中， 温度不超过18， 当pH值达到6.0， 停止滴 加氨水， 氨水滴加完成后， 温度为6， 搅拌10min， 至碱化物溶清， 过滤， 将滤液。

15、加热至45， 保温30min， 冷却至产品析出， 降温至15出料， 离心分离， 得第二次碱化物潮品50g。 0025 4） 将步骤3） 的潮品通过真空干燥箱， 在0.08MPa， 70度下干燥， 得到多西环素一水 合物成品42g， 纯度为98.8%。 0026 实施例2 0027 一种生产多西环素一水合物的方法， 步骤如下： 0028 1） 将100g氢化成盐物加入到200mL、 19的75%的乙醇中， 搅拌10min后， 开始滴加 氨水， 当pH值达到5.8， 停止滴加氨水， 此时温度为15， 搅拌10min， 至碱化物溶清， 过滤， 将 滤液加热至45， 保温30min， 冷却至25出料，。

16、 离心分离， 得第一次碱化物潮品62g。 说明书 2/3 页 4 CN 106946728 B 4 0029 2） 取步骤1） 的潮品60g， 加入到180mL， 60%的乙醇中， 加入10%的盐酸调节pH至3.5， 升温至55， 使得物料全部溶解， 然后加入68g磺基水杨酸， 搅拌10min， 后降温至25， 二次 成盐物析出， 离心分离， 得到二次成盐物潮品83g。 0030 3） 取步骤2） 得到的潮品80g， 加入到240mL， 19的75%的乙醇中， 充分搅拌30min 后， 开始滴加氨水， 控制滴加氨水的过程中， 温度不超过15， 当pH值达到6.0， 停止滴加氨 水， 氨水滴加完。

17、成后， 温度为6， 搅拌10min， 至碱化物溶清， 过滤， 将滤液加热至45， 保温 30min， 冷却至产品析出， 降温至15出料， 离心分离， 得第二次碱化物潮品50g。 0031 4） 将步骤3） 的潮品通过真空干燥箱， 在0.08MPa， 70度下干燥， 得到多西环素一水 合物成品43g。 纯度为99.2%。 0032 实施例3 0033 一种生产多西环素一水合物的方法， 步骤如下： 0034 1） 将100g氢化成盐物加入到200mL、 12的70%的乙醇中， 搅拌10min后， 开始滴加 氨水， 当pH值达到5.8， 停止滴加氨水， 此时温度为10， 搅拌10min， 至碱化物溶。

18、清， 过滤， 将 滤液加热至45， 保温30min， 冷却至25出料， 离心分离， 得第一次碱化物潮品56g。 0035 2） 取步骤1） 的潮品50g， 加入到180mL， 60%的乙醇中， 加入10%的盐酸调节pH至3.5， 升温至55， 使得物料全部溶解， 然后加入70g磺基水杨酸， 搅拌10min， 后降温至25， 二次 成盐物析出， 离心分离， 得到二次成盐物潮品65g。 0036 3） 取步骤2） 得到的潮品60g， 加入到240mL、 12的70%的乙醇中， 充分搅拌30min 后， 开始滴加氨水， 控制滴加氨水的过程中， 温度不超过10， 当pH值达到6.0， 停止滴加氨 水， 氨水滴加完成后， 温度为6， 搅拌10min， 至碱化物溶清， 过滤， 将滤液加热至45， 保温 30min， 冷却至产品析出， 降温至15出料， 离心分离， 得第二次碱化物潮品35.8g。 0037 4） 将步骤3） 的潮品通过真空干燥箱， 在0.08MPa， 70度下干燥， 得到多西环素一水 合物成品39g， 纯度为98.5%。 说明书 3/3 页 5 CN 106946728 B 5 。