本发明涉及如由欧洲共同体理事会1990年6月20日第90/385/EEC号令定义的“主动可植入医疗设备”，更具体地涉及被设计成持续监视心率并在该设备检测到心率紊乱的情形中在必要时向心脏递送起搏电脉冲的植入物。
本发明尤其涉及再同步治疗(被称为"CRT"(心脏再同步治疗)或"BVP"(双心室起搏))，包括持续监视心率以及在必要时向心脏递送电脉冲，该电脉冲被设计成引起左心室和右心室(或者左心房和右心房)的联合收缩以使它们重新同步。
此类CRT治疗使得有可能以促成心脏工作的直接益处来优化收缩/舒张周期，尤其是在寻求稳定心搏重塑现象的心脏衰竭病状中(即响应于病状而生成的对心脏的所有改变，且其一般与较差预后相关联)，并且甚至在患者预后良好的情况下抵消此现象(“逆重塑”)。
在此上下文中，本发明更准确而言涉及所谓的“融合”情境，即在腔中应用起搏(或多或少伴随由窦房结(在心房融合的情形中)和/或房室结(在心室融合的情形中)自然产生的自发去极化)旨在在同一腔中引起去极化波(被称为“诱发波”)。
具体而言，CRT治疗只有在原生右房室传导被保留时才能通过左心室的起搏来实现。右心室自发地收缩，而左心室的起搏是受控的，从而后者与右心室同步收缩。这减少了对右起搏的需求，其是无用或有害的。
在此情形中，尝试支持左心室的起搏与右心室的自发传导的融合是明智的。
然而注意到，此特定情形并不限制本发明，其也可被应用于腔的其他起搏情境以与相对腔的自发心律同步：例如两个心房在它们自己之间的重新同步的情形、或右心室的起搏被同步到左心室的收缩的情形。
在存在全捕捉(即当左心室的去极化仅因起搏导致时，诱发波在任何自发去极化之前)的情况下，或者在起搏生成过于接近全捕捉的去极化的情况下，房室延迟(AVD)将必须被延长以确保融合并达成使这两个心室重新同步的期望机械效果。
已经提议了各种融合情境检测技术，本质上是针对常规“双室”起搏设备，即其中该设备在自发或刺激的心房事件之后监视心室活动，并且在某一时间后没有检测到自发心室活动的情况下触发右心室起搏。可能融合的此类检测在“捕捉测试”的上下文中尤其有用，“捕捉测试”包括在已经刺激了腔之后检测该腔中是否存在诱发波，以便确定起搏是否已经生效并且在必要时适配效率阈值或“起搏阈值”，从而所递送的能量足以确定引起诱发波，但是不会过量从而不损害设备的寿命。
EP 2 324 885 A1(Sorin CRM)描述了此种技术，同时将每个心搏周期分类为：i)全捕捉周期，ii)融合周期或iii)具有捕捉损耗的周期。此技术具有如同“全有或全无”融合来操作的优点：即看起来不像全捕捉或捕捉损耗的所有情境被认为是(失败的情境)融合情境。换言之，其是一种二进制分类技术。它不是针对将使得有可能在一尺度上评估诱发波与窦性心律波之间或多或少显著的时移的融合的量化技术。
但此文并不打算将融合检测或量化应用于控制CRT设备。
EP 2 756 865 A1描述了使得有可能不仅要确定融合情境而且还要量化融合的另一技术。此技术基于对单极EGM的分析以及针对每个心搏周期的用两个参考信号记录的EGM的比较，以产生在-1与+1之间的两个自适应有符号相关索引(ASCI)。这些索引随后被相乘以反映心搏周期与所记录的参考的或多或少的相似性，中间情境对应于由针对心搏周期计算出的这两个索引的乘积来量化的融合。
然而，此技术并非总是使得有可能突出融合，因为单极路径上的信号并非总是充分地反映由融合产生的形态或时间同步中的某些特性变化。
因此应当注意，在双室起搏中，融合被认为是有害现象且在捕捉测试的情形中是不恰适的，与CRT设备的情境完全相反的其中寻求左心室起搏和右心室自发收缩之间的融合的情境被认为是有益的。
本发明的目的是将用于确定融合度的技术应用于控制植入式CRT再同步设备，特别是只能以左心室起搏模式操作的CRT设备，这使得有可能优化该设备的操作，尤其是通过动态和自动地调整AVD。
更具体地，本发明提议了一种设备，其包括从上述EP 2 324 885A1本身已知的方式：心室起搏装置，其能够产生旨在递送给携带该设备的患者的至少左心室的起搏脉冲；以及用于在感测到的或刺激的心房事件与心室起搏脉冲的递送之间应用房室延迟(AVD)的装置。
根据本发明，该设备还包括：用于量化去往腔(左或右)的起搏脉冲的递送与相对的另一腔(分别为右或左)的自发收缩之间的融合度的装置，这些装置能够计算分别对应于所述腔的全捕捉情境和自发去极化情境的两个极端值之间的融合率值；以及AVD动态适配装置，其能够根据在i)由该量化装置计算出的融合率的当前值与ii)融合率的目标值之间作出的比较来修改被应用于递送所述心室起搏脉冲的AVD的值。
根据各种有利的辅助特性：
-该用于量化融合度的装置是用于量化去往左心室的起搏脉冲的递送与右心室的自发收缩之间的融合度的装置，这些装置能够计算包括在分别对应于左心室的全捕捉情境和自发去极化情境的两个极端值之间的融合率值；
-该用于检测心房和心室事件的装置包括能够在同一心搏周期期间在不同的相应路径上并发地收集至少两个不同的心内电图信号(EGM)并导出至少两个不同的相应时间分量的装置；并且所述用于量化融合度的装置包括用于分析当前心搏周期的装置，其包括：能够根据该至少两个时间分量中的一个时间分量的作为另一个时间分量的函数的变型来将这些时间分量组合成表示所述心搏周期的至少一个参数化2D特性；以及能够将当前周期的2D特性与由该设备先前获得并存储的至少一个参考2D特性进行比较的装置；
-该用于量化融合度的装置能够基于患者的活动水平来计算给定数目C(C≥1，有利的是可变数目)的心搏周期上的所述融合率值；
-该AVD动态适配装置包括用于递增地修改AVD的装置，其能够操作：在融合率的当前值已关于(诸)先前周期朝与所述全捕捉情境的更密切匹配移动时使AVD递增至少一个步阶，以及在融合率的当前值已关于(诸)先前周期朝与所述自发收缩情境的更密切匹配移动时使AVD递减至少一个步阶；
-在这最后一情形中，所述递增/递减是递增/递减可变数目的步阶，所述步阶数目是融合率的当前值与目标值之差的函数；
-该设备进一步包括用于将由该AVD动态适配装置确定的AVD值与上限阈值进行比较的装置以及用于在超过所述上限阈值时选择性地修改该设备的操作模式的装置；
-该AVD动态适配装置包括用于将所述经修改AVD限制于最小本底值的装置；
-该设备进一步包括：可在带有心房起搏的模式与不带有心房起搏的模式之间选择性地切换的心房起搏装置；带有和不带有心房起搏的模式之间的切换操作的第一计数器中的检测和计数装置；在发生连贯周期之间的融合率的当前值的变型超过预定阈值的第二计数器中的检测和计数装置；以及在第一和第二计数器超过预定的相应计数值的情况下该设备的操作模式的选择性修改装置；
-该设备进一步包括：可在带有心房起搏的模式与不带有心房起搏的模式之间选择性地切换的心房起搏装置；带有和不带有心房起搏的模式之间的切换操作的第一计数器中的检测和计数装置；在发生连贯周期之间的融合率的当前值的变型超过预定阈值的第二计数器中的检测和计数装置；以及在第一计数器超过第一预定计数值而第二计数器保持在第二预定计数值以下(或者反之)的情况下该设备的操作模式的选择性修改装置。
现在将参照附图来描述本发明的示例性实施例，其中相同的附图标记贯穿全部附图指定相同或功能上类似的元件。
图1是示出CRT起搏设备的全视图，其中其发生器以及右心探针和左心探针植入到心脏中。
图2是分别在图1的这些探针中的一个探针的双极和单极心室通路上获得的EGM信号的示例。
图3解说了针对对应于全捕捉、揭示正常窦性心律(NSR)的总捕捉损耗的不同情境以及针对要测试的数个中间周期在双极通路和单极通路上收集的信号的示例，其中捕捉和捕捉损耗这两种情境之间的中间AVD可能存在或多或少显著的融合。
图4解说了如何将在同一心室腔中收集的双极和单极信号组合在一起以构造二维向量图型特性。
图5是在以128Hz采样的心搏周期里获得的表示在各个相继点的速度向量的经采样向量图的示例。
图6是解说用于量化融合度的优选技术的实现的框图。
图7是示出被执行用于分析当前周期的步骤序列的简化流程图。
图8是对应于在数个当前周期上描述符对的所记录各种值的散点标绘在与分别对应于捕捉和窦性心律的两个参考相比较时在二维空间中的表示。
图9是示出图8的空间中的这些点与该同一空间的原点之间的距离的用于增大AVD值的变型的表示。
图10是示出在先前计算这两个参考期间执行的步骤序列随后被用于确定当前周期的融合度的流程图。
图11和12解说了用于将要测试的周期与窦性心律参考进行比较的两种不同加窗技术。
图13是示出在数周的时段内在统计上评估的测得融合率在每个心搏周期的分布的直方图。
图14示出了针对不同心房延迟历时记录的与图13的直方图相同类型的一系列叠加的直方图。
图15是根据本发明的给出AVD动态调整方法的步骤序列的示例的流程图。
图16是解释在心房处在刺激模式与自发模式之间进行多次切换的情形中实现的互补控制的流程图。
图17是解释在PR或AR区间检测到不稳定性的情形中实现的另一互补控制的流程图。
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现在将描述本发明的技术的示例性实施例。
关于其软件方面，本发明可通过对包括捕获由心内探针和/或一个或多个植入式传感器提供的信号的装置的已知刺激器(例如起搏器、再同步器和/或除颤器型的刺激器)的控制软件进行恰适编程来实现。
本发明尤其可被应用于可植入设备，诸如那些由法国克拉玛的Sorin CRM生产和销售的Reply CRT-P、Paradym CRT-D、Intensia CRT-D和Platinum CRT-D类的可植入设备。
这些是具有用于接收、整形和处理通过植入式电极收集的电信号以及向这些电极递送起搏脉冲的电路的可编程微处理器设备。通过遥测技术向此类设备传送软件是可能的，该软件将被存储在存储器中并被执行以实现本发明的各功能，这将在下文描述。将这些设备适配于本发明的各功能的实现在本领域技术人员的能力之内，并将不再作详细描述。
本发明的方法主要通过软件手段使用由微控制器或数字信号处理器执行的恰适算法来实现。为了清楚起见，所应用的各个处理步骤将被分解成以互连电路的形式呈现的某一数目的不同功能块并由其图式化，但是这种表示不过只是解说性的，因为这些电路包括共用元件并且在实践中对应于一般由相同软件执行的多个功能。
图1解说了应用本发明的起搏配置(即双心室起搏，特别是以便恢复这两个心室之间的同步)。
脉冲发生器10与植入到右心室14中的第一探针12相关联。该探针的头部包括两个电极，即远端电极(正极线)16和近端电极(负极线)18。第二探针20配备有位于右心房26的远端22和近端24心房检测电极以用于检测该腔中的信号以及心房起搏的可能应用(替换地，这些心房电极22、24可以是置于该心房处的探针12上的浮置电极)。在一些配置中，右心室探针12还可安置(feature)心室线圈28，从而形成除颤电极，同时还使得收集心内信号(该线圈随后可被用于替代近端电极(负极线)18)成为可能。
对于左心室起搏，脉冲发生器10安置第三探针30(例如置于冠状网络中的探针)，其具有放置在左心室36附近的一个或多个电极32、34(在“多电极”左探针的情形中，该左探针还可包括位于电极32与34之间的居间位置的一个或多个中间电极)。由此，确保并发地起搏、或带有这两个右心室和左心室的略微受控时间偏移(心室间延迟DVV)是可能的，从而恢复这两个腔之间的同步并改善患者的一般血流动力学指标。在左多电极探针的情形中，还可在左侧应用多部位起搏以治疗心室内同步障碍。
在原生右房室传导被保留时单独刺激左心室也是可能的，并且这是本发明专门考虑的情形。在这一情形中，右心室自发地收缩，而左心室的起搏是使得后者与右心室同步地收缩的方式来控制。这减少了对无用或有害的右起搏的需求。
具体地，关于左心室起搏，使用发生器10的双极(在探针30的电极32与34之间)或单极(在电极32或34之一和外壳罐(housing can)之间)配置、或者在电极32或34之一与探针12的一电极之间是可能的。四极探针也可出于同样的目的而被使用。在图1中，相应的“起搏向量”被标记为标号38和40。这些相同的向量也可被用于收集左心室去极化信号。注意，在多极探针的情形中，存在从这些电极中的每一者定义的大量可能的双极和单极向量(在前述的左侧多部位起搏假言中，还可同时使用若干左向量)。
如下文将详细描述的，本发明的技术实现了同时收集的两个不同心内电图信号(特别是来自同一心室腔(例如，右心室)的信号)的组合。
图2解说了根据图1中所示的配置的分别在心室双极通路和单极心室通路上观察到的EGM标绘(Vbip和Vuni)的示例。
例如，出于该目的在右心室中收集的EGM可包括：
右心室分量Vbip，其从在右心室探针12的远端电极16与近端电极18之间收集的双极近场EGM信号导出，以及
另一右心室分量Vuni，其从在右心室探针12的除颤线圈36与发生器10的金属外壳之间收集的双极远场Vuni EGM信号导出。
可以使用远场型信号(例如在电极16或18之一与外壳10之间、或在电极18与32之间)和近场型信号(例如在同一心室探针的两个电极32与34之间)的其他配置。
图3解说了在对应于全捕捉、揭示自发室性心律的总捕捉损耗的不同情境中以及针对要测试的特定数目的中间周期在双极通路(Vbip)和单极通路(Vuni)上收集的信号的示例，其中捕捉和捕捉损耗这两种情境之间的中间AVD存在可能的或多或少显著的融合。
特别是从该附图可以看出，双极通路和单极通路上的信息是不一样的，并且例如融合周期(在该示例中，具有170ms的AVD)相比于对双极EGM上的捕捉而言在形态上离自发心律近得多，而且离对单极EGM上的捕捉也近得多。
只考虑单极EGM——如在前述EP 2 756 865 A1中描述的技术中——融合周期与具有全捕捉的参考周期之间的差异远没有那么显著，在要量化融合的情况下这将导致融合的百分比(被表达为捕捉百分比)比实际事实大得多。
特别是出于这些原因，本发明中提供使用这两个EGM的2D表示是有利的。
将这两个双极和单极分量组合成单个特性使得可以具有以更一般的方式包含可从EGM获取的所有信息的参考，这使得以精确且稳健的方式量化存在于当前心搏周期的可能融合成为可能。
更准确地，这两个双极和单极信号被组合成“心搏环”或“向量图”(VGM)型的单个特性，该特性是这两个EGM信号中的一个EGM信号(在y纵轴上)与另一个EGM信号(在x横轴上)相比在二维空间中的表示。每个心搏周期随后由在由此定义的平面{Vbip,Vuni}中的向量图(其几何形状(曲线形状)由此撇开时间维度的向量图，其仅作为描述该曲线行进的方式的参数起作用)表示。
应当强调，该“向量图”(VGM)(其是基于来自心内探针的电图信号(EGM)来获得的)不应当与“心向量图”(VCG)(其是基于来自置于患者胸腔上的外部电极的心电图(ECG)信号来获得的)混淆。
用于量化心搏数据的VGM的构建及其分析在例如IEEE生物医学工程会刊2011年6月第58(6):1797-1803页Milpied等人“Arrhythmia Discrimination in Implantable Cardioverter Defibrillators Using Support Vector Machines Applied to a New Representation of Electrograms(使用应用于新电图表示的支持向量机的可植入复律除颤器中的心律失常鉴别)”中进行了描述。
另外，EP 2 324 885 A1(Sorin CRM)已经提议了分析VGM以对融合猜疑作出决定从而使捕捉测试无效，如在引言中所解释的。
同样注意，此处提及的“双维”或“二维”分析(2D)不应当以本身限制性的方式理解。通过将本描述的教导外推至其中来自同一个腔的EGM信号在三个或更多个通道上被同时收集的情境，所描述的技术确实同样可被应用于多维高次空间(3D或更高)中的分析。
如图4中所示，EGM信号Vuni(t)和Vbip(t)被收集和采样，并且这两个分量的相继采样被存储并且随后被组合在一起以产生VGM型的参数化曲线(VGM特性)＝(Vbip(t),Vuni(t))或{x＝Vbip(t),y＝Vuni(t)}。
该曲线是通过从这些时间分量中的一个时间分量(Vuni)的作为另一个分量(Vbip)的函数的变型中提取的时间来参数化的曲线。其包含要分析的心搏周期的代表性向量图(VGM)，并且还可被指定为“参数化2D特性”。其图形化地给出了环的形状，时间仅以该环在该周期历时中行进的方式出现。
在实践中，如图5中所示，采样产生了具有开口多边形形状的VGM，其中每个顶点对应于EGM的信号测量的采样点，Vuni和Vbip。在图5的示例中，采样以128Hz的频率完成，这给定了164ms时间区间里的约22个测量点，它们是可以存储在存储器中的所有要分析的值(具体地，在存储器中保持更大数目的点(例如60个点)是可能的，然而两个向量图之间的比较是针对更有限数目的点(通常是11或21个点)来操作的)。
图5还示出了速度向量Vi针对128Hz的采样频率出现在VGM的各个相继点Pi处。在给定点处，速度是向量基准(速度由其方向及其范数定义)，并且速度向量可在VGM的每个点处根据离散过滤器来计算，该离散过滤器逼近一阶导数Vbip(t)/dt和Vuni(t)/dt，这些一阶导数可针对经采样特性根据该曲线上的前一点和下一点来计算。
所收集的VGM特性被存储为基于该曲线的每个点处的速度向量的一系列描述符参数并且包括该速度向量的速度向量范数和方向，即，其关于VGM横轴形成的角度。
为了量化该融合，在一方面当前VGM(被存储为不同采样点处的速度向量的范数和角度的值)和在另一方面两个参考VGM(以同源描述符的形式存储)(一个在心室的全捕捉的情境中获得而另一个在心室的完全自发心律的情境中获得，即在捕捉百分比方面有0％的融合率)之间有利地作出形态比较。
当前周期的VGM与这两个参考VGM之间的比较使得在检测到融合(即既不是全捕捉也不是自发室性心律的情境)的情况下评估融合率成为可能，由此使得以一度量来量化起搏之后的诱发去极化波和与自然心律相关的自发去极化波之间或多或少重要的时间偏移成为可能。
当前周期的VGM与参考VGM中的一个或另一个VGM之间的比较将包括根据以下各项来量化它们的相似度：
-当前VGM与参考VGM各自相应的速度向量的范数之间的相关系数C，以及
-当前VGM与参考VGM各自相应的速度向量之间的角度的平均值θ。
如果C(其反映速度向量的范数之间的相关性)足够大(即接近单位数)且θ(其反映在方向上的角差)足够小(即接近零)，则可认为这些曲线相似。C的值偏离1以及θ的值偏离0越远，这两个VGM将越不相似。
将注意，使用参数C和θ来作出两个VGM之间的比较不是限制性的，并且可以使用其他参数。同样，C和θ的组合使用是特别有利的，但只根据这两个参数中的一个参数(C或θ)或根据大量参数(三个参数和更多)来评估VGM的相似度也是可能的。然而，描述符C和θ是优选的，因为它们对伪像的低敏感度并且相对容易计算。
图6解说了如何以非常一般的方式实现这一优选量化技术。
根据所收集的双极和单极EGM，构建VGM(框100)。在稳定状况下(慢窦性心律，优选在晚上)预先构建两个参考VGM(框102，在图10中详述)并将其存储在存储器中(框104)。随后将当前VGM与所存储的这两个参考VGM作比较(框106)，以输出在0和100％之间量化融合率的度量。
“融合率”可以简单地根据自发心律比率来表达，即0％融合率将对应于全捕捉且100％融合率将对应于完全自发心律的情境。这一融合率也可针对捕捉情境来表达，那么融合率在相反方向上从100％到0％地变动。
图7以示出被执行用于分析当前周期的步骤序列简化流程图的形式解说了框106的测试。
将当前周期的VGM与对应于全捕捉情境的参考VGM(之后称为“参考#1”)(框108a)和对应于自发室性心律的情境的VGM(之后称为“参考#2”)(框108b)两者作比较。
这两个比较产生两个相应的描述符对(C和θ)(框110a和110b)，它们可以表示在图8中所示的二维空间中。下一步骤(框112a和112b)包括计算该二维空间的与所获得的描述符相对应的各个点[C,θ]相对于该同一空间的原点[0,1]的距离，以根据这些距离并且将如下文描述的那样来确定量化当前周期的融合率的度量。
图8解说了在其两个维度对应于两个描述符C和θ的二维空间中在具有在此情形中被调整成170ms的相同AVD的几十个当前周期里获得的点的分布的示例。该示例示出了两个散点标绘，一个通过将这些当前周期与参考#1(全捕捉)进行比较来获得，另一个通过将它们与参考#2(自发室性心律)进行比较来获得。点P1和P2指示这两个散点标绘各自相应的质心。
点[0,1]对应于当前周期将与这些参考周期中的一个或另一个参考周期相同的理想理论情境，其中在这两个VGM各自相应的的速度向量之间，相关系数C等于单位值且平均角度θ等于零。
为了将这些当前周期的VGM与参考1和2中的每一者进行比较，如下执行评估：
或者通过将C和/或θ与预定阈值进行比较：例如，如果C>阈值1且θ<阈值2，则认为这些曲线看起来是相似的；
或者基于C与θ之间的关系：例如，如果C>θ，则认为这些曲线看起来是相似的；
或者有利地通过使用在描述符平面[C,θ]中计算出的当前点与点[0,1]之间的距离：该距离越小，则这些VGM看起来就越相似。
由此，在所解说的示例中，当考虑点P1和P2中的每一者与原点[0,1]之间的距离时，这两个相应比较的结果示出了与参考#2(自发心律)的比较的散点标绘比与参考#1(全捕捉)的比较的散点标绘更接近该原点，这意味着当前周期相比于全捕捉而言在融合上更接近自发室性心律——因此具有小于50％的融合率(被表达为捕捉百分比)——但是还不足够接近点[0,1]以推断其是完全自发比率。
图9是AVD在从在所有情况下都产生对心室的全捕捉的AVD＝30ms的最小值直到足够长以供自发心律进行自我表达的AVD的最大值的所有可能调整值之间变化的表示。在y轴(纵坐标)上标绘了图8的二维空间的原点[0,1]与从与参考#1(由"+"符号表示的点)的比较或与参考#2(由"x"符号表示的点)的比较得到的点[C,θ]之间的距离。
对于最小AVD(在完全心室捕捉中AVD＝30ms)，分别获得X1和X2标记，而对于最大AVD(此处为210ms)，获得相应的标记Y1和Y2。
附图还示出了在捕捉百分比("％(C)")方面和在自发心律百分比("％(S)")方面表达的融合百分比。
如果当前融合周期更接近捕捉而非自发心律(图9的左侧，标记A1和A2的情形)，则捕捉百分比大于50％且自发心律百分比小于50％。相反，如果当前融合周期更接近自发心律而非捕捉(图10的右侧，与图9的点P1和P2对应的标记B1和B2的情形)，则捕捉百分比小于50％且自发心律百分比大于50％。
为了量化融合度，将考虑在全捕捉中获得的X1与X2标记之间的差值，该差值在此示例中是X2-X1＝1,4的阶数。以同样的方式，完全自发心律中的标记Y1和Y2之间的差值是Y1-Y2＝1,6的阶数。在当前融合周期更接近捕捉而非自发心律(标记A1和A2，其中A2>A1)的情形中，始终使A2-A1<1,4，由此从捕捉(A1>X1)移开并越来越接近自发心律(A2<X2)。
如果A2>A1且A2-A1<X2-X1并且如果A1>X1且A2<X2(具有容限，例如容限0,1)，则捕捉百分比将为：
50+[50*(A2-A1)/(X2-X1)]
在相反的情形中，将不针对所考虑的周期来计算融合度，这可对应于期前收缩并且不遵循预期进展。计数器可被递增，因为如果该情形太频繁，则它可意味着参考以及参考距离X2和X1必须被更新。
可以认为捕捉百分比大于给定阈值(例如，大于90％)对应于全捕捉情境，而不是对应于融合。
自发心律百分比随后可被计算为：
100–捕捉百分比。
如果当前融合周期更接近自发心律而非捕捉(标记B1和B2，其中B1>B2)，则为了计算自发心律百分比，可以立足于自发心律中的标记Y1与Y2之间的距离。
对于当前融合周期，应当始终获得B1-B2<1,6的值，并且应当靠近捕捉(B1<Y1)并移离自发心律(B2>Y2)。
如果B1>B2且B1-B2<Y1-Y2并且如果B1<Y1且B2>Y2(具有容限，例如容限0,1)，则自发心律百分比将为：
50+[50*(B1-B2)/(Y1-Y2)]。
否则，将不针对所考虑的周期来计算融合度。计数器可被递增，因为如果该情形太频繁，则它可意味着参考以及参考距离Y2和Y1必须被更新。
可以认为自发心律百分比大于给定阈值(例如，大于95％)对应于自发心律情境而非融合情境。
捕捉百分比随后可被计算为：
100–自发心律百分比。
最终融合率可在捕捉比率方面、或在自发心律比率方面、或由这两种比率的组合来表达。
参照图10到12，现在将描述可获得用于确定融合率的两个参考的方式。
这些参考在稳定状况中(尤其是在晚上)被创建并且被周期性地更新，例如一天一次或一周一次。
为了建立全捕捉参考(参考#1)，AVD被编程为最短的可能值(例如，AVD＝30ms)，其中优选以显著大于窦性心律的起搏频率对心房进行起搏(框116)以尽可能地移离发生可能融合的状况。
在这些状况下，记录多个全捕捉周期，随后将它们进行比较以确立或选择单个代表性周期(框118)。第一方法包括：记录若干VGM并将它们成对比较，随后检查最小数目的VGM(例如两个VGM)看起来相似。另一方法是在记录各周期的同时查找看起来相似的两个VGM，其中测试最大数目的VGM，例如五个VGM；如果这些周期之间有充分的相似性，则或者通过选择这些周期中的一个周期或者对看起来相似的周期取平均来创建并存储参考#1。
对于自发心律参考(参考#2)，编程非常长的AVD(例如，AVD＝300ms)，从而在任何起搏之前使自发心律表达出来(框120)。由此按与全捕捉周期的方式相同的方式产生多个周期，并且通过在比较所产生的不同周期之后确定单个代表性周期(框122)来类似地创建参考#2。
然而，为了创建该参考#2，需要更大的测量窗口，这是因为EGM的用于将要测试的周期的后续比较的部分将取决于将要测试的所述周期的AVD。此外，去极化发生的时刻在刺激房性事件(事件A)的情形中不与在心房自发去极化(事件P)的情形中相同。
第一可能性是建立自发室性心律的两个不同参考，一个关于心房起搏并且另一个关于心房自发去极化(窦性心律)。
另一优选解决方案是为了建立单个参考(例如关于心房刺激去极化)并且允许时间补偿值或偏移，该时间补偿值或偏移被确定为所观察到的心房自发去极化(P)和心房刺激去极化(A)在心室中的传导时间之差：偏移＝AR-PR。
该移位通过以下动作来建立：以比窦性心律低得多的起搏频率临时性地编程长AVD(框124)，随后如先前那样选择代表性周期(框126)以获得用于确定所述偏移的临时参考(参考#3)(框128)。
在简化变型中，该移位可在计算参考#2期间通过测量区间AR以及区间PR(无需参考#3，但只在长AVD和低频率起搏(框124)被应用于几个周期(例如8个周期)的状况下)以及通过考虑这些AR区间的平均值与这些PR区间的平均值之差来建立。一旦已经建立了这两个参考(参考θ和参考#2)，最后一个步骤包括通过在必要时应用30ms的虚设AVD以及偏移(使得心房和AVD的状况相同)来比较这两个参考。随后将这两个参考进行比较(框130)：
如果参考#1处于全捕捉，则参考#2的去极化必然比参考#1的去极化更晚发生(在时间上不交叠)，这是因为这些曲线的比较必然导致这些参考之间的显著差异。随后验证和分析这些参考(框132)以确定参考X1、X2和Y1、Y2以及偏差X2-X1和Y1-Y2(框132)；
另一方面，如果在描述符C和θ的二维空间中在当前点与点[0,1]之间的距离小于给定阈值(例如小于单位值)，则认为这些参考太接近(参考#1很可能已经处于融合而非处于全捕捉)。因此将可能无法确定正确的融合度，并且参考#1随后被验证为全捕捉参考。
在后一情形中，通过以高于患者的基频的频率(例如以允许恢复处于全捕捉的参考的100bpm的频率)在VVI模式中产生多个附加周期来重复参考#1的计算是可能的。随后将足以将由此通过参考#2获得的所有周期进行比较并且取出最不同于参考#2同时又非常接近通过AVD＝30ms诱发的响应的一个周期，该选择是如先前那样通过向C和θ的值应用阈值来作出的。另一可能性是使用较旧参考#1(若其存在)并且用新参考#2对其重新验证。图11和12解说了用于将要测试的周期与自发心律中的参考进行比较的两种不同加窗技术。
实际上，在将受激当前周期与自发心律中的参考进行比较时，AVD被应用于当前周期，而该参考的周期是在没有AVD的情况下获得的。
如图11中所解说的，为了将要测试的用可变AVD刺激的周期与自发心律中的参考#2作比较，设备应用在不对心房进行起搏的情形中被添加到偏移的“虚设AVD”(虚设是因为自发心律在此也适用)，由此在双极和单极EGM分析的窗口WAVD中产生移位，由此提供唯一参考#2，而不管可编程AVD的值(通常情况下，从30到250ms)如何。例如，为了对具有心房起搏和12ms的AVD的周期进行测试，参考#2将与125ms的虚设AVD联用。实际上，当将从相应的双极和单极EGM信号获得的两个VGM进行比较时，各EGM相对于心房标记A的定序与这些信号的形态同样重要。
图12解说了独立于自发或受激心房去极化类型的替换方案，其包括使用以EGM信号Vbip或Vuni的特性峰值(极值R)为中心的单个窗口W(而非图11的移动窗口)。然而，就其没有考虑到传导延迟而言，该解决方案并不是最优的。
将融合率的测量应用于控制带有左心室起搏的CRT刺激器中的AVD
现在将如上文指定那样来描述利用在每个心搏周期动态地获得的融合率数据的具体示例。
然而，此处所描绘的应用并不限于该特定融合率确定技术，并且可以在以另一方式获得的融合率测量的基础上实现。
更具体地，作为本发明主题的应用是在包括对腔进行起搏以与相对的腔的自发心律同步的CRT治疗的上下文中。
在以下示例中，将考虑同步到右心室的自发去极化的唯一的左心室的起搏，但该情形是非限定性的，本发明也适用于(如在引言中所指示的)例如两个心房在它们自身之间的再同步的情形、或同步到左心室的自发去极化的右心室的起搏的情形。
该治疗可以在原生右房室传导被保留时实现：那么右心室自发地收缩，而左心室的起搏以如下方式被触发和控制：后者与右心室同步地收缩。
应当注意，该技术不但可以由自发心房收缩(那么心律是自然的自发窦性心律)来实现，而且也可以由植入式设备生成的起搏脉冲所触发的心房收缩来实现。
在任何情形中，如假定右房室传导被保留，由于心房的收缩(或已经获得受激(事件A)或自发(事件P))，右心室将在右心房收缩后的PR或AR区间之后自发地收缩(事件R)。
在此种情境中，尝试并促进左心室起搏与右心室自发传导的融合是明智的。
房室延迟AVD(其控制左心室的起搏时刻)因此必须被适配成保证该融合并且获得这两个心室的重新同步的期望机械效果。
然而，在实践中，融合度可取决于设备的经编程操作模式、患者活动等而在心搏周期之间变动。
图13是按三个月的顺序在长时段上记录的融合率值(被表示为捕捉百分比)的典型直方图。“融合区域”对应于认为存在或多或少显著的融合的区域，极值类0和100分别对应于完全自发心律和全捕捉(被认为是不存在融合)。
在对左心室进行CRT起搏的情形中，将寻求将该融合区域限制于对应于该直方图的减少数目的类(例如10％与30％之间的融合度(被表达为捕捉百分比))的“目标区域”。对应于所寻求的最优融合度，该目标区域将根据应用而变动，并且将从血流动力学指标测量(超声波检查、dP/dtmax的测量等)、电测量(心电图、PR区间测量、传导时间LVp-RVs的测量)或由其他传感器递送的测量、或从由医生手动设置的值来先验地确定。对应于最优融合度的目标值可被给予某个容限以计及测量和周期精度变动：例如，对于20％的融合率目标(作为捕捉百分比)，可以提供20±10％的容限，即在10％与30％融合率(作为捕捉百分比)之间的目标区域。
图14解说了与图13的直方图相同类型的直方图，其中对应于该示例的目标区域已被定界(即10％到30％融合率(作为捕捉百分比))。
在实践中，如果AVD被改变，则直方图也改变：
对于短AVD，大量心搏周期在目标区域之外；
对于具有中间值的AVD，几乎所有心搏周期都在目标区域内；
对于长AVD，就像短AVD的情形中那样，有不可忽略数目的周期在目标区域之外。
基于周期式地执行的融合率动态测量，此处所描绘的技术的目的包括自动地调整AVD以使目标区域中所包括的具有融合率的心跳周期的数目最大化。融合度有可能变化，但在患者肾上腺素状况稳定时变化很小，并且为了节省设备的电池，每C个周期(例如1≤C≤60)来测量融合率是有利的。可在检测到患者心率的努力和加速时或在两个测量之间的融合率变化很大时减小用于评估融合率的频率(C)(例如C可从8改变成1)。
改变AVD以将融合度维持在目标值左右的决策可逐周期地、或根据X个周期超过Y(例如6个周期超过8)的多数准则来取得。
实质上，在测量当前周期的融合度之后，设备评估所测得的值与目标值之间的差值。如果该差值在捕捉的方向上(在图14的直方图右侧)，则应当增大用于下一周期的AVD；相反，对于朝自发心律的变动(在图14的直方图左侧)，应当减小AVD。AVD的变动增量可以是固定的(1或2个预定步阶)，或者取决于所测得的当前融合率与目标融合率之间的差值是可变的。
若根据先前周期的融合度来周期式地修改AVD，那么设备自动且快速地适配至患者的心率和肾上腺素状态。
图15是实现此行进方式的流程图的示例。
步骤200对应于将当前AVD值应用于心搏周期。测量该周期的融合度(框202)，随后将其与预定限制值(例如上限(在自发心律中)95％和下限(在自发心律中)30％)进行比较。
如果满足该条件，则应当检查所测得的融合度是否被包括在目标范围内(框206)(即在以上描述的示例中在10％与30％捕捉之间)。若是，则不采取特定动作(返回到框200)。若否，则应当修改AVD以使融合度返回到目标范围内。
随后根据可能的情况来递增或递减AVD(框208)，如以上所解释的。
在应用AVD的经修改值之前，必须检查其保持在可允许最大限制和最小限制(AVDmax和AVDmin)之间(框210)。
如果达到上限AVDmax(框212)，则这很有可能导致发生房室阻滞，从而需要修改设备的操作模式(框214)(例如以触发右心室的强制起搏)。应当注意，该技术使得可以通过持续地监视融合度来标识房室阻滞的发生，而无需监视PR或AP区间，由此防止患者起搏不充分的风险。
如果达到下限AVDmin(框216)，则不减小AVD，但将其限于该最小值(框218)。应当注意，该限制AVDmin可以是可变限制，尤其是作为患者活动的函数(例如休息时AVDmin＝65ms而运动期间AVDmin＝32ms)。
另外，如在框204中所检测到的，如果例如前一小时(或半小时、或任何其他时间区间)内的大部分周期的融合度落在阈值限制之外，则递增计数器(框220)并对其进行周期性地测试(框202)。如果发现大量周期在目标区域之外，则起搏模式很可能是不恰适的，并且选择另一操作模式(框214)(例如全房室捕捉)。
图16是解释在心房处在受激模式与自发模式之间进行多次切换的情形中实现的互补控制的流程图。
如以上尤其是参照图11和12所讨论的，在从自发房性心律(事件P)转换至具有心房起搏的周期(事件A)(或者相反)的情形中，设备在创建参考期间向当前AVD应用先前确定的偏移或移位(如参照图10所描述的)，以在自发心律和受激心律中的周期之间维持相当的融合度。然而，如果心房起搏频率接近患者的窦性心率，则可能发生设备在带有心房起搏的模式与带有心房自发收缩的模式之间反复地切换。那么可以认为，对于大多数周期而言，获得了窦性心律与心房起搏之间的融合，并因此偏移是不合乎需要的，并且产生了过长的AVD，这使心室自发去极化优先化。
由此，如在图16中所解说的，在每个检测到的A/P切换(框300)，递增第一计数器(框302)，并且如果该计数器的值超过预定阈值(框304)(例如前一分钟期间有十个切换操作)，则评估连贯周期之间的融合度变化(框306)：
如果该变化小于给定容限(例如10％)，则该变化被认为是不显著的；
在相反的情形中，每当该变化改变符号时，递增计数器(框308)。
如果该计数器超过给定阈值(框310)(例如前一分钟内有十个显著变化)，则认为融合度太不稳定。随后采取动作(框312)，例如：
在接下来的从自发房性心律至受激房性心律的改变期间不再应用偏移；
或在恰适的情况下通过以下动作来自动地对心房起搏频率进行重新编程：降低该频率以使患者的自发心律优先化，或加速该频率以避免因太紧邻窦性频率而引起不必要的切换。
图17是解释在PR或AR区间中检测到不稳定性的情形中实现的另一互补控制的流程图。图10描述了如何生成两个参考(捕捉中的参考#1和自发心律中的参考#2)。当用虚设AVD生成参考#2时(如图11所示)，结果所得的参考对应于特定的PR区间。但是如果该PR区间对于相同起搏参数是不稳定的，则融合度将在周期之间有所不同。
因此强调PR或AR区间的不稳定性而不修改当前起搏参数或抑制起搏可能是有趣的。
如在图16的情形中，可以监视连贯周期之间的捕捉百分比的变化(图17的步骤306和310等同于以上关于图16描述的相同步骤)。
当融合度变得太不稳定(框310)时，那么执行以下动作(框312)是明智的：
切换至另一起搏模式，例如切换至全房室捕捉；
只要融合度保持在经授权限制内就维持唯一的左心室的起搏。在后一种情形中，使用自发心律中以信号的特性点为中心的单个参考(参考#2)可能是优选的。