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1、(10)授权公告号 CN 202122771 U (45)授权公告日 2012.01.25 CN 202122771 U *CN202122771U* (21)申请号 201120068504.9 (22)申请日 2011.03.16 A61N 1/30(2006.01) A61N 1/32(2006.01) A61N 1/18(2006.01) A61M 37/00(2006.01) (73)专利权人 上海蓝怡科技有限公司 地址 201100 上海市闵行区友东路 85 号一 层 (72)发明人 李子樵 练子富 许清芳 丁竟鹏 (74)专利代理机构 上海硕力知识产权代理事务 所 31251 代。
2、理人 郭桂峰 (54) 实用新型名称 非创伤性葛根素离子渗透给药系统 (57) 摘要 本实用新型的目的是克服现有技术的不足， 公开了一种非创伤性葛根素离子渗透给药系统， 本实用新型的目的是克服现有技术的不足， 本实 用新型公开了一种非创伤性葛根素离子渗透给药 系统， 其特征在于， 该给药系统包括给药源、 接受 源、 渗透模块， 渗透模块的电源正负级分别依次连 接给药源和接受源的电极端。本实用新型的优点 药物的渗透量明显提高， 提供了一种安全、 快速、 方便的新型给药系统。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)实用新型专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附。
3、图 2 页 CN 202122773 U1/1 页 2 1. 一种非创伤性葛根素离子渗透给药系统， 其特征在于， 该给药系统包括给药源、 接受 源、 渗透模块， 渗透模块的电源正负级分别依次连接给药源和接受源电极端。 2. 根据权利要求 1 所述的非创伤性葛根素离子渗透给药系统， 其特征在于， 所述的电 源为离子渗透仪。 3. 根据权利要求 1 所述的非创伤性葛根素离子渗透给药系统， 其特征在于， 所述的给 药源为装有葛根素离子溶液的给药池， 或者含葛根素的导电硅胶 ； 所述的渗透模块采用的 交换膜为无毛小鼠离体皮肤上皮， 所述的接受源为接受池。 权 利 要 求 书 CN 202122771 。
4、U CN 202122773 U1/4 页 3 非创伤性葛根素离子渗透给药系统 技术领域 0001 本实用新型属于医药设备领域， 具体地说是一种非创伤性葛根素离子渗透给药系 统。 背景技术 0002 葛根素， 8-D- 葡萄吡喃糖 -4 ， 7- 二羟基异黄酮。由豆科植物野葛 Pueraria lobata(willd.)Ohwi的干燥根中提取分离得到。 是2010版中国药典收录品种， 在临床应用 中具有重要地位。葛根素的化学结构为 ： 0003 0004 主要剂型有注射用冻干粉(如麦普宁-甘露醇/碳酸氢钠)、 葡萄糖注射液和葛根 素氯化钠注射液等。 具有提高免疫， 增强心肌收缩力， 保护心肌。
5、细胞， 降低血压， 抗血小板聚 集等作用。临床用于治疗冠心病、 心绞痛、 心肌梗死、 缺血性脑血管病、 视网膜动静脉栓塞、 突发性耳聋等。 0005 葛根素难溶于水， 表观溶解度为 4mg/ml， 口服生物利用度极低 ； 注射后容易引发 严重变态反应、 溶血等毒副反应， 临床选用静脉滴注给药 ； 生物半衰期短， 在人体内分布半 衰期及消除半衰期分别约 10min 及 70min。因此最近几年来出现大量针对葛根素的剂型改 良报道， 如葛根素 /- 环糊精包合物、 葛根素 - 脂质复合物、 葛根素固体自微乳化系统、 葛 根素胶束、 葛根素控释片、 PEG 化葛根素溶液、 葛根素脂质体滴眼剂、 水凝。
6、胶接触眼镜、 聚丙 交酯纳米微囊等。 0006 葛根素是小分子药物， 分子量为416Dal。 该药物属于异黄酮类， 其化学结构上有两 个酚羟基， 对环境 pH 值比较敏感， 可呈现出两个 pKa 值 ： 6.9， 9.9， 其解离平衡情况如下 ： 0007 0008 临床所用的冻干粉针剂是原药在碱性溶液(如碳酸氢钠)中溶解后， 冻干后制成。 加入碱性物质成盐后， 提高了葛根素的溶解度， 但因葛根素在碱性条件下易氧化变色， 影响 了产品的质量， 同时偏碱性的药液在临床使用时会导致局部刺激性增加。另外最近对中药 说 明 书 CN 202122771 U CN 202122773 U2/4 页 4 。
7、注射剂用药状况动态分析的报道中， 分析了 20 种临床常用中药注射剂， 葛根素引发的不良 反应乃至致死性居前 6 位， 本发明人认为静脉给药造成的严重溶血是葛根素最严重不良反 应， 也是致死的主要原因。同时中药注射剂生产工艺不尽合理， 质量问题较多。 0009 经皮离子渗透是在电场作用下， 荷电药物离子透过皮肤发生定向转运的过 程。经皮离子渗透的机理已经有深入研究， 其中修正 Nernst-Planck 模型为学术界广泛 认可。在该模型中， 皮肤可被描述为具孔膜， 带电药物离子在稳态时经膜的渗透量为 ： 其中p为膜孔隙率， Dp为扩散系数， Cp为药物供给 室浓度， x是药物在膜孔中的位置， 。
8、p是药物离子的电迁移率， vp是电渗流速率， 是外加 电场电压。概括而言， 经皮离子渗透机理包括扩散、 电泳和电渗， 上述等式右方第一项指的 是被动扩散的影响， 影响因素包括膜孔隙率、 药物的扩散系数、 给药室药物浓度、 皮肤厚度 ； 第二项指离子电泳对药物渗透的影响， 离子的电迁移率、 给药室药物浓度、 外加电场强度及 皮肤厚度等是其影响因素 ； 第三项指电渗流对药物经皮渗透的影响， 影响因素有电渗流速 及给药室药物浓度。由于皮肤蛋白的等电点在 4.6 左右， 故药物溶液的 pH 值会直接影响经 皮渗透通道中的荷电情况， 当药物溶液 pH 值低于 4.6 时， 皮肤带正电 ； 反之则带负电。。
9、在生 理 pH 情况下， 皮肤带负电， 电渗 流方向从阳极到阴极， 所以阳离子药物的经皮离子渗透除 了扩散和电泳外， 还有同向电渗流的贡献， 渗透量较高 ； 而阴离子药物则受到相反电渗流的 阻碍， 因此渗透量相对减少。目前国内外临床上所用离子渗透给药系统包括诊断囊性纤维 化的匹鲁卡品离子渗透仪、 治疗手足多汗症的自来水经皮离子渗透仪 用于达 到快速局部麻醉的利多卡因 监测血糖浓度的逆向离子 渗透仪 以及可根据病人需要随时解除各种急慢性疼痛的盐酸芬太尼经皮 离子渗透装置 等。 0010 离子交换膜是一种含离子基团的、 对溶液里的离子具有选择透过能力的高分子 膜。在水溶液中离子交换膜能离解出某些阳。
10、离子 ( 如 H+ 或 Na+) 或阴离子 ( 如 OH 或 Cl)， 同时吸附溶液中原来存有的其他阳离子或阴离子， 即树脂中的离子与溶液中的离子互相交 换。 离子交换膜广泛应用于电化学部门中， 分离不同类型的离子。 例如海水、 苦咸水的淡化， 溶夜的脱盐浓缩， 锅炉用水的软化脱盐， 冶金、 煤炭、 电子、 医药、 化工、 食品、 工业品处理。 近 年来， 离子交换膜引起药物研发人员的兴趣， 有报道将离子交换膜应用于经角膜、 经皮离子 渗透给药系统中， 取得良好效果。 但目前研究多集中于化合物或模型药物， 对于溶解度小的 从自然界植物中提取分离的药物研究很少， 而临床中此类药物应用广泛， 且具。
11、有小量高效、 安全使用范围窄的特点， 尤其值得对其创新制剂进行深入研究。 发明内容 0011 本实用新型的目的是克服现有技术的不足， 本实用新型公开了一种非创伤性葛根 素离子渗透给药系统， 其特征在于， 该给药系统包括给药源、 接受源、 渗透模块， 渗透模块的 电源正负级分别依次连接给药源和接受源的电极端。 0012 所述的电源为离子渗透仪。 0013 所述的给药源为装有葛根素离子溶液的给药池， 或者含葛根素的导电硅胶。 0014 所述的渗透模块采用的交换膜为无毛小鼠离体皮肤。所述的接受源为接受 池。 说 明 书 CN 202122771 U CN 202122773 U3/4 页 5 001。
12、5 该系统的制备方法采取如下步骤 ： 0016 A. 选择给药池溶液和接受池溶液 ： 给药池溶液选用 pH 值为 5.0-5.5 之间的葛根 素溶液， 其 pH 范围内离子型药物占药物总浓度的 96以上， 保证离子渗透过程顺利完成， 接受池溶液选用生理盐水 ； 0017 B. 置换葛根素离子交换膜 ： 将阳离子交换膜切割所需大小， 经去离子水冲洗后， 置于含有皮肤渗透促进剂的 pH 值为 5.0-5.5 之间的葛根素饱和溶液中， 再经水浴摇床震 荡， 水浴摇床的温度为 37， 震荡时间为 12hr， 此时葛根素饱和溶液中的葛根素例子与阳 离子交换膜进行置换， 并检测被置换溶液中葛根素残留量， 。
13、多次置换， 直至离子交换膜上所 吸附葛根素离子达到饱和 ； 0018 C. 判断是否提取完全 ： 为确定饱和后葛根素离子交换膜的药物吸附量， 用乙醇为 溶剂反复提取饱和后的葛根素离子交换膜上的药物， 直到最后一次提取量小于第一次提取 量的 10时， 认为提取完全 ； 0019 D. 葛根素离子交换膜置入导电硅胶电极 ： 取出饱和后的葛根素离子交换膜， 用吸 水纸将葛根素离子交换膜表面的液层吸干， 然后置入导电硅胶电极内， 再将硅胶压紧， 使葛 根素离子交换膜和导电硅胶电极密合 ； 0020 E. 连接葛根素离子渗透给药系统 ： 根据直流电或交流电或直流电 / 交流电结合的 不同电源， 采用离子。
14、渗透仪或交流电发生仪与给药池、 接受池、 导电硅胶电极连接为离子渗 透水平扩散或垂直扩散方式。 0021 所述的皮肤渗透促进剂选用范围包括萜烯类、 醇类、 氨基化合物类、 阴离子表面活 性剂、 氮卓酮类、 阳离子表面活性剂、 脂肪酸、 非离子表面活性剂、 多元醇类、 吡咯烷酮类、 亚 砜类、 两性离子表面活性剂类及水、 尿素、 环糊精。 0022 步骤 C 中的葛根素饱和溶液为采用浓度为 10的 HCl 溶液调节而成的。 0023 步骤 E 中连接葛根素离子渗透给药系统时， 根据电源的选择有如下三种情况 ： 0024 (1) 直流电 ： 采用电流恒定型离子渗透仪， 给药池电极为 Ag， 接受池。
15、电极为 AgCl/ Ag， 电流密度为 0.05-0.5mA/cm2， 给药时间至少为时滞 Tlag的 3-4 倍 ； 0025 (2) 交流电 ： 采用结合有电压放大器的交流电发生仪， 施加电压为 5V-80V， 频率 0.05Hz-1000Hz， 给药池及接受池电极均为 AgCl/Ag， 给药时间至少为时滞 Tlag的 3-4 倍 ； 0026 (3) 直流电 / 交流电结合 ： 采用结合有电压放大器的交流电发生仪， 施加电压为 5V-80V， 频率 0.05Hz-1000Hz， 给药池及接受池电极均为 AgCl/Ag， 给药时间至少为时滞 Tlag 的 3-4 倍。 0027 本实用新型。
16、具有以下特征 ： 1) 能够克服葛根素口服制剂溶解度低、 起效缓慢、 血 药浓度波动大等问题， 并有效避开首过效应。 2)体内的药代动力学特点接近静脉输注， 采用 非创伤性给药方式， 在保持疗效的前提下提高病人依顺性， 对需要长期给药的心脑血管患 者的治疗具有特殊优势。 3)和其它传统经皮给药制剂相比， 具有缩短时滞、 提高渗透效率等 优点。4) 使用者经过训练后可以独立操作， 不需要在医院及医护人员的帮助下进行。5) 电 源可以是直流电源或交流电源， 或直流电 / 交流电联合应用。 附图说明 0028 图 1 为本实用新型直流电连接并采用离子渗透水平扩散方式时的结构示意图。 说 明 书 CN。
17、 202122771 U CN 202122773 U4/4 页 6 0029 图 2 为本实用新型直流电连接并采用离子渗透垂直扩散方式时的结构示意图。 0030 附图中 1 为给药池 ； 2 为接受池 ； 3 为导电硅胶电极 ； 4 为离子渗透仪 ； 5 为电极端 ； 6 为无毛小鼠离体皮肤上皮。 具体实施方式 0031 下面结合附图对本实用新型作进一步的说明。 0032 如图 1 所示， 本实用新型采用水平扩散的连接方式， 给药系统包括给药池 1、 接受 池 2、 离子渗透仪 4。离子渗透仪 4 的电源正负级分别依次连接给药池 1 和接受池 2 的电极 端 5。给药池的另一端部连接导电硅胶。
18、电极， 接受池的另一端连接无毛小鼠离体皮肤上皮， 通过给药池和接收池将导电硅胶电极和无毛小鼠离体皮肤上皮紧紧贴合。 0033 如图 2 所述， 本实用新型采用垂直扩散的连接方式， 给药系统包括接收池 1、 离子 渗透仪4。 离子渗透仪4的电源负极与接收池的电极进行链接， 离子渗透仪4的电源正极直 接连接导电硅胶电极 3， 导电硅胶电极 3 带有葛根素溶液， 并在导电硅胶电极 3 的另一侧设 有无毛小鼠离体皮肤上皮 6 并贴合在接受池的顶部。 说 明 书 CN 202122771 U CN 202122773 U1/2 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 202122771 U CN 202122773 U2/2 页 8 图 2 说 明 书 附 图 CN 202122771 U 。