相关申请的交叉引用
本申请要求2010年11月16日提交的美国临时申请第61/414,293号； 2011年1月18日提交的美国临时申请第61/433,645号；2011年1月18 日提交的美国临时申请第61/433,649号；以及2011年1月18日提交的美 国临时申请第61/433,652号的权益。前述申请在此通过引用方式以其全部 内容并入本文。
通过引用方式并入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请在此通过引用方式并入，达 到如同以下的相同的程度：每个单独的出版物或专利申请具体地且单独地 表明为通过引用方式并入。
领域
本发明大体涉及刺激系统及其使用方法。在不同的方面中，本发明涉 及用于刺激与流泪过程相关的解剖结构来治疗干眼综合征的装置和技术。
背景
严重的干眼是影响全世界数百万患者并且能够使一些患者残疾的衰 竭性疾病。数百万个体遭受着最严重的形式。这些疾病常常造成严重的眼 睛不适，导致生活质量发生巨大地转变，引起不良的眼睛表面健康，明显 地降低了视敏度并且可威胁视力。具有严重干眼的患者产生对光和风的敏 感性，这阻止了大量时间待在户外，并且因为不适他们不能阅读或驾车。 不存在对干眼疾病的治愈，并且当前的治疗选择对遭受严重疾患的那些患 者提供了很少的缓解。当前的选择包括人造泪液、封泪管(punctal plug)、 湿度防护眼镜、局部环孢霉素以及睑缘缝合术。这些治疗均没有提供疾病 的充分缓解或者治疗。需要在具有严重干眼疾病的患者中用于恢复产生充 足的眼泪的系统。
公开内容的概述
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗眼睛疾患的微刺激器，其具 有约0.6cm至约1.5cm的长度以及约1mm至约1.5mm的宽度并包括无 源刺激电路。微刺激器可以是顺应性的并且柔性的，并且可具有一个或多 个固定元件。一个或多个固定元件可包括一个或多个钩子、倒钩和锚固器。 微刺激器可具有一个或多个涂层，所述一个或多个涂层可以是粘附性的并 且生物可吸收的。
无源刺激电路可包括储能电路并且具有一个或多个电安全特征件。电 安全特征件可包括一个或多个电流限制整流器和一个或多个齐纳二极管。 电安全特征件可包括电压限制电路用来限制由刺激部件发出的电压。电安 全特征件还可包括用来限制由刺激部件发出的电流的电流限制电路以及 用来限制由刺激部件发出的电荷的电荷输出限制电路。
微刺激器中的无源刺激电路还可包括可变的电阻元件、可变的电容元 件以及一个或多个电极。无源刺激电路的一个或多个电极可以是接触点， 可以嵌套在微刺激器中，可以耦合到柔性导线，并且可耦合到刚性导线。 一个或多个电极可含有铂、铱、铂铱、氧化铱、氮化钛，钽，或其组合。
微刺激器可耦合到控制器并且被密封。微刺激器可以利用12号或更 大号的针注射到患者的眼睛中。微刺激器可具有一个或多个特征件以促进 微创性地取回。微刺激器的长度和宽度可被选择为允许邻近泪腺来放置微 刺激器的一部分。微刺激器的长度和宽度也可被选择为允许邻近泪腺来放 置整个微刺激器并且允许将微刺激器放置在泪腺上、部分地放置在泪腺 中、放置在泪腺内或者围绕泪腺来放置。
在一个实施方案中，通过刺激对泪腺组织进行神经支配的一根或多根 神经来治疗干眼的方法包括邻近泪腺植入微刺激器并且向泪腺施加刺激。 微刺激器可以邻近泪腺并且完全植入到患者眼眶中。微刺激器可以邻近并 且直接接触泪腺。微刺激器可以邻近泪腺并且至少部分地渗透到泪腺中。 微刺激器可以邻近泪腺并且完全植入泪腺中或者完全在泪腺内。邻近泪腺 可包括围绕泪腺、在泪腺内或者部分地在泪腺中。微刺激器可被完全植入 到眼眶中。
由微刺激器提供的刺激可选择性地刺激对泪腺进行神经支配的一根 或多根神经。刺激可选择性地刺激对泪腺进行神经支配的一根或多根神经 而不必在垂直或水平方向上移动眼睛或者旋转，不必刺激眼肌，并且不刺 激上直肌，外直肌、上睑提肌、视网膜或相应的运动神经。自主传出神经 纤维可以经感觉穿入神经纤维或A-δ疼痛纤维而被选择性地刺激或者经C 疼痛纤维而被选择性地刺激。在不同的实施方案中，刺激可仅仅刺激对泪 腺进行神经支配的一根或多根神经。
植入步骤之后，微刺激器可被植入到泪腺窝中并且在植入之后可与泪 腺窝共形。在植入之后，微刺激器可与泪腺的外部形态共形。植入步骤还 可包括使微刺激器与泪腺的外部形态共形。在植入步骤之后，微刺激器可 与泪腺窝的外部形态共形。
可利用12号或更大号的针来植入微刺激器。微刺激器可被定位在12 号或更大号的针中，可利用解剖学标志在眼角处插入微刺激器的针尖，针 可接近泪腺来定位，并且可利用针来部署微刺激器。解剖学标志可以是进 入眼眶的上部侧面形态并且通过眶隔的眼眶的颞颥的形态。刺激可包括具 有约500μA至约25mA之间的脉冲幅度的电流。刺激可包括脉冲幅度、脉 冲宽度和脉冲频率，并且在治疗期间内脉冲幅度、脉冲宽度和脉冲频率中 的一个或多个可以变化。刺激可具有在约2Hz至约270Hz之间或者在约 30Hz至约40Hz之间的脉冲频率。刺激可包括具有约50μsec至约2700μsec 之间的脉冲宽度的电流。
植入步骤还可包括在眼眶的特征的基础上识别植入的插入点。刺激可 被以脉冲串的方式传递并且相应于测定变量进行调整。刺激可包括具有约 500μsec至约1000μsec之间的脉冲宽度的电流。控制器可接近微刺激器来 定位并且可产生磁场。磁场可基于来自用户的输入并且基于耦合到微刺激 器的程度来进行调整。磁场可以脉冲串的方式产生并且耦合到微刺激器以 产生刺激。磁场可具有约10kHz至约100MHz的频率。磁场可具有约 100kHz至约5MHz的频率。
在一个实施方案中，用于治疗干眼的系统可包括微刺激器和控制器， 所述微刺激器被配置为植入到眼眶中，所述控制器用于产生磁场以耦合到 微刺激器。控制器可被容纳在手持装置中。控制器可至少部分地包含并耦 合到粘合剂中。控制器可以是柔性的并且是顺应性的。控制器可被耦合或 至少部分地包含在柔性的或顺应性的材料中。微刺激器可具有约0.6cm至 约1.5cm的长度以及约1mm至约1.5mm的宽度并且可包括无源刺激电 路，所述无源刺激电路被配置为接收由控制器产生的磁场。微刺激器可以 是柔性的、顺应性的，并且能够检测微刺激器的一个或多个运行参数。控 制器的至少一部分可以是可布置的并且可再充电的。控制器可被耦合或至 少部分地包含在眼镜框、手表或其它物品中。
在一个实施方案中，通过刺激对泪腺组织进行神经支配的一根或多根 神经来治疗干眼的方法包括邻近泪腺定位一个或多个刺激电极并且向泪 腺施加刺激。微刺激器可以邻近泪腺完全植入到患者眼眶中。微刺激器可 以邻近并且直接地接触泪腺，邻近并且至少部分地渗透到泪腺中，并且邻 近并且完全植入泪腺中或完全在泪腺内。邻近泪腺可以围绕泪腺、在泪腺 内或者部分地在泪腺中。微刺激器可被完全植入到眼眶中。一个或多个电 极电耦合到脉冲发生器，所述脉冲发生器可以是可植入的。脉冲发生器可 以是接近一个或多个刺激电极可植入的。脉冲发生器可以是接近颞骨、锁 骨下口袋以及皮下腹部口袋可植入的。方法还包括接近脉冲发生器来定位 控制器。
在一个实施方案中，微刺激器可包括线圈、壳体以及一对电极。线圈 可由具有一定长度的金属丝构成，该金属丝变成多个绕组并且响应于感应 磁场以产生输出信号。微刺激器可以被电耦合为接收来自线圈的输出并且 产生响应于输出的信号。壳体可包围电路和线圈，并且可被调整并配置为 放置在眼眶内并且邻近眼眶内的眼睛。成对的电极可从壳体延伸并且被配 置为接收信号。
成对的电极和壳体可被成形为通过针的腔来注射。壳体可被配置为邻 近泪腺放置在眼眶内以允许信号对泪腺选择性地刺激，并且放置在靠近泪 腺的泪腺窝中以将成对的电极定位在泪腺上、定位在泪腺中或者围绕泪腺 定位。
壳体可被配置为接近泪腺而不接近眼睛的肌肉来放置。壳体可具有至 少部分地与泪腺窝的曲率一致的曲率，或者至少部分地与泪腺的外部形态 一致的曲率。
微刺激器还可包括第二线圈、第二整流和调谐电路。第二线圈可以在 壳体内并且与第二线圈几乎正交地定向。第二整流和电容电路可以在壳体 内并且耦合到第二线圈，使得第二整流和电容电路被配置为产生第二信 号。选择开关可以在壳体内并且被连接以接收第一信号和第二信号，并且 将第一信号和第二信号之一供应到成对的电极。选择开关可基于第一信号 和第二信号的比较来确定第一信号和第二信号中的哪一个发送到电极。来 自两个信号的电流可被合起来而不必使用选择开关。来自线圈的信号可具 有相应于感应磁场的频率，感应磁场可通过相互感应由外部线圈产生。感 应磁场可通过外部控制器产生。
线圈中产生的信号的频率约等于由外部控制器产生的感应磁场的频 率。由外部控制器产生的感应磁场可具有基于用户输入的频率。外部控制 器可包含在手持装置内并且可以是可布置的。外部控制器可以包含在粘性 贴片、眼镜和头戴式耳机中的一个内。电路可包括用于存储电压的电容器 和整流电流信号的二极管。电路可包括整流电路，其可包括并行连接的二 极管以及电阻器。信号可具有振幅在0.1V和0.25V之间的电压、振幅在 10μA和25mA之间的电流，以及频率为2Hz至1000Hz的交流电流。成对 电极可被连接到导线，所述导线可包括尖端。
在一个实施方案中，邻近眼睛植入微刺激器的方法包括将进入装置经 皮地插入眼眶中。微刺激器可通过进入装置前进到接近眼眶的上部侧面形 态的位置中。可利用微刺激器将刺激信号施加到眼睛的一部分。在插入步 骤之前，可以基于插入点与眼眶上的特征的关系插入用于进入装置的插入 点。前进之后，微刺激器可被定位在泪腺窝内，并且微刺激器的至少一个 电极可被定位在泪腺上，定位在泪腺中或者邻近泪腺定位，并且微刺激器 的电极被定位在泪腺上，定位在泪腺中或者邻近泪腺定位。
在眼中可增加眼泪产生。泪腺的血管舒张可单侧地或双侧地发生。前 进之后，微刺激器的电极可定位在与泪腺相关的神经结构上，定位在与泪 腺相关的神经结构中或者邻近与泪腺相关的神经结构定位。在施加过程 中，信号仅仅刺激泪腺，信号可经由眼睛的肌肉选择性地刺激泪腺，或者 信号被选择为刺激泪腺而不刺激眼睛的肌肉纤维。前进之后，微刺激器的 电极邻近与泪腺相关的神经结构定位并且与眼睛的肌肉间隔开。眼睛的肌 肉可以是直肌或者斜纹肌或者提睑肌。微刺激器可以邻近泪腺并且与上直 肌或外直肌或提睑肌间隔开。信号可刺激泪腺而不触发接近泪腺的直肌或 者斜纹肌或者提肌。
在一个实施方案中，利用微刺激器的方法可包括在患者的眼眶处接纳 微刺激器。磁场可通过微刺激器从外部电源诸如控制器来接纳。电流可通 过微刺激器从磁场中产生。电流可施加于患者以在患者的眼睛中产生眼泪 或者泪腺的血管舒张。
在一个实施方案中，利用微刺激器的方法可包括在患者的眼眶内植入 刺激装置。具有电源的控制器可放置在患者皮肤的外部并且与微刺激器联 通。磁场可从控制器施加到微刺激器。电流可由磁场在微刺激器中产生。 可施加电流以在患者的眼睛中产生眼泪。
在一个实施方案中，用于治疗具有干眼综合征的患者的系统可包括微 刺激器和控制器。微刺激器可以响应于磁场并且放置在患者眼眶内。微刺 激器可被配置为基于磁场来产生电流并且向患者施加电流以在患者的眼 睛中产生眼泪。控制器可被配置为产生磁场并且被放置在靠近微刺激器的 位置。
在一个实施方案中，用于治疗具有干眼综合征的患者的方法可以开始 于利用定位装置将微刺激器插入患者眼眶中。可包括电源的控制器可放置 在患者皮肤的外部并且接近微刺激器。磁场可通过控制器施加到微刺激 器。电流可通过微刺激器从磁场中产生。然后可向患者施加电流以在患者 的眼睛中产生眼泪。
在一个实施方案中，利用微刺激器的方法可以开始于将微刺激器连接 到定位在泪腺上、定位在泪腺中或者邻近泪腺定位的多电极导线。一个或 多个电极可以选自多电极导线以刺激患者眼睛产生眼泪。
附图简述
在以下的权利要求书中特别地陈述了本发明的新颖的特征。通过参照 以下详细描述将获得对本发明的特征和优势的更好的理解，以下详细描述 陈述了利用本发明的原理的阐释性实施方案，并且其附图：
图1是患者的泪器的前侧视图的示意图，所述泪器包括控制器和微刺 激器。
图2A是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的透视图，所述患者的头盖骨 的眼眶中包括控制器和微刺激器。
图2B是具有微刺激器的患者的头盖骨的前视图。
图2C是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的截面内侧视图。
图2D是图2C的眼眶中的微刺激器的放大的截面视图。
图2E是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的另一个截面内侧视图。
图2F是具有微刺激器的泪腺窝的另一个放大的截面视图。
图2G是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的另一个截面内侧视图。
图2H是具有微刺激器的上部眼眶的下边缘的另一个放大的截面视图。
图2I是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的另一个截面内侧视图。
图2J是具有如图2I中植入的微刺激器的上部眼眶的另一个放大的截 面视图。
图3是用于与刺激系统一起使用的示例的控制器。
图4A是用于与刺激系统一起使用的示例的脉冲发生器。
图4B是靠近患者的眼睛的图4A的刺激系统部件的放大视图。
图5图示了具有微刺激器的控制器，该微刺激器具有无源刺激电路。
图6A图示了电源以及具有刺激控制电路的微刺激器。
图6B图示了植入到患者中的脉冲发生器。
图7是用于与刺激系统一起使用的另一个示例的控制器。
图8A是无线刺激系统的框图。
图8B是有线刺激系统的框图。
图8C是用于实施刺激系统的示例的电路。
图9A图示了用于与刺激系统一起使用的基础微刺激器。
图9B图示了用于与刺激系统一起使用的弯曲的基础微刺激器。
图9C图示了用于与刺激系统一起使用的平面的柔韧的微刺激器。
图9D图示了用于与刺激系统一起使用的另一个示例的微刺激器。
图9E图示了用于与刺激系统一起使用的屈曲的分段的微刺激器。
图9F图示了屈曲的导管分段的微刺激器。
图9G图示了具有取回回路的微刺激器。
图9H图示了具有取回磁体的微刺激器。
图9I是用于与刺激系统一起使用的示例的微刺激器的侧视图。
图9J是用于与刺激系统一起使用的基础微刺激器的横截面图。
图9K图示了具有耦合到脉冲发生电路的电极的微刺激器。
图9L图示了具有电极的微刺激器。
图9M图示了具有紧贴的电极的微刺激器。
图9N图示了具有电极的另一个微刺激器。
图9O图示了通过导线连接到电极的另一个微刺激器。
图9P图示了具有固定元件的微刺激器。
图9Q图示了具有固定元件的另一个微刺激器。
图10A是具有示例的微刺激器的患者的眼睛的透视图。
图10B是具有另一个示例的微刺激器的患者的眼睛的透视图。
图10C是具有示例的微刺激器的患者的眼睛的另一个透视图。
图11图示了用于部署微刺激器的插入区域。
图12A是用于部署微刺激器的插入装置的侧视图。
图12B是用于部署微刺激器的插入装置的另一个侧视图。
图13图示了微刺激器或多电极导线的示意的植入区域。
图14图示了微刺激器或多电极导线的另一个示意的植入区域。
图15是用于刺激解剖学靶的方法的流程图。
图16A图示了实施有接触镜片的微刺激器。
图16B是与图16A的微刺激器一起使用的感应线圈的放大视图。
图17图示了实施有泪腺刺激的闭回路控制的微刺激器。
详细描述
本发明涉及用于刺激治疗干眼的患者的解剖学靶的刺激系统。刺激系 统可包括控制器和微刺激器。控制器可外部地施用到微刺激器或在微刺激 器中内部地施用。在不同的实施方案中，控制器和微刺激器的部件可在单 个单元中或者在单独的装置中施用。当单独施用时，控制器和微刺激器可 无线地连通或者通过有线连接来连通。微刺激器可由从控制器接收的信号 产生脉冲并且通过一个或多个电极将信号施加到解剖学靶。在不同的实施 方案中，微刺激器不具有任何智能或逻辑以形成或改变信号，而是无源装 置，该无源装置被配置为基于由控制器接纳的信号产生脉冲。不像其它可 植入的刺激装置，本发明的微刺激器的无源元件允许廉价地实施。该微刺 激器不包括许多整合部件诸如ASIC、含硅的零件及其它昂贵的部件。与 具有电池、ASIC和其它部件形成对照，该微刺激器仅具有用于传递电荷 的损耗电路。在不同的实施方案中，微刺激器包括智能以形成或改变信号。 在不同的实施方案中，具有不同频率、振幅和周期特征的波形可刺激患者 中的不同的解剖学靶。
解剖学靶可包括患者的神经、组织、腺或其它结构，其涉及可通过微 刺激器刺激的流泪或腺状血管舒张的过程。例如，解剖学靶可包括但不限 于泪腺，一个或多个睑腺，泪管，副交感神经、纤维和神经突，交感神经、 纤维和神经突，支泪腺、泪神经、泪动脉及其分支的血管周围神经，使睑 腺受神经支配的神经纤维，泪腺的肌上皮细胞，泪腺的腺泡细胞，泪腺的 管细胞。
现在将具体参照本发明的示例的实施方案，其实例图示于附图中。虽 然将结合示例的实施方案来描述本发明，但是应理解，它们不旨在将本发 明限制为这些实施方案。相反，本发明旨在覆盖可选方案、改良和等同方 案，这些将包括在由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内。
图1-17讨论并涉及微刺激器。对微刺激器的每个参照旨在是阐释性 的。本发明的微刺激器可被实施为阐释性的微刺激器的任何一个，每个阐 释性的微刺激器的部分(或者与另外的或更少的部件)的组合。
图1是患者的泪器的前面侧视图的示意性图，所述泪器包括控制器和 微刺激器。图1包括具有上眼睑20和下眼睑22的眼睛30。泪(即，泪腺) 器是包含用于产生并排除眼泪的眼眶结构的生理学系统。泪器包括泪腺 10、导管12、泪小点16、泪管18和鼻泪管24。泪腺10分泌眼泪14(泪 腺流体)，其流动通过导管12进入眼睛30和眼睑20和22之间的空隙。 但眼睛30眨眼时，眼泪14遍布眼睛30的表面。眼泪14收集在泪湖(未 显示)中，并且通过毛细管作用拉动到泪小点16中。眼泪14在眼睑20 和22的内角处流动通过泪小管(未显示)，进入泪管18并且通过鼻泪管 24排出，并且最终继续进入鼻腔中。
微刺激器120可如图1所示被定位在眼眶内并且邻近眼眶内的眼睛 30。微刺激器120可被放置在泪腺10上、放置在泪腺10中或者邻近泪腺 10放置。在不同的实施方案中，微刺激器120被植入(图2中图示的)泪 腺窝中。微刺激器120可以刺激使泪腺10受神经支配的一根或多根神经。 微刺激器120可接纳波形112并且可提供用于刺激患者的一个或多个解剖 学靶的输出信号114。在不同的实施方案中，微刺激器120选择性地刺激 使泪腺10受神经支配的一根或多根神经。另外，微刺激器120可以与直 接刺激相反地来间接地刺激使泪腺10受神经支配的一根或多根神经。
神经的直接刺激包括通过与被刺激的神经直接接触的电极传递低振 幅电刺激。电极可定位在轴突的鞘上或者远离使组织或腺受神经支配的神 经的部分。直接神经刺激器的实例是神经环带(nerve cuff)，其包括携带在 圆柱形聚合物鞘的内壁上的电极。神经环带围绕神经缠绕以便使电极与被 刺激的神经的隔离部分直接接触。神经的间接刺激包括通过很靠近的但是 不与被刺激的神经直接接触的电极传递低振幅电刺激。束、丛中或者使组 织或腺受神经支配的神经没有与其它神经或结构隔离。未被隔离的靶神经 或结构可通过利用电选择性来间接地刺激。
泪腺10可通过一些神经来受神经支配。神经可包括支泪腺、泪神经、 泪动脉的血管周围神经，以及使泪腺及其相关的脉管系统受神经支配的交 感神经纤维和神经突。
控制器110可对微刺激器120提供动力。控制器110可无线地或者通 过有线地连接到微刺激器120来提供动力。可通过磁场、电子信号或者以 一些其它方式来提供动力。控制器110可在患者的皮肤2的外部实施或者 被植入到患者1中。针对图3-8更加详细地讨论了控制器110和微刺激器。
图2A是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的透视图，所述患者的头盖骨 的眼眶中包括控制器和微刺激器。图2A包括如图1所示的眼睛30，上眼 睑20、下眼睑22、泪腺10、导管12、微刺激器120和控制器110。上眼 睑20和下眼睑22的边缘包含睑腺128。睑腺128是有关供应睑脂的皮脂 腺，所述睑脂是由油脂组成的油性物质，所述油脂减缓眼睛的泪膜的蒸发。
泪后嵴34是垂脊，其将泪骨的框面分成两部分。泪后嵴34的前面是 纵向槽，其与额突46联合。
在眶窝中存在两个骨凹窝(bony depression)，其可被称为泪窝。第一 个是平滑的、凹面的浅凹窝，其定位在额骨的每个眶板的下面上。这个凹 窝容纳泪腺并且被称为泪腺窝130。第二个是在泪骨上的平滑的、更深的 凹窝，其形成眶窝的内侧壁。这个凹窝容纳泪囊并且被称为泪囊的窝32。
眶上突44是额骨中的眶上动脉和神经的通道。眶上突44被定位在额 骨中的眼眶的上部和内侧边缘上。头盖骨40的眼眶排列有(图2C-J中图 示的)骨膜并且包含眼睛30、用于使眼睛30移动的眼外肌、静脉(未显 示)、动脉(未显示)，及神经(未显示)，其穿过眼眶进入面部和泪腺10。 眼外肌包括外直肌118、内直肌(未显示)、上直肌116、下直肌124、上 斜肌117、下斜肌126，及上睑提肌(未显示)。外直肌118使眼睛远离鼻 子展开，而内直肌使眼睛向鼻子展开。外直肌118和内直肌仅在水平面中 移动眼睛。上直肌116、下直肌124、上斜肌117和下斜肌126控制垂直运 动。上睑提肌起源于蝶骨36并且与提起上眼睑20有关。
颧突26是从与颧骨28铰接的上颌骨(未显示)的粗糙的投射。在图 2B中进一步讨论了头盖骨40的骨和眼眶。
图2B是具有微刺激器的患者的头盖骨的前视图。头盖骨40的前视图 包括左右眼眶。图2B的右眼眶突出的是微刺激器120相对于关于图1和 图2A讨论的泪腺10和眶上突44的大致位置。图2B的左眼眶突出的是 眼眶相对于头盖骨40的骨的解剖。如先前关于图1和2A所讨论的，左眼 眶的外部包括泪后嵴34、眶上突44、额突46、蝶骨36和颧骨28。
左眼眶的内部包括眶上裂33、眶下裂35、泪腺窝130以及泪囊的窝 32。通过眶上裂33进入的结构包括颅神经(CN)III、IV和VI，泪神经、 额神经、鼻睫神经、脑膜中动脉的眶支、泪动脉的返支、眶上静脉和眼上 静脉。通过眶下裂35进入的结构包括眶下神经、颧神经、泪腺的副交感 神经、眶下动脉、眶下静脉，及翼丛的眼下静脉分支。
通过眶上裂33和眶下裂35进入的结构可通过微刺激器120来刺激。 在不同的实施方案中，刺激可通过变化脉冲振幅、脉冲宽度、脉冲频率或 刺激信号的其它性质来选择性地应用到这些结构。
图2C是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的截面内侧视图。图2C的视图 对应于图2B中所图示的视图线2C。图2C包括眼睛30，其具有图2A的 上眼睑20和下眼睑22，上直肌116，外直肌118，下直肌124，泪腺10， 及微刺激器120。颧骨的眶突42是从眶边缘向后和向内投射的厚的、牢固 的板。微刺激器120可定位在形成泪腺窝130的骨的部分和骨膜122之间。 健康的眼眶的骨膜122可能是紧密贴附的。在患病的眼睛的情况下，骨膜 122可能是宽松贴附的并且从骨下面凸起。
图2D是图2C的眼眶中的微刺激器的放大的截面视图。图2D包括微 刺激器120，其定位在形成泪腺窝130的骨的部分和骨膜133之间。骨包 括皮层组织132和网状骨质组织134。皮层132和网状骨质134是形成骨 的两种类型的骨组织。
图2E是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的另一个截面内侧视图。图2E 的视图对应于图2B中所图示的视图线2E。图2C是侧向的并且比图2E更 加靠内。图2E包括眼睛30，其具有图2A-D的上眼睑20和下眼睑22， 上直肌116，外直肌118，下直肌124，泪腺10，及微刺激器120。图2E 还包括泪腺窝130。微刺激器120被显示为定位在骨膜133和形成泪腺窝 130的骨的部分之间，如图2C和图2D所示。
图2F是具有微刺激器的泪腺窝130的另一个放大的截面视图。图2F 包括微刺激器120，其定位在形成泪腺窝130的骨的部分和邻近泪腺10的 骨膜133之间。图2C-D的皮层132和网状骨质134还图示在图2F中。
图2G是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的另一个截面内侧视图。图2G 的视图对应于图2B中所图示的视图线2G。图2H是具有微刺激器的上部 眼眶的下边缘的另一个放大的截面视图。除了微刺激器被显示为定位在骨 膜133和泪腺10之间以外，图2G-H类似于图2C-D。在图2I-J的更加内 侧的视图中图示了泪腺10。
图2I是患者的头盖骨的眼眶内的眼睛的另一个截面内侧视图。图2I 的视图对应于图2B中所图示的视图线2I。图2J是具有微刺激器的上部眼 眶的下边缘的另一个放大的截面视图。除了微刺激器被显示为定位在骨膜 133和泪腺10之间以外，图2I-J类似于图2E-F。
刺激系统可包括控制器和微刺激器。控制器和微刺激器的部件可作为 单一装置或者单独地实施。当单独施用时，控制器和微刺激器可无线地连 通或者通过有线连接来连通。图1、2A、3-7图示了具有不同构型的控制 器和微刺激器的刺激系统的实施方案。控制器可包含在粘合剂中。例如， 控制器可被附接到绷带或柔韧的辅助带，所述绷带或柔韧的辅助带被设计 为符合患者的皮肤的外表面。在不同的实施方案中，粘合剂的颜色可被设 计为在视觉上吸引人的，诸如匹配患者的肤色或者是半透明的。在不同的 实施方案中，控制器可以是至少部分地包含在粘合剂内。粘合剂可具有薄 的外形并且可嵌入聚合物。聚合物可结合粘合剂的表面。粘合剂可被固定 到柔性基底的表面。柔性基底可包含诸如控制器的部件，所述部件被固定 到基底的另一个表面。部件可被涂覆并且灌装在基底内，并且可被选择用 于绷带使得它们对涡流不是主动的。控制器还可被耦合到粘合剂或者耦合 到或至少部分地包含在柔性的或顺应性的材料中。控制器还可被耦合到或 至少部分地包含在手表中。控制器可以是可布置的。控制器可以是可再充 电的。
图3是用于与刺激系统一起使用的示例的控制器。图3的刺激系统包 括控制器110，其单独地由微刺激器120实施。控制器110嵌入被患者磨 损的眼镜框52中，所述患者植入了微刺激器。控制器还可被耦合到或者 至少部分地包含在眼镜框中。控制器110被定位在框架内以便接近微刺激 器120。从眼镜框52内，控制器110可产生波形112，所述波形112可被 应用到微刺激器120，所述微刺激器120又可被用于产生用于刺激解剖学 靶的信号。可在除关于图3所讨论的对象以及在本文中别处的对象以外的 多种对象中实施控制器。
图4A是用于与刺激系统一起使用的示例的脉冲发生器。图4的刺激 系统包括具有多电极导线的脉冲发生器172。在不同的实施方案中，电极 导线可以是单极的。脉冲发生器可在患者中实施，例如靠近患者的锁骨， 且从而形成可植入的脉冲发生器。导线可在患者的身体中从脉冲发生器 172延伸到固定于患者的头部内的微刺激器120。
图4B是靠近患者的眼睛的图4A的刺激系统部件的放大视图。图4A 的刺激系统部件包括电极113和导线111。电极的组成可包括但不限于铂、 铱、铂铱、氧化铱、喷溅的氧化铱、氮化钛，钽，及其组合。电极113被 附接到导线111以形成多电极导线。多电极导线被定位使得电极可邻近泪 腺或在泪腺中。电极113的每个可选择性地被激活以刺激一个或多个期望 的解剖学靶。例如，电极1、3和4可被激活以便刺激第一解剖学靶和电 极2和5可被激活以便刺激第二解剖学靶。一个或多个解剖学靶可通过电 极的不同组合来刺激以在患者的眼睛中产生眼泪，或者以在泪腺中产生血 管舒张。
图5图示了具有微刺激器的控制器，该微刺激器具有无源刺激电路。 如图5所示，控制器110可被靠近颞骨的乳突区72的患者的耳朵磨损。在 不同的实施方案中，控制器110可以作为粘性贴片来实施，该粘性贴片在 颞骨的乳突区72的耳朵的后部被磨损。控制器110可以将波形112无线传 输到微刺激器120。微刺激器可接收无线波形，其然后激活无源刺激电路。 然后，无源刺激电路可例如通过产生整流信号，并通过一个或多个电极将 信号施加到一个或多个解剖学靶来处理波形。
图6A图示了电源以及具有刺激控制电路的微刺激器。电源可作为电 池170来实施。电池170可以包括或不包括任何智能和逻辑。电池170可 对微刺激器168提供动力。微刺激器168可从电池170接收动力，产生信 号，并且经由导线将信号传输到电极113。微刺激器可被植入到患者中， 例如，植入到患者的颞骨的乳突区72中。微刺激器可被皮下地定位于仅 仅在皮肤之下，而不用除去骨的部分，或者皮下地除去骨的一部分。可以 除去或者可以不除去的骨的部分可包括颞骨的乳突部分。微刺激器可被定 位在皮肤的外部，其中导线经皮地通过皮肤。
图6B图示了植入到患者中的脉冲发生器。图6B的脉冲发生器172可 包括电源并且被植入到患者的颞骨的乳突区72中。脉冲发生器172可产 生用于刺激解剖学靶的信号并且经由导线111将信号传输到一个或多个电 极113。
图7是用于与刺激系统一起使用的另一个示例的控制器。图7的刺激 系统包括控制器110和微刺激器120，所述微刺激器120用于接纳波形112 并且输出用于刺激患者的一个或多个解剖学靶植入泪腺的信号114。控制 器110可在微刺激器120和患者的身体的外部实施。在不同的实施方案中， 图7的控制器110可以作为手持装置来实施。手持控制器110可被操作以 表明何时波形112应该被应用到微刺激器以便刺激泪腺或其它解剖学靶。 手持控制器可以由保健专业人士或其它局或位置的其它人来预先设置以 便控制器自动地操作。手持控制器还可由患者手动地配置。
图8A是无线刺激系统的框图。图8A的无线刺激系统100包括控制器 110和微刺激器120。控制器110可包括壳体119和控制器电路115。控制 器电路115可产生输出信号112并且将信号传输到微刺激器120。传输的 信号可以是无线电频率磁波并且通过空气、组织和其它材料将无线电传输 到微刺激器120。关于图8C更加详细地讨论了控制器电路115。
微刺激器120包括一个或多个电极113以及脉冲发生电路121。微刺 激器120可被植入患者中并且相对于控制器定位以接收由控制器110产生 的信号。脉冲发生电路121接纳由控制器电路115产生的信号并且由接收 的信号产生脉冲。脉冲可以是DC平衡的或其它信号并且可被施加到解剖 学靶123，诸如例如泪腺。用于刺激一个或多个解剖学靶的输出信号114 可通过耦合到脉冲发生电路121的一个或多个电极113来施加。
当由通过微刺激器120产生的脉冲来刺激时，解剖学靶123达到期望 的内分泌结果129诸如例如在患者中产生眼泪。期望的内分泌结果129的 另一个实例可包括但不限于一个或多个解剖学靶的刺激以使流体、电解质 和蛋白分泌，血管舒张，增加眼泪的量，增加眼泪的质量，改善表面健康， 降低眼泪渗透性，并且减少眼部炎症。在睑腺128的情况下，油脂可被分 泌。以下关于图8C更加详细地讨论了微刺激器120。
图8B是有线刺激系统的框图。图8B的有线刺激系统100包括控制器 110和微刺激器120。图8B的控制器110可包括类似于图8A的控制器的 壳体119和控制器电路115。图8B的控制器110与图8A的控制器的不同 之处在于图8B的控制器110通过有线传输线诸如导线或其它介质将输出 信号112传输到微刺激器120。导线或其它介质可被附接到控制器110并 且经患者的身体到微刺激器120。
控制器110和微刺激器120之间的导线111可以是通过的。通过路径 可取决于装置所植入的位置。在不同的实施方案中，通过路径可从耳朵区 域(颞骨的表面)延伸到眼眶的颞颥的形态，进入眼眶的上部侧面形态， 通过眶隔并且到解剖学靶。
控制器和微刺激器可具有除图8A-B所图示的那些以外的构型，包括 所图示的构型和其它构型的组合。例如，可植入的脉冲发生器(IPG)可 包括作为单一装置的控制器和脉冲发生器。IPG可通过一个或多个导线连 接到一个或多个电极。因此，植入患者中的IPG可在用户内的一个位置部 署并且被用于在患者的不同的位置刺激一个或多个解剖学靶，所述患者的 不同的位置相应于被连接到IPG的一个或多个电极的位置。
微刺激器120包括脉冲发生电路121。微刺激器可被植入患者中并且 可被连接到附接到控制器110的有线连接。类似于图8A的电路121，图 8B的脉冲发生电路121接收由控制器电路115产生的信号，由接收信号产 生脉冲，并且将脉冲施加到解剖学靶，诸如例如泪腺。当由通过微刺激器 120产生的脉冲来刺激时，解剖学靶达到期望的内分泌结果129，诸如例 如在患者中产生眼泪。
图8C是用于实施刺激系统的示例的电路。图8C的电路包括控制器电 路115和脉冲发生电路121。控制器电路115可包括电源136、输入模块 138和控制器140。电源136可对控制器140提供电压源、电流源，或其 它电源。动力可以是恒定电压或电流或者交流电压或电流。控制器140可 检测微刺激器的一个或多个运行参数。图8C的控制器电路115可被用于 实施关于本文中其它图所讨论的控制器110。
输入端138可对控制器140提供一个或多个输入信号。输入信号可由 从用户诸如患者、保健专业人士或其它外部来源接收的输入产生。例如， 用户输入可以是凹窝按钮、沿着滑杆的输入端，或者表明是否将刺激施加 到一个或多个解剖学靶诸如泪腺和/或施加何种类型的刺激的一些其它输 入。输入信号还可由输入模块138内部的逻辑来产生。例如，输入模块138 可包括响应于检测低的或降低的眼泪产生的状况或者一些其它状况定期 地以倾斜的方式、连续地以图案化方式向泪腺施加刺激的逻辑。在不同的 实施方案中，刺激可倾斜至阻止痛觉的激活。
控制器140可接收来自电源136的动力并且输入来自输入模块138的 信号以产生输出信号。输出信号可以是施加到控制器线圈142(耦合到控 制器140的感应线圈)的电压信号或电流信号。输出信号可基于从输入模 块138接收的输入以及从控制器140接收的动力在频率、振幅、周期和/ 或位相方面变化。当输出信号被施加到控制器线圈142时，线圈142可基 于输出信号和线圈产生具有无线电频率和振幅的磁波。
脉冲发生电路121可包括微刺激器线圈144、由二极管146和/或电阻 器148组成的整流电路，及调谐电容器150。微刺激器线圈144(传导线 圈)的一端被连接到调谐电容器150的第一端、电阻器148的第一端，及 二极管146的第一端。电阻器148和二极管146并行地与连接到调谐电容 器150和微刺激器线圈144的并联电路的第一端以及连接到第一电极113 的并联电路的第二端连接。微刺激器线圈144的第二端被连接到调谐电容 器150的另一端以及第二电极113。
整流电路可实施一个或多个电安全特征件。电安全特征件可包括与电 极113串联的一个或多个元件诸如电容器以限制电荷传递，与电极113串 联的一个或多个元件诸如电容器以确保DC电荷平衡刺激，与电极113和/ 或串联电容器平行的一个或多个电阻器以允许通过电容性放电进行DC电 荷平衡刺激，与电极113串联的一个或多个电流限制二极管以限制最大刺 激电流振幅，一个或多个齐纳二极管以限制最大输出电压。与电极平行的 电阻器可具有比组织负载阻抗大的阻抗以确保动力有效的刺激。如果电阻 器与电极113平行地使用，则可以不使用电阻器148。电流限制二极管可 以是二极管146。齐纳二极管可具有选择的接通电压以阻止来自事故的损 害的或不适的刺激振幅。
电极113被连接到一个或多个解剖学靶，其可包括患者组织152诸如 泪腺。组织152可具有阻抗，阻抗可以用电容和电阻来描述(如图8C的 组织块152中的电容器图标和电阻器图标所图示的)。在不同的实施方案 中，脉冲发生电路121可以是无源刺激电路。无源刺激电路可包括储能电 路。无源刺激电路可包括一个或多个可变的电阻元件、可变的电容元件、 可变的电感元件、可变的非线性元件以及一个或多个电极。可变的电阻元 件、电容元件、电感元件或非线性元件可被用于改变脉冲发生电路121的 特性，诸如共振频率，或刺激参数诸如例如振幅。可变的电阻元件、电容 元件、电感元件或非线性元件可通过将能量传递到微刺激器120来改进。 可变的电阻元件、电容元件、电感元件或非线性元件可以可逆地变化，或 者不可逆地变化。
122在操作中，由控制器线圈142产生的磁场被施加到微刺激器线圈 144。微刺激器线圈144因施加的磁场而产生电流i线圈。产生的电流可被施 加到调谐电容器150。当磁场具有变化的振幅时，调谐电容器存储电荷。 施加到电阻器148和二极管146的整流电路的电流在连接到整流电路的电 极113处产生脉冲。电流i负载通过组织或解剖学靶产生。负载电流通过第 二电极，该第二电极连接到与整流电路相对的调谐电容器的另一端。
调谐电容器可允许装置从微刺激器外部地进行调谐。可变的电容器可 被调整为改进刺激器的输出。在不同的实施方案中，微刺激器可包括调谐 电阻器。类似于可变的电容器，调谐电阻器可从刺激器外部地进行调整以 改进刺激器的输出。外部调谐可通过接收用户输入的装置来执行或者通过 控制器110或控制器电路115来控制。
在不同的实施方案中，不存在施加于脉冲发生电路121的智能或逻辑。 脉冲发生电路121可含有多个线圈。多个线圈可含有多个调谐电路。可利 用整流器来汇总来自多个线圈的电流。脉冲发生电路121可含有多个齐纳 二极管。脉冲发生电路121可含有允许控制器110检测脉冲发生电路121 的运行参数的元件。脉冲发生电路121可含有全波整流电路。在脉冲发生 电路121处特别是通过控制器线圈142产生的波形112确定了由电极113 施加到组织152的信号的频率和振幅。例如，当用户提供输入来调整刺激 电流的频率或振幅时，控制器相应地通过调整传输的波形112的振幅、色 同步脉冲宽度(burst width)，或色同步脉冲频率(burst frequency)来响应。 通过电极113施加到组织152的信号的频率和振幅没有通过脉冲发生电路 的部件来确定。通过电极113施加到组织152的信号的振幅也可通过改变 由控制器线圈142传输的磁场的频率来调整。
微刺激器可采取任何一些形状和形式。图9A-J图示了用于与本技术的 刺激系统一起使用的示例的微刺激器。图9A-J的微刺激器的每个可包括 脉冲发生电路121。
图9A图示了用于与刺激系统一起使用的基础微刺激器。图9A的微刺 激器120被成形为像具有主体和两端的胶囊。主体可以是相对直的，其具 有圆柱形、正方形、矩形、梯形或其它形状的界面以及圆形的、尖锐的或 其它形状的末端。基本胶囊形状的微刺激器120可在装置的一个弯曲的末 端处或者沿着装置的长度包括电极(在图9A中没有图示电极)。基础微刺 激器可包括无源脉冲发生电路，其用于刺激患者中的一个或多个解剖学靶 并且可以被密封。
微刺激器120可包括涂层或覆盖物以帮助将微刺激器120植入泪腺附 近。例如，涂层可以是粘合剂涂层，其帮助微刺激器120保持不变的位置。 除具有涂层以外，微刺激器120可以是柔性的并且顺应性的。在不同的实 施方案中，涂层是生物可吸收的。在不同的实施方案中，涂层便于微刺激 器120的封装或稳定。
图9B图示了用于与刺激系统一起使用的弯曲的基础微刺激器。图9B 的微刺激器可包括电极并且具有主体，该主体包括类似于图9A的微刺激 器成形的横截面和末端。与图9A的微刺激器不同，图9B的微刺激器120 的主体可以是弯曲的。微刺激器主体120的曲率可被配置为符合患者的解 剖结构，诸如泪腺窝。以下关于图10B更加详细地讨论了在患者内实施弯 曲的基础微刺激器120。
图9C图示了用于与刺激系统一起使用的平面的柔韧的微刺激器。当 微刺激器120被插入患者中时其可具有第一形式并且当其完成在患者中的 定位时其被操作为具有第二形式。例如，图9C的微刺激器可以是平面的 结构，当通过针植入时其可被展开。微刺激器可展开以符合患者的解剖结 构，诸如泪腺窝。以下关于图10A更加详细地讨论了在患者内实施平面的 柔韧的微刺激器120。
图9D图示了用于与刺激系统一起使用的另一个示例的微刺激器。图 9D的微刺激器120是柔性装置，其被成形为符合患者的解剖结构，诸如图 2A-J的泪腺窝130。图9D的微刺激器120包括在一个方向上的第一曲线 以及在第二方向上的第二曲线。在图9D中图示的实施方案中，在单个平 面内形成装置曲线。在不同的实施方案中，曲线可在多于一个平面中延伸。
图9E图示了用于与刺激系统一起使用的屈曲的分段的微刺激器。屈 曲的分段的微刺激器可包括多个电极113。例如，图9E的微刺激器120可 包括由体段分隔的四个电极。电极可作为脉冲发生电路的部分来实施用于 刺激一个或多个解剖学靶诸如泪腺10。电极和段可合并以形成弯曲的形 状，其可符合患者的解剖结构，诸如图2A-J的泪腺窝130。以下关于图10C 更加详细地讨论了在患者内实施屈曲的分段的微刺激器120。
图9F图示了屈曲的导管分段的微刺激器120。图9F的屈曲的导管分 段的微刺激器120与图9E的微刺激器120的类似之处在于其具有由体段 分隔的多个电极。图9F的装置的每个电极可以作为脉冲发生电路的部分 诸如例如图8C的电路121来实施。导管分段的微刺激器120与图9E的装 置的不同之处在于装置的整体形状没有形成单一的曲线。更确切地，图9F 的屈曲的导管分段的微刺激器120的整体形状可以与关于平行于另一个电 极延伸的每个电极稍微成缺口。
图9G-H的实施方案包括便于微创地取回的特征件。图9G图示了具 有取回回路的微刺激器120。图9G的微刺激器可包括电极并且具有主体， 该主体包括类似于图9A的微刺激器成形的横截面和末端。图9G的微刺激 器120还可包括取回回路160。取回回路160可定位在如图9G所图示的微 刺激器120的末端或者沿着装置120的主体。取回回路可以由形成孔的臂 形成。臂可通过插入装置和/或提取装置接合以便在患者中插入和提取微刺 激器120。
图9H图示了具有取回磁体162的微刺激器120。图9H的微刺激器可 包括电极并且具有主体，该主体包括类似于图9A的微刺激器成形的横截 面和末端，并且还可包括取回磁体162，其在(如图9H所图示的)末端或 者沿着装置的主体来实施。取回磁体162可通过插入装置和/或具有反向电 荷金属装置的提取装置接合以便在患者中插入和提取微刺激器120。
微刺激器可以与控制器联合使用以刺激解剖学靶诸如泪腺。为了刺激 解剖学靶，微刺激器必须被适当地确定大小。图9I-J图示了具有适合用于 解剖学靶诸如泪腺的尺寸的微刺激器和控制器。
图9I是用于与刺激系统一起使用的示例的微刺激器的侧视图。图9I 的微刺激器可包括电极并且具有主体，该主体包括类似于图9A的微刺激 器成形的横截面和末端。图9I的微刺激器可具有从一端的外部边缘延伸到 第二端的外端的长度。在不同的实施方案中，微刺激器的长度可以是约6.0 至15毫米。微刺激器的宽度可以是约1至1.5毫米。在不同的实施方案中， 微刺激器的长度可以是约10毫米。微刺激器的宽度可以是约1.5毫米。
图9J是用于与刺激系统一起使用的基础微刺激器的横截面图。在不同 的实施方案中，微刺激器可以类似于图9I的装置并且具有约1-1.5毫米的 宽度。在不同的实施方案中，微刺激器可以类似于图9I的装置并且具有约 1.5毫米的宽度。
微刺激器可具有这样的长度和宽度，其被选择为允许邻近泪腺放置微 刺激器的一部分或者整个微刺激器。微刺激器还可具有这样的长度和宽 度，其被选择为允许将微刺激器放置在泪腺上，部分地放置在泪腺中，放 置在泪腺内或者围绕泪腺放置。微刺激器可以小于泪腺。在不同的实施方 案中，微刺激器小于泪腺的一部分。微刺激器可以被确定大小以延着泪腺 或泪腺窝的长度。在不同的实施方案中，微刺激器可以小于泪腺或泪腺窝 的长度。
微刺激器可具有不同类型的导线和电极。图9K-9Q中图示了具有不同 电极的微刺激器。图9K图示了具有耦合到脉冲发生电路的电极113的微 刺激器120。脉冲发生电路可具有比图9K中图示的那些多或少的部件。电 极113可在微刺激器120的末端耦合到脉冲发生电路。
图9L图示了具有电极的微刺激器。电极113通过小的圆形接触点附 接到微刺激器120。接触点将电极113附接到微刺激器120的外部。图9M 图示了具有紧贴的电极113的微刺激器。电极113嵌套在微刺激器120的 末端并且可被配置为圆形图案。电极可在微刺激器120的两端上。
图9N图示了具有电极113的另一个微刺激器。图9N的电极113被附 接到柔性导线111。因此，导线可被弯曲并且操作为不同的形状。可存在 一个或多个导线。一个或多个电极可被整合到装置的主体中。图9O图示 了通过导线111连接到电极113的另一个微刺激器。导线111是刚性的并 且大体保持单一形状。可存在一个或多个导线。一个或多个电极可被整合 到装置的主体中。
图9P图示了具有固定元件的微刺激器120。固定元件230可包括钩子、 倒钩或锚固器，并且可被配置为在嵌入患者中的同时保持微刺激器的位 置。在图9P的实施方案中，固定元件230是倒钩，其从微刺激器的长度 延伸，从其延伸出来并向下弯曲。虽然图9P中显示了倒钩，但是其它形 状可被用于实施固定元件230。
图9Q图示了具有固定元件的另一个微刺激器120。固定元件230定位 在微刺激器120和电极113之间的导线111上。
微刺激器可被定位在解剖学靶诸如泪腺上或者邻近解剖学靶诸如泪 腺定位。图10A-C图示了微刺激器的示例的实施方案，其被定位在患者的 泪腺上或者邻近患者的类型来定位。
图10A是具有示例的微刺激器的患者的眼睛的透视图。图10A的微刺 激器120类似于以上关于图9C所讨论的平面的柔韧的微刺激器。平面的 柔韧的装置被定位在泪腺上或者邻近泪腺定位，并且被展开使得微刺激器 的表面在泪腺的表面的一部分上伸展。
图10B是具有另一个示例的微刺激器的患者的眼睛的透视图。图10B 的微刺激器120类似于以上关于图9B所讨论的基本弯曲的微刺激器120。 基本弯曲的装置被定位在泪腺10上或者邻近泪腺10定位并且弯曲以符合 患者的解剖结构诸如图2A-J的泪腺窝130。
图10C是具有示例性的微刺激器的患者的眼睛的另一个透视图。图 10C的示例的屈曲的分段的微刺激器120可包括由体段分隔的多个电极 113。电极的每个可作为脉冲发生电路的部分来实施并且可传递脉冲以便刺 激解剖学靶诸如泪腺10。在不同的实施方案中，电极和段可合并以形成弯 曲的形状，其可符合患者的解剖结构，诸如图2A-J的泪腺窝130。
图11图示了用于部署微刺激器的插入区域。插入装置220可被用于将 微刺激器120植入到患者中。插入装置220可通过靠近图2A-J的泪腺窝 130的插入区域插入微刺激器120。微刺激器120可被固定在插入装置220 中，同时被定为在患者中。当插入装置将微刺激器120定位在患者中的期 望的位置时，插入装置可将微刺激器120部署在患者中。
图12A是用于部署微刺激器的插入装置的侧视图。插入装置220包括 壳体224、远端226和装置轴228。微刺激器120靠近插入装置220的远 端226固定。插入装置220可将微刺激器120定位在患者中的解剖学靶诸 如泪腺处或者邻近患者中的解剖学靶诸如泪腺定位，同时如所示地固定微 刺激器120。在不同的实施方案中，插入装置220是12号或更大号的针。 在不同的实施方案中，插入装置220包含元件，该元件用于将插入装置定 位在便于安全地且准确地传递微刺激器120的位置。插入装置可将微刺激 器120容纳在非针状套管中。插入装置可包含一个或多个储能装置以便于 插入，例如弹簧(spring)。插入装置可包含元件，植入医师利用所述元件 例如活塞或按钮引发微刺激器的插入或部署。
图12B是用于部署微刺激器的插入装置的另一个侧视图。除微刺激器 120被定位在插入装置220的远端的外部以外，图12B的插入装置类似于 图12A的插入装置。微刺激器120可通过使轴228延伸通过装置壳体224 而布置到远端的外部的位置。当安装微刺激器120时，当插入装置220的 远端靠近靶定位时，微刺激器120可放置在解剖学靶诸如泪腺上或邻近解 剖学靶诸如泪腺放置。
图13图示了微刺激器或多电极导线的示例的植入区域。微刺激器120 或多电极导线可被定位在上直肌116和外直肌118之间的眼眶的泪腺窝 130中。微刺激器或多电极导线可选择性地刺激解剖学靶诸如泪腺10而不 完全激活眼外肌。例如，泪腺的刺激足以产生流泪或腺血管的血管舒张而 不接合眼外肌，该眼外肌可在水平或垂直方向上移动眼睛。
图14图示了微刺激器或多电极导线的另一个示意的植入区域。图14 图示了针对流泪过程提供进入解剖学靶的一个或多个的头盖骨的骨结构 和区域。骨结构和区域中的一些包括但不限于蝶骨36、眶下裂35、眶 下孔62、上颌轴64、鼻上颌区域66、鼻腔68、泪囊的窝32、泪后嵴34、 眶上突的下部内侧形态70、眶上裂33和泪腺窝130。
图15是用于刺激解剖学靶的方法的流程图。在不同的实施方案中， 方法可通过刺激对泪腺组织进行神经支配的一根或多根神经来治疗干眼。 首先，在步骤182时，可利用插入装置来植入微刺激器。微刺激器可围绕 泪腺植入，接近泪腺植入到泪腺内或者部分地植入到泪腺中。在不同的实 施方案中，微刺激器可被植入泪腺窝中。当植入时，微刺激器可符合泪腺 窝。在植入之后，微刺激器可符合泪腺的外部形态。可利用12号或更大 号的针来植入微刺激器。在步骤184时，插入装置可从患者中除去。
在步骤186时可产生波形信号。波形信号可通过控制器产生。波形可 基于封闭的回路控制或基于由控制器接收的用户输入而自动地产生。在步 骤188时，刺激信号可由波形信号产生。刺激信号可基于转换由微刺激器 产生，所述转换由控制器产生并且由微刺激器接收。然后，在步骤190时， 刺激信号可施加到解剖学靶。在不同的实施方案中，刺激可从完全植入到 眼眶内的微刺激器施加到泪腺。刺激可以选择性地刺激对泪腺进行神经支 配的一根或多根神经。在不同的实施方案中，刺激可仅仅刺激对泪腺进行 神经支配的一根或多根神经。
刺激可以是电选择性的，并且可刺激对泪腺进行神经支配的一根或多 根神经而不在垂直或水平方向上移动眼睛。在不同的实施方案中，刺激选 择性地刺激对泪腺进行神经支配的一根或多根神经而不刺激关于图2B和 13所讨论的眼肌。自主传出神经纤维可以经感觉穿入神经纤维或A-δ疼痛 纤维选择性地刺激。传出纤维可经C疼痛纤维选择性地刺激。
刺激可包括具有约500μA至约25mA之间的脉冲幅度的电流。刺激可 包括脉冲振幅、脉冲宽度和脉冲频率。脉冲振幅、脉冲宽度和脉冲频率中 的一个或多个可在治疗期间发生变化。刺激可具有约2Hz至约200Hz之 间的脉冲频率。脉冲频率可以在约30Hz至约40Hz之间。刺激可包括具 有约50μsec至约2000μsec之间的脉冲宽度。
植入装置可包括在眼眶的特征的基础上识别植入的插入点。在不同的 实施方案中，刺激可响应于测定变量而调整。刺激可以脉冲串的方式传递 并且可包括具有约500μsec至约1000μsec之间的脉冲宽度的电流。控制器 可接近微刺激器来定位。刺激可以以图案来传递。图案化的刺激可被用于 确保患者的舒适。图案化的刺激可用于有效地刺激。可以以规则或不规则 的间隔周期性地传递刺激。可以以规则或不规则的间隔周期性地传递刺激 突发。在刺激过程中，刺激振幅、脉冲宽度或频率可以改变。例如，在一 个时间段中刺激振幅可以从低振幅倾斜到较高振幅。在一个时间段中刺激 振幅可以从高振幅倾斜到较低振幅。在一个时间段中刺激脉冲宽度可以从 低脉冲宽度倾斜到较高脉冲宽度。在一个时间段中刺激脉冲宽度可以从高 脉冲宽度倾斜到较低脉冲宽度。倾斜周期可以在1秒钟与15秒钟之间。 倾斜周期可以在5秒钟与30秒钟之间。刺激可以在夜间传递。刺激可以 仅仅在夜间传递。刺激可由非常高频率的脉冲组成以阻挡靶组织的活性。 这些非常高频率的脉冲可具有1,000Hz和100,000Hz之间的频率。
磁场可由控制器产生。磁场可耦合到微刺激器以产生刺激。磁场可以 脉冲串的方式产生并且可具有约10kHz至约100MHz或者约100kHz至约 10MHz的频率。
在不同的实施方案中，本发明包括通过间接地刺激对泪腺组织进行神 经支配的一根或多根神经来治疗干眼的方法。首先，一个或多个低级电极 可邻近泪腺定位，或者定位在泪腺中。刺激可被施加到泪腺，其中一个或 多个电极电耦合到脉冲发生器。脉冲发生器可以是接近一个或多个刺激电 极、接近颞骨、在锁骨下口袋中以及在皮下腹部口袋中可植入的。控制器 可以接近脉冲发生器定位。
图16A图示了实施有接触镜片的微刺激器。图16A的实施方案包括接 触镜片，其定位在虹膜200之上并具有电极113。接触镜片刺激器与角膜 接触，并且其内表面符合角膜和/或结膜的形状。
一个或多个电极113的每个可以定位在接触镜片的外部边缘204。装 置含有两个或更多个电极113并且传递电流至眼睛的表面以便激活流畅的 流动。这些纤维的触发导致反射性流泪。患者的上眼睑20和下眼睑22均 可封盖接触镜片。
接触镜片刺激器可具有电池/储能单元。刺激器可通过放置在眼睑中的 磁体供以动力。刺激器还可通过具有线圈的外部电源连续地或间歇地来外 部地供以动力。线圈可以是一对感应线圈202的部分。图16B是与图16A 的微刺激器一起使用的感应线圈202的放大视图。利用感应线圈202的电 源可以在手持装置、太阳镜或其它装置诸如图3、5和7中所描述的那些 中实施。微刺激器可通过眨眼来激活，在这种情况下眨眼检测机构将被用 于与微刺激器连接。
图17图示了实施有泪腺刺激的闭回路控制的微刺激器。图17的环境 包括泪腺10、刺激器206和眼球系统。刺激器206可具有传感器208，其 定位在患者的眼球上。刺激器206可被连接到传感器208以及刺激器导线 210。刺激器导线210可在刺激器206和一个或多个解剖学靶诸如泪腺10 之间延伸。当由一个或多个信号刺激时，眼泪可在上眼睑20之下产生并 且移动经过患者的眼睛组件的虹膜200。
封闭的回路刺激通过检测状况(表面阻抗来检测湿度)来起作用，所 述状况提供了关于眼泪产生的需要以及产生状况信号的信息。然后，装置 响应于这种状况信号来调节其输出以改变其眼泪产生的输出。检测状况可 包括测量一个或多个变量。用于封闭回路刺激中的测定变量可包括眼泪传 导性、眼泪体积和腺传导性中的一个或多个。传感元件可以是可植入的微 刺激器的部分，或者可以与植入的微刺激器分离(例如，接触镜片，控制 器的部分，等等)。可基于算法来调整刺激输出。
虽然以上图示并描述了特定的微刺激器的植入位置，但是微刺激器、 泪腺以及周围解剖学组织之间的其它植入位置和相对定位是可能的。考虑 到患者治疗状况和人体解剖学之间的变化，许多选择性的微刺激器放置以 及与靶组织相互作用的可变程度可被认为是在本公开内容的范围之内。这 样，微刺激器可被定位使得微刺激器的全部或部分邻近靶组织诸如泪腺， 在靶组织诸如泪腺上，在靶组织诸如泪腺中，或者在靶组织诸如泪腺内。 微刺激器的全部或部分是指主体、外壳或其它电惰性元件或电活性元件诸 如电极。这些相对位置的每个可被理解为对泪腺或者其它靶结构的间隔和 侵入力。邻近定位是指不直接身体接触地放置，但是在微刺激器的任何活 性元件的刺激区域之内。在之上定位是指与泪腺或刺激靶身体接触地放 置。在之中定位是指通过渗透或定位微刺激器的至少一部分来插入。这样， 在泪腺中或者在刺激靶中将包括使用一个或多个渗透元件-包括电活性元 件如电极，或者电被动元件如密封的壳体、外壳或者一个或多个固定元件 (即，齿、倒钩、钩子及类似物)。根据以上方面，意味着微刺激器完全 地在植入位置或定位之内。例如，当微刺激器完全放置在眼眶内时其可以 被认为是在眼眶内。另外或可选地，当微刺激器完全植入泪腺内时其可以 被认为是在泪腺内。例如，微刺激器可保持在针中，所述针不仅被用于将 微刺激器注射到眼眶中的位置中，而且实际上还注射到泪腺自身中。例如， 可利用以上图12A和12B中所描述的装置和技术来完成植入。
就微刺激器相对于靶组织以及周围结构的物理放置而言，微刺激器的 放置的更进一步的变化是可能的。时常地，在植入的刺激系统的领域的情 况下，邻近靶结构的微刺激器的最优放置以实现期望的调节或刺激结果抵 抗邻近结构的无意识的损伤或者不需要的刺激。一个特定实例将是放置微 刺激器以实现增强的泪腺活性，这非故意地导致肌肉发热以引起眼睑闭合 或颤动，或者在另一个实例中，引起不期望的眼运动。这两个实例阐释了 在泪腺刺激过程中将要避免的不良反应。本发明的实施方案可被认为是通 过使用电选择性或物理选择性中的一个或两个对靶组织是选择性的。电选 择性包括调整施加的神经调节信号的一个或多个电变量或方面来控制微 刺激器的放置、强度、神经元纤维类型的复原或刺激区域。物理选择性是 指在身体中接近刺激靶但是也考虑邻近组织来放置或定位微刺激器。在一 些情况下，放置微刺激器使得当传递刺激电流时，微刺激器将在靶组织中 产生足以诱导细胞活性的电场。可选地，非靶组织中的电场不足以产生任 何有害影响诸如不期望的运动响应(即，如本文中所讨论的眼睑颤振或眼 运动)。
参照图13，考虑泪腺38相对于眼睛的直肌116、118的位置。在一个 阐释性的实例中，微刺激器可沿着泪腺10通过刺激区域38的内侧部分来 定位。这样的定位对邻近肌肉上的腺将是物理选择性的。还可设计使用的 刺激图案以便刺激信号通过不含达到邻近肌肉的能量的腺、低量的达到邻 近肌肉的能量的腺或者无感觉的量的达到邻近肌肉的能量腺来诱导活性。 在此，不含能量、低量的能量或者无感觉的量的能量涉及低于如下水平的 量，该水平不期望的结果，诸如不期望的运动响应。鉴于患者的特定治疗 或解剖学状况，微刺激器可被定位在相对于靶植入部位的许多不同定向的 任一个中。而且，电刺激图案可根据所得到的放置、与神经靶的接近以及 所避免的刺激效应来调整。这样的植入定向包括例如在刺激或神经调节靶 的上部形态上或者沿着刺激或神经调节靶的上部形态，在刺激或神经调节 靶的侧面形态上或者沿着刺激或神经调节靶的侧面形态；在刺激或神经调 节靶的内侧形态上或者沿着刺激或神经调节靶的内侧形态；在刺激或神经 调节靶的尾部形态上或者沿着刺激或神经调节靶的尾部形态；或者在刺激 或神经调节靶的背部形态上或者沿着刺激或神经调节靶的背部形态。
为了阐释和描述的目的展示了本发明的特定实施方案的前述描述。它 们并不旨在是穷尽的或者将本发明限制为所公开的精确形式，并且，根据 以上教导，许多改良和变形明显是可能的。选择并描述了实施方案以便最 佳地说明本发明的原则及其实践应用，以便从而能够使本领域的其它技术 人员最佳地利用本发明，并且具有不同的改良的不同的实施方案适合于预 期的特定用途。意图的是，本发明的范围由于此附上的权利要求书及其等 同方案来限定。