本发明涉及一种处理(processing)方法和装置，更具体而言，涉及处理物 体(body)以便除去静电荷和改善递送药物至呼吸道中的吸入器性能。
在许多装置的制备中，存在的问题是装置的部件存在静电荷，其在装配 和/或出售过程中依然存在。为了克服这个问题，提议使用Corona放电器， 具体是通过使用Corona电离来提供离子。该被照射的离子用于中和装置部 件上的静电荷。
使用Corona放电存在自身的问题。具体是，该放电难于操作，需要使 其靠近放电的装置。尽管如此，由于Corona放电器的性能，放电离子在某 种程度上以定向的方式被照射，这样难于保证装置内部部件完全放电。也难 于获得装置表面的均匀放电。实际上，接近Corona放电器的表面可事实上 因它带电。
对患者诱导的塑料吸入器装置表面电荷还没有进行广泛地研究。推测生 物利用度的降低可能是由于高比例的药物存留在较高带电装置的吸入器上 和粘附在药物制剂的载体颗粒上导致的。
已经建议能诱导放电的减压导致的放电可用作表面电荷消除的方法(J. Electrostatic 49(2000)，15-22)，但是没有任何说明或启示这样的处理对于改 善吸入药物递送装置的性能具有影响。这样的药物递送装置的性能取决于装 置和药物制剂本身的复合相互作用。
干粉末易于带静电荷。尽管已经表明药物粉末中的摩擦起电 (Triboelectrification)受到许多因素的影响，它仍然是非常复杂和不清楚的 过程，所述因素例如颗粒粒径和颗粒形状、接触表面的理化性质、接触面积 和接触频率、表面纯度和大气状况(Powder Technology，37(1)，71-85(1984)。
几乎在每次处理粉末过程中都发生静电充电，所述处理过程例如研磨、 微粉化、流动、流化作用、压片和填充胶囊。
静电荷也可由颗粒和容器壁之间的碰撞产生。摩擦起电也是粉末粘附任 意接触容器壁的一个主要原因。对想要每次都获得精确和均匀的剂量的塑料 吸入器而言，这样就产生了一个问题。
颗粒表面的水分吸收是一种最有效的除去表面电荷的方法。这与干粉吸 入器所要求的相矛盾。
在干粉吸入器中使用的微粉化粉末的控制可能是由于颗粒聚集、粘聚和 粘附至制备装置上、吸入器装置和容器材料上。WO 02/80884涉及用于粉末 的表面修饰以便减少细颗粒的静电荷电率，从而改善在制备干粉吸入器期间 的粉末流动性和改善在应用期间的粉末分散性。通过对活性物质表面修饰， 在药物制备过程中和在处理/递送药物过程中由于摩擦起电产生的静电荷减 少了。
WO 03/35028公开了调节电荷密度以改善喷雾干燥蛋白的特性。
我们已知低压处理干粉吸入器、空的干粉吸入器、用粉末制剂或制剂本 身填充的吸入器的部分，可降低塑料部件或粉末的电荷，并获得吸入器的高 性能特性，即剂量均匀度。
在本发明第一方面，提供一种制备干粉吸入器的方法，其包括在制备期 间，将任选地用粉末制剂填充的干粉吸入器或其一个或多个部件，暴露于低 压气体中。
在吸入器的完全制备或吸入器的部分制备期间，可使用本发明的方法。
所述气体优选是空气，压力小于200mbar，优选小于100mbar，更优选 小于50mbar，最优选小于1mbar。
根据本发明，还提供一种用于除去任选地用干粉制剂填充的干粉吸入器 中或其一个或多个部件中的静电荷的装置，该装置包括：
i)包含一个或多个吸入器部件的室，或完整的吸入器，任选地用粉末制 剂填充，
ii)用于降低室中气压的装置，
iii)用于a)降低室中气压和b)然后恢复气压至大气压的控制器/装置，
用于步骤iii)的适合控制器/装置，将气压降低至足够低值，气体的离子 在干粉吸入器或其部件的静电场的影响下加速，在碰撞间运动足够远，获得 足够能力，在碰撞时，电离另一个分子，触发涌至(trigger an avalanche)。
在本发明的另一方面，提供减少任选地用粉末制剂填充的干粉吸入器中 或一个或多个部件中的静电荷的方法，该方法包括：
i)将任选地用粉末制剂填充的干粉吸入器，或其一个或多个部件，置于 室中，
ii)降低室中的气压，
iii)恢复该压力至大气压，
iv)任选地重复步骤ii)和iii)。
本发明的优点在于该方法可在室温完成。
根据本发明，提供减少任选地用粉末制剂充满的干粉吸入器中或其一个 或多个部件中的静电荷的方法，该方法包括将其一个或多个吸入部件，或完 整的吸入器，任选地用粉末制剂填充，暴露于气体中一次或多次，所述气体 优选空气，所气体的压力为不大于200mba，优选小于50mbar，最优选小于 1mbar。在存在粉末的情况下，也会除去粉末中的电荷。优选地将这种放电 的方法重复多次。任选地单独处理粉末。
根据下述说明、给出的实施例和相应的附图将更清楚地理解本发明。
图1图解了本发明具体实例装置的简图。将一个或多个装配的或至少部 分装配的吸入器装置放入室2中，该室在封闭后，由泵4降低其内部压力。 提供测量装置6用于控制泵4以便于降低室2中的气压达到想要的压力。测 量装置6优选地是自动配置，以控制系统能重复多次该过程。通常需要完全 减压室2两或三次，以便有效地基本上除去装置或粉末的所有静电荷。
结果是，在随后的销售和使用所述装置时，吸入装置的内部工作部件可 以不带静电荷。
可同时将多个装置放入室中。特别地，贮藏该装置的容器(没有显示) 例如袋子可被置于室2中，在减压后，封闭用于输送装置。
图2图解了吸入装置的部件，该装置用于贮存和分散用于吸入的预定剂 量的干粉末。典型地，这些部件由一种或多种聚合物材料制备，其在注入成 型、处理和装配过程中几乎都产生一定的静电荷。因此，当装配时，该吸入 装置将典型地具有大量内部静电荷，该电荷通常与临近部件的极性相反。实 际上，干粉末几乎通常不可避免地带电。
正如我们所知，适于吸入粒径的干粉末特别对静电力敏感。因此，对于 如图2中所示的吸入装置而言，但不限于此，特别期望能降低装置部件的静 电荷。
以前，没有认识到低压下的静电放电对于吸入装置的性能的影响。与其 它可能的降低电荷的方法例如塑料零件的乙醇处理(需要干燥等)相比，使 用低压的方法具有很多的技术和经济优点。
适合于使用本发明来给药的药物为任意可通过吸入递送的药物。适宜的 可吸入药物包括例如β2-肾上腺素受体激动剂例如沙丁胺醇、特布他林、利 米特罗、非诺特罗、瑞普特罗、比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、克仑特罗、 丙卡特罗、溴沙特罗、吡库特罗、TA-2005(化学名为2(1H)-喹诺酮、8-羟基 -5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-一盐酸化物，也通过 化学文摘服务注册号137888-11-0确定的[R-R*，R*]，并在美国专利号 4.-579.854中公开)、马布特罗、在WO 2002/76933或者如在US 6,576,793中 公开的甲酰苯胺衍生物如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-甲酰氨基)-4-羟苯基]-2-羟乙 基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如在WO2003/42164中公开的芳基苯胺 衍生物、如在WO 2002/88167中公开的苯磺酰胺衍生物如3-(4-{[6-({(2R)-2- 羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺等、 糖皮质类固醇剂例如布地奈德、氟替卡松(例如丙酸酯形式)、莫米松(例如 糠酸酯形式)、倍氯米松(例如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯形式)、环索奈德、 曲安西龙(例如丙酮化合物(acetonide)形式)、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈 德、罗氟奈德、布替可特(例如丙酸酯形式)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、 根据WO 2002/12265、WO 2002/12266和WO 2002/88167的类固醇酯(例如 6α，9α-二氟-17α-[2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾烷 (androsta)-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲 基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢呋喃 -3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧 基]-3-氧代-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯；抗胆碱能药、支气管 扩张剂例如托特罗定、异丙托溴铵、噻托溴铵和氧托溴铵；PDE-IV抑制剂； 抗组胺剂、祛痰剂、粘液溶解药；环氧合酶抑制剂；白细胞三烯合成抑制剂； 白细胞三烯拮抗剂；磷脂酶A2抑制剂；血小板聚集因子(PAF)拮抗剂和哮喘 和慢性阻塞性肺疾病(COPD)预防剂、抗关节炎(antiarrhytmic)药、 tranquilisers、他汀类药物(statins)、强心苷(cardiac glycosides)、激素、抗高血 压药、抗糖尿病剂、抗寄生物药和抗癌药、镇静药和止痛药、抗生素、抗风 湿剂、免疫疗法，抗真菌药和抗低血压药、疫苗、抗病毒药、蛋白、多肽和 肽例如肽类激素和生长因子、多肽疫苗、酶、内啡肽、脂蛋白和参与凝血级 联系统的多肽、维生素和其它的，例如细胞表面受体阻滞剂、抗氧化剂和自 由基清除剂。
如果存在，这些化合物中的某些可以以可药用酯、缩醛、盐、溶剂化物 例如水合物或这些酯或盐的溶剂合物形式给药。上述化合物的消旋体混合物 和一种或多种光学异构体也包括在本发明的范围内。
适宜的可生理学接受的盐包括衍生自无机酸或有机酸的酸加成盐，例如 氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石 酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、 对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、抗坏血酸、醋酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二 酸盐、tricarballylate、羟基萘-羧酸盐(昔萘酸盐)或油酸盐或其溶剂化物。
许多上述提及的典型的药用活性化合物可以以分开的、接续或同时的方 式联合给药。当一起给药时，成份可以以单一药物组合物例如固定的组合给 药。或者，所述组分可以分开地给药，即一个接一个地给药。分开给药的时 间间隔可以是接续给药至给药后几小时的任意时间。
根据本发明使用的优选的药用活性成份糖皮质类固醇药包括莫米松(例 如糠酸酯)、环索奈德、zoticasone、氟莫奈德、氟替卡松(例如其17-丙酸酯) 和布地奈德，更优选的是布地奈德。优选的药物活性长效β2-激动剂是沙美 特罗(例如昔萘酸盐)和福莫特罗(例如富马酸盐二水合物)，更优选为富马酸 福莫特罗二水合物。最优选的抗胆碱能药为噻托溴铵。
优选的联用药物(combination)包括丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗、环索 奈德/富马酸福莫特罗二水合物、糠酸莫米松/富马酸福莫特罗二水合物、布 地奈德/富马酸福莫特罗二水合物、丙酸氟替卡松/富马酸福莫特罗二水合物 和噻托溴胺/富马酸福莫特罗二水合物。最优选的联用药物为布地奈德/富马 酸福莫特罗二水合物。
药物活性成份可以作为预防疗法的预防性给药，或者作为治愈性疗法在 医疗过程中给药。
本发明中使用的组合物任选地还包含一种或多种可药用添加剂(例如pH 或张力调节剂)、稀释剂和/或载体。该组合物优选为用于吸入的干粉形式， 其中药物活性成分的颗粒具有的质量中间粒径(mass median diameter)为小于 10μm。
实施例
得自AstraZeneca的BricanylTurbuhaler(注册商标名，0.5mg/剂量) 是储库类型的吸入器，其采用不同的方法处理主要部件(包括投配装置 (dosing mechanism)，不含口操纵杆(mouth piece))。在60l/分钟下测量计量 的剂量。
本发明将用下述实施例进行阐述，但不限于此。
实验1 处理 剂量(mg) 标准偏差(mg) 未处理的 干燥剂/低压(40torr) 0.384 0.545 0.107 0.069
实验2 未处理的 干燥剂 0.439 0.420 0.088 0.083
实验3 未处理的 低压(40torr) 0.451 0.511 0.099 0.079
实验4
对BricanylTurbuhaler0.5mg进行46次分析的计量剂量(mg)和标准 偏差(mg)的平均值 未处理的 低压 0.467 0.534 0.042 0.029
可以看出在减压下来自处理组吸入器的剂量将保持吸入器的额定剂量， 并且相对标准偏差降低，提高吸入器的性能。当例如处理了口操纵杆后，也 会有改善。该结果还表明该方法对于各种化合物/粉末制剂都是有效的，因而 具有更广泛的应用性。这种改善可持续很长一段时间。
也可用相同的方式处理任意包括制剂的完整吸入器或仅仅是制剂或吸 入器部件。
图1显示了根据本发明的具体装置的简图，其中2＝室，4＝泵和6＝用于 检测和控制气压的装置。
图2显示了Turbuhaler及其部件。