一种α-乙酰氨基肉桂酸的一锅式制备方法 【技术领域】
本发明涉及一类α-乙酰氨基取代肉桂酸的一锅式制备方法，原料价廉易得，节省中间步骤，操作简单，生产成本低，产品收率高。
背景技术
随着人们环保意识的增强，化工生产对环境的污染受到广泛关注，化工生产工艺绿色化的呼声越来越高。因此，开发原料简单，操作容易成本低，污染小的绿色生产工艺是必然的选择。
乙酰氨基肉桂酸是一种化工和医药中间体。用于合成苯丙氨酸及化妆品添加剂、紫外防护吸收剂、甜味剂阿斯巴甜(Aspartame)的主要原料，是医药输液与氨基酸胶囊以及口服液的原料药；酪氨酸酶是黑色素合成关键酶，N-乙酰氨基肉桂酸有抑制形成黑色酪氨酸酶的作用，对紫外线有一定的隔绝作用，能使褐斑变浅，甚至消失，是高级防晒霜中必不可少的成份之一。有很好的保香作用，通常作为配香原料，也被用作香料中的定香剂。
加拿大专利CA1124734A1描述了用甘氨酸的乙酸酐溶液和芳香醛的叔胺溶液反应，然后再用水处理制备2-乙酰氨基肉桂酸和取代的2-乙酰氨基肉桂酸的方法。
日本专利JP60190749描述了用碱金属作催化剂，经β-苯基丝氨酸和乙酸酐缩合生成2-甲基-4-苄亚甲基-5-唑酮，然后在水性溶剂中水解为乙酰氨基肉桂酸。
日本专利JP60185752描述了用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸作催化剂，水解2-甲基-4-苄亚甲基-5-唑酮制备乙酰氨基肉桂酸。
乙酰氨基肉桂酸的生产方法有很多种。最常用的方法是，第一步，合成乙酰甘氨酸；第二步，经过Erlenmyer缩合反应生成乙酰氨基肉桂酸吖内酯类衍生物；第三步，再将上述衍生物进行水解脱除保护基，得到乙酰氨基肉桂酸。该工艺步骤较多，反应温度较高，并且产生大量的无机盐和稀稀醋酸，污染严重，不符合绿色化学的要求。
为了克服上述工艺产品成本高，生产步骤多，环境污染严重等缺点，我们将甘氨酸乙酰化反应、Erlenmyer缩合反应、和水解反应合并，开发了一锅式生产乙酰氨基肉桂酸的新方法。一锅法即在一个反应器中进行反应，其中间产物不需分离，直接作为后续步骤的反应物，具有操作简单，条件温和，溶剂用量少，环境友好，生产成本低等特点。现有的工艺由于中间产物的分离与提纯需要使用大量的溶剂，用量大，成本高，使工艺过程复杂，增加了设备成本和工作人员的劳动强度。该发明所涉及的生产原料价廉易得，反应设备成本低，操作简单，具有潜在的应用价值。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种原料易得，操作简单，低生产成本的乙酰氨基肉桂酸和取代的乙酰氨基肉桂酸的合成工艺。
本发明的制备方法包括：a)以醋酸为介质，甘氨酸和醋酐合成乙酰甘氨酸，b)然后加入乙酸钠反应，c)再减压蒸馏除去乙酸，d)向反应体系中加入乙酸酐和(I)，经反应得到固体产物，e)固体产物直接进行水解反应，最终得到产品(II)。
上述结构式中的R1、R2、R3、R4和R5彼此相同或不同，并且可以代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基、卤原子、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、硝基、氰基、苯基、苯氧基、氨基、羟基、具有1-6个碳原子的烷氨基或每个烷基部分均具有1-6个碳原子的二烷基氨基，或R1、R2、R3、R4和R5表示的任何两个相邻取代基可以形成可含有1-4个氧和/或氮和/或硫杂原子的5-或6-元饱和或不饱和环。
本发明所提供制备方法的具体步骤：将甘氨酸和乙酸、乙酸酐混合，甘氨酸与乙酸酐的摩尔比1∶2～1∶5，在0-50℃下，优选为5-50℃，搅拌反应1-5小时；然后添加无水乙酸钠，搅拌0.5-3小时；然后减压蒸馏除去乙酸后，再添加无水乙酸酐和结构式(I)化合物，在60-180℃下搅拌反应，过滤，得到产物乙酰氨基肉桂酸吖内酯类衍生物；在水浴中，将7.7％的液碱加入上步的产物中，再加甲醇搅拌，反应30分钟后减压蒸甲醇，然后0-5℃左右滴加10％的盐酸至PH值＝1，最终生成产品结构式(II)的化合物。
步骤a)中所述的甘氨酸和乙酸酐的摩尔比为1∶1-1∶2.5，醋酸用量是甘氨酸的4～6倍；步骤b)中所述的反应温度为5-50℃，所述的乙酸钠与乙酰甘氨酸的摩尔比为0.1∶1-0.5∶1；步骤d)中所述地反应温度为60-180℃，反应时间为2-15小时，所述的乙酸酐与结构式(I)的化合物的摩尔比为0.8∶1-1∶1；步骤e)中所述的水解反应温度为0-50℃，所述的水解反应中首先在氢氧化钠溶液pH值为9-13范围内进行，然后用盐酸调节溶液，使pH值在1-3范围内。
本发明制备方法适用范围广，并且生产工艺操作简单，成本低，采用一锅式串联反应制备，中间产物不需要分离直接用于下一步反应，产品收率较高，收率大于60％。
本发明涉及的工艺减少了两种中间产物的分离，减少了分离和提纯设备的投资，同时还减少了劳动成本，溶剂使用量明显降低，比较环保，生产成本低。
以下实施例对本发明进行详细说明，但本发明涵盖的范围并不仅限于此：
实施例1
向250ml的烧瓶中加入15g甘氨酸、60ml乙酸和31g乙酸酐，在10℃下，搅拌反应1小时；然后添加16.4g无水乙酸钠，搅拌0.5小时；然后减压蒸馏除去乙酸后，再添加56ml无水乙酸酐和20.12g苯甲醛，在100℃下搅拌，反应5小时，过滤，得到产物乙酰氨基肉桂酸吖内酯类衍生物；在水浴中，将10％的液碱150ml加入上步的产物中，再加100ml甲醇搅拌，反应30分钟后减压蒸甲醇，然后0℃左右滴加10％的盐酸至PH值＝1，最终生成乙酰氨基肉桂酸，收率70％。
实施例2
向250ml的烧瓶中加入15g甘氨酸、60ml乙酸和31g乙酸酐，在30℃下，搅拌反应3小时；然后添加16.4g无水乙酸钠，搅拌1小时；然后减压蒸馏除去乙酸后，再添加56ml无水乙酸酐和20.12g苯甲醛，在150℃下搅拌，反应9小时，过滤，得到产物乙酰氨基肉桂酸吖内酯类衍生物；在水浴中，将10％的液碱150ml加入上步的产物中，再加100ml甲醇搅拌，反应30分钟后减压蒸甲醇，然后0℃左右滴加10％的盐酸至PH值＝1，最终生成乙酰氨基肉桂酸，收率68％。
实施例3
向250ml的烧瓶中加入15g甘氨酸、60ml乙酸和31g乙酸酐，在50℃下，搅拌反应5小时；然后添加16.4g无水乙酸钠，搅拌1小时；然后减压蒸馏除去乙酸后，再添加56ml无水乙酸酐和20.12g苯甲醛，在180℃下搅拌，反应12小时，过滤，得到产物乙酰氨基肉桂酸吖内酯类衍生物；在水浴中，将10％的液碱150ml加入上步的产物中，再加100ml甲醇搅拌，反应30分钟后减压蒸甲醇，然后0℃左右滴加10％的盐酸至PH值＝1，最终生成乙酰氨基肉桂酸，收率73％。