技术领域
本公开涉及用于在线生产不含细胞因子诱导物质（CIS）的无菌医用 流体的医用流体输送系统、用于医用流体输送系统的能够从医用流体除去 细胞因子诱导物质（CIS）的模块、以及用于生产不含细胞因子诱导物质 （CIS）的无菌医用流体的工艺。
背景技术
类似血液透析、血液透析过滤和血液过滤的医疗处理需要大量的无菌 医用流体。在血液（透析）过滤期间，患者1年52周、1周3次地接受 达到150l的置换流体，这导致大量的流体直接注入患者血液中。因此， 关键的是流体不含类似细菌和内毒素的有害发炎物质。
近来已经认识到，不仅细菌和内毒素，而且细胞因子诱导物质在存在 于人类血液中时也会导致诸如炎症状态和内皮损伤的临床结果（例如，血 液净化（Blood Purif）27(2009)81-85；肾脏病透析移植（Nephrol Dial Transparent）23(2008)3635-3642）。
现有技术的医用流体输送系统能够在线生产用于血液过滤治疗的透 析流体或者用于血液（透析）过滤治疗的置换流体，生产含有0CFU/ml 和0.03EU/ml以下的内毒素浓度的流体，但是它们不能从医用流体除去 细胞因子诱导物质（CIS）。
WO 2008/053259 A1公开了一种用于血液（透析）过滤的设备，该设 备包括能够与用于在线制备透析流体的机器相关联并且能够用于执行具 有预稀释和后稀释的血液透析过滤治疗的一次性流体回路。设备的置换流 体供应线路包括旨在减少流体中内毒素的量的超滤器。在线生产的透析流 体或者直接供给至血液（透析）过滤装置的透析液侧，或者供给至设备的 置换流体供应线路并且在超滤之后注入患者体内。
US 2005/0131331 A1公开了能够执行预稀释/后稀释清除模式的医用 流体输送系统。公开的医用流体系统包括三个串联的过滤器，在这些过滤 器之间未设置居间泵来除去细菌和内毒素。前两个过滤器是可再使用的超 滤器，第三个过滤器能够是单次使用的微型过滤器，或者是可再使用或单 次使用的超滤器。
US 5269931A公开了一种微孔的、带阳离子电荷的、半疏水的聚苯醚 砜膜，该膜能够用于过滤流体、大分子转运、电泳、印迹法等等。
US 5531893A公开了一种亲水的、电荷改性的微孔膜，该膜具有互穿 聚合物网络的交联结构。该膜用于过滤应用，特别是在制造计算机芯片中 使用的超纯水的过滤。
EP 1710011A1公开了一种能够保持细菌DNA和/或细菌DNA碎片的 超滤膜。然而，为了实现上述大体积医用流体的充足的过滤速度，需要大 的表面积。因此，膜的形状必须通过复杂生产技术修改，例如形成中空纤 维膜或者使膜打褶。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够在线生产医用流体的医用流体输送系 统，该医用流体是无菌、无热源的，并且不含细胞因子诱导物质（CIS）。
而且本发明的目的是提供一种用于医用流体输送系统的单次使用模 块，该单次使用模块能够从医用流体除去细胞因子诱导物质（CIS）。
本发明的另一目的是提供一种用于生产不含细菌、内毒素和细胞因子 诱导物质（CIS）的无菌医用流体的工艺。
已经发现，将带正电荷的微孔膜结合至用于在线生产医用流体的系统 得到了改进的医用流体，因为从流体除去了细胞因子诱导物质（CIS）。
附图说明
图1示出了根据本发明的包括三个过滤器的医用流体输送系统的示 意图；
图2示出了根据本发明的包括两个过滤器的另一医用流体输送系统 的示意图；
图3示出了根据本发明的用于从医用流体除去细胞因子诱导物质 （CIS）的模块的一个形式；
图4示出了根据本发明的用于从医用流体除去细胞因子诱导物质 （CIS）的模块的另一个形式；
图5示出了根据本发明的单次使用模块的分解图，该模块包括用于从 医用流体除去细胞因子诱导物质（CIS）的过滤器单元、动脉和静脉扩张 室、压力变换器、泵管管道和阀；
图6示出了图5所示的模块的基板的立体图；
图7示出了图5所示的模块的外壳罩的立体图。
具体实施方式
本发明的医用流体输送系统包括串联连接的至少两个过滤模块（2、3、 4）。该系统包括至少一个超滤器和至少一个微孔过滤器。
本发明的系统包括超滤器和微孔过滤器的组合。通常，微孔过滤器与 超滤器的区别在于不同过滤器除去小物体的能力。通常，超滤器能够除去 比微孔过滤器更小的物体。
这里使用的术语“超滤器”包括具有直径或长度为大约1至100nm 的膜孔或膜开口的过滤器，该过滤器有效地过滤诸如内毒素、病毒和蛋白 质的物体。在一个优选实施例中，在本发明中使用的超滤器的孔尺寸在大 约1nm至大约10nm的范围内。
这些超滤器常常具有至少2.1m2的表面积。这类超滤器的商业可用例 子是Gambro U8000和U9000过滤器。用于这类过滤器的膜常常基于聚 砜和聚苯醚砜。这些超滤器是用于医用流体过滤的多用途产品，其能够使 用达到几周的时段，因此在清洁过程中必须经受一定的消毒周期和高温。
为了本发明的目的，术语“微孔过滤器”包括具有至少0.2μm的膜 孔或膜孔尺寸的过滤器，其有效地过滤诸如酵母、真菌、细菌和一些蛋白 质的物体。在一个实施例中，在本发明中使用的微孔过滤器的孔尺寸在大 约200nm至大约400nm的范围内。
在本发明的一个实施例中，带正电荷的微孔膜是平板膜（14）。在本 发明的另一实施例中，膜是中空纤维膜，微孔过滤模块包括许多带正电荷 的微孔中空纤维膜。
带正电荷的微孔膜的优点在于，即使膜的表面积小，其也具有良好的 细胞因子诱导物质（CIS）保持性，并且能够获得在线生产医用流体（例 如用于血液透析过滤的置换流体）所需的高流体流量。这容许过滤模块小 型化并且在系统内不需要用于医用流体的保持罐或容器。
在一个实施例中，膜包括聚苯醚砜。其它选项是表面带电荷的尼龙或 醋酸纤维素。
可通过向膜表面添加季铵基使膜改性而提供正电荷。膜的改性可通过 使膜基底与类似聚乙烯亚胺－环氧氯丙烷的电荷改性剂反应而实现，如 US 5269931A（本文通过引用结合于此）中所示。膜的改性也能通过将包 括季铵基的共聚物结合至膜基底中而实现，如US 5531893A（本文通过引 用结合于此）中所示。
合适的平板膜的一个示例是商标名为PALLTM HP200的商业可用膜。
能够利用根据本发明的系统制备的医用流体的示例是用于血液（透 析）过滤的超纯透析流体和无热源置换流体。其它示例是腹膜透析流体、 用于腹腔镜检查的流体、生物技术应用，例如从溶质合成产品中分离细菌 培养，以及类似的应用。
另外，这类流体能用于芯片制造，或者用于从用于芯片制造的工艺用 水中排出颗粒。
图1示出了根据本发明的系统的示例，该系统包括串联连接的三个过 滤模块（2，3，4），第一过滤模块（2）包括超滤器，第二过滤模块（3） 包括超滤器，第三过滤模块（4）包括微孔过滤器，其中微孔过滤器包括 带正电荷的微孔膜。第三过滤模块是无菌单次使用装置，而且在医用流体 注入患者体内之前用作无菌屏障。可以向流体添加成分（1），例如透析 流体浓缩物或者电解质碳水化合物、药物等。医用流体通过如下过程制备： 通过第一超滤器模块（2）从RO（反渗透）单元过滤水；添加成分（1）； 通过第二超滤器模块（3）过滤生成的溶液；之后通过包括带正电荷的微 孔膜的第三过滤模块（4）过滤。然后将生成的医用流体准备好用于患者， 例如经由体外血液回路（5）。
图2示出了根据本发明的医用流体输送系统的示意图：医用流体通过 如下过程制备：通过第一超滤器模块（2）从RO（反渗透）单元过滤水； 添加成分（1）；通过包括带正电荷的微孔膜的第二过滤模块（3）过滤生 成的溶液。然后将生成的医用流体用作体外血液回路（5）中的透析流体。
在本发明的一个实施例中，包括带正电荷的微孔膜的过滤模块是单次 使用模块的一部分。该单次使用模块的一个实施例在图3中示出。在该实 施例中，入口（18）和出口（19）位于外壳的相同侧上。流体从过滤器的 底部（15）通过偏转器（16）进入模块，进入模块的上部（11），经过过 滤膜（14）至底部（15），并且通过出口（19）离开。过滤模块在外壳的 上部（11）的三角形端部上包括配备有除气膜（13）的通风口（12）。当 流体经过通风口（12）时，任何夹带的空气经过除气膜（13）并且通过通 风口（12）清除。膜支撑结构（17）为过滤膜（14）提供支撑。其包括沿 着模块引导流体流的通道以及横向流体收集管道。
图4中示出了单次使用过滤模块的另一个实施例。在该实施例中，入 口（18）和出口（19）位于外壳的不同侧上。流体从上部（11）进入过滤 模块，然后通过过滤膜（14）过滤。任何夹带的空气经过除气膜（13）并 且通过通风槽（12）清除。外壳（15）的底部包括膜支撑结构（17），从 而支撑膜，将流体引导至出口（19）并且提供流体的均匀排放。
在一个实施例中，过滤模块是与WO 2008/053259（本文通过引用结 合于此）中公开的盒式系统类似的盒式系统的一部分。在一个实施例中， 盒式系统还包括另外的功能部件，例如压力变换器（21，22），泵段（25， 27，28）和阀（23，24）。该盒式系统是包括磨损部件的单次使用模块。 其容易操作并且大大减小了对于系统维护的需求，因为系统的磨损部件常 规用单次使用模块更换。其还为患者提供了改进的安全性，因为其提供了 封闭的无菌系统。此外，当将这些结合在单次使用盒式系统中时，消除了 在具有复杂几何形状的部件和流路中存在污染或形成微生物斑的风险。
盒式系统能够通过包括带正电荷的微孔过滤膜的模块而扩张，所述模 块直接结合在盒中。通过将过滤膜结合在盒中，过滤系统被简化，并且能 够在将盒安装在机器上并初始化工艺之后自动进行医用流体的在线制备。
图5至7中示出了根据本发明的结合了盒式系统的功能的单次使用模 块的示例性实施例。该模块包括过滤单元（A）、静脉扩张室（B）和动 脉扩张室（C）、包括第一不透隔膜（21）和第二不透隔膜（22）的压力 变换器（21，22）、泵管管道（25）和阀（23、24）。基板（15）包括用 于压力变换器（21，22）的组装开口（20）、也将流动朝向阀（23、24） 引导的膜支撑结构（17），其中阀（23、24）将过滤室（A）与静脉扩张 室（B）分开。外壳罩（11）包括用于流体的入口（18，26，28，30，32） 和出口（27，29，31）。其另外包括膜支撑结构（17）和配备有除气膜（13） 的通风槽（12）。医用流体通过入口（18）进入过滤室（A）并且通过过 滤膜（14）过滤。流体中夹带的空气经过除气膜（13）并且通过通风槽（12） 清除。当由阀室（23）和带凹口的销（24）形成的阀（23，24）打开时， 流体进入静脉扩张室（B）。从透析器出来的血液被经由入口（32）供给 至静脉扩张室（B），与医用流体互混，通过出口（31）离开并且被泵送 回患者体内。从患者的血管通路出来的动脉血液被经由入口（26）供给至 动脉扩张室（C），通过出口（31）进入泵管管道（25），通过入口（28） 泵送入动脉扩张室（C）的上室中，并且通过出口（29）排出然后进入透 析器中。提供服务线路（30）以允许向动脉血液添加流体，例如抗凝剂。
单次使用模块的优点在于进一步改进了患者安全性，因为其在从过滤 器流出的流体进入患者血液之前用作无菌屏障。
在一个实施例中，本发明的单次使用过滤模块包括亲水的、带正电荷 的平板微孔膜（14）。在一个实施例中，根据结合压降所需的流动，该膜 具有100至180μm、例如100－140μm的厚度，大约0.2μm（例如从0.18 至0.22μm）的孔尺寸，8至30cm2、例如15至25cm2的表面积。
如果表面积小于8cm2，那么对细胞因子诱导物质（CIS）的保持可能 不足。如果表面积大于30cm2，那么不均匀流动分布的风险变大并且对于 膜而言至关重要的支撑结构的设计对于高流量变得困难。膜表面积必须选 择为确保医用流体的无菌保证水平（SAL）。
在一个实施例中，根据本发明的医用流体输送系统提供了流量为0 至450ml/min的医用流体。相比之下，商业可用的系统仅实现了大约30 ml/min的流量。本系统能提供总体积为150l的医用流体，这是对于前/ 后血液透析过滤和血液过滤所报告的最大流体体积。该流体体积能够在 5-6小时内达到。
模块的外壳由聚合物材料制成，该聚合物材料是生物相容的，适于人 类使用并且满足制造商的产品规格。为了例如对于空气阱的光学控制和视 觉控制，在治疗期间，外壳优选是透明的。合适的聚合物材料的示例是聚 碳酸酯（PC）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PETG）和聚氨酯（PUR）。
外壳具有配备有疏水除气膜（13）的通风开口（12），用于在操作期 间从系统自动除去空气并且避免系统内的压力波动。除气膜（13）的合适 材料是聚四氟乙烯（PTFE）。通风开口（12）和除气膜（13）的位置选 择为有利于处理期间的空气移除，即，其优选位于外壳的在操作期间靠近 模块顶部的一部分中。除气膜（13）的尺寸必须根据必须要从医用流体输 送系统除去的空气体积来选择。
可利用几种技术来接合和密封外壳的两个部分（11，15）。可用密封 技术的示例为热密封、热接触焊接、激光焊接、超声波焊接、RF焊接或 摩擦焊接。
入口（18）和出口（19）的设计和位置取决于期望的流动分布和待使 用的生产技术。例如，使用激光焊接工艺来接合和密封外壳的两个部分 （11，15）会要求平坦表面以用于焊接和激光吸收。
膜支撑结构（17）用于两个目的：其在过滤期间支撑过滤膜（14）以 避免膜由于压力差和其它原因而伸展，并且其确保均匀的流动分布和流体 从过滤器顺利排放。
在一个实施例中，过滤膜（14）通过热密封或热接触焊接而密封至过 滤模块的外壳中。在密封过程期间，外壳的聚合物材料熔化并且渗入过滤 膜（14）中以提供额外密封。由于其孔尺寸，微孔过滤膜容许聚合物熔融 物渗透，而超滤膜的孔会太小。在一个实施例中，除气膜（13）通过超声 波焊接密封到外壳中。在另一实施例中，膜（13，14）被夹持到外壳中。 在又一实施例中，利用采用诸如UV结合材料的材料的结合技术来将膜 （13，14）附接到外壳。
在本发明的另一方面中，提供一种医用流体输送系统，其利用流体成 分以有效的布置执行特殊流体输送功能，例如装填、推注（bolus）灌输 和血液回洗（rinse back）。
那些功能能够手动或自动开始，例如在从合适的生物传感器接收到信 号时开始。在涉及HF/HDF的一个实施例中，双通阀置于后透析器治疗 流体或透析液回路中。
在一个实施中，阀用于执行推注灌输，例如使具有低血压或者血压过 低的患者稳定。推注量能够预定或者在需要时输入。在操作者输入或者从 传感器收到合适信号时，上游透析液线路中的旁通阀关闭，使得向透析器 的常规流动停止。位于透析器下游的阀也关闭，使得透析器与流经旁路的 血流分离。流体灌输至旁路中并且进入患者的血流。在推注量被输送之后， 阀关闭并且患者的血压能够稳定，然后继续常规治疗。推注体积的量或者 预定，或者通过操作者在初始推注功能时设定。
以上系统还适于在治疗结束时执行置换流体回洗，以将留在体外回路 中的血液回洗至患者。回洗特征与推注体积一样，能够自动初始化。回洗 溶液的量能够预设或者在过程期间设定。置换流体泵将回洗体外回路的编 程的回洗量输送至患者体内。机器设定为当回洗完成时向操作者告警。
显然，在治疗期间的不同时候执行多个过程，因为不同的过程是为了 不同的目的。当患者看上去已经变得血压过低或正变得血压过低时，如上 所述的推注功能手动或自动初始化。在治疗结束时执行血液回洗以将留在 系统中的任何血液推回至患者。
本发明的装填特征是利用上述用于推注和回洗特征的设备操作，以在 治疗之前装填体外回路。装填包括在治疗开始时输送以从体外回路除去空 气的诸如透析液的流体的体积。量或体积能够在开始治疗之前预定。可选 地，量或体积被输送直到体外回路中不再存在空气。
应理解，上述特征和下文所述的那些特征不仅能够用在指定的组合 中，而且能够用在其它组合中或者自身使用，而不脱离本发明的范围。
现在将在以下示例中更加详细地描述本发明。应理解，示例不旨在限 制本发明的范围，仅仅是本发明的优选实施例的例示。
示例
对用于生产不含细胞因子诱导物质的无菌医用流体的不同过滤构造 进行了测试。ssDNA的溶液用作医用流体的模型系统，并且确定ssDNA 在系统内的保持。所使用的ssDNA是5’TCg ACT CTC gAg CgT TCT T； 19-mer，MW：5750Da（TIB MOLBIOL GmbH，12103柏林，德国）。
为了制备测试溶液，向RO水添加透析浓缩物（D242 10L,Gambro） 和重碳酸盐血液透析浓缩物（D200 10L,Gambro）。溶液被加热至37℃ 并且用U8000S超滤器（Gambro）过滤。添加含有ssDNA的储备溶液， 并且将测试溶液中的ssDNA浓度调节为1000ng/ml。
使用在各个工作示例中指出的流量，用37℃的测试溶液灌注相应的 过滤装置。定期收集滤液的样本，并且利用ssDNA定量套组 （Molecular Probes公司，尤金市，俄勒冈州，USA）确定ssDNA在滤 液中的浓度。
示例1
利用测试溶液的死端过滤，来测试通过孔尺寸为0.2μm的带正电荷 的微孔平板膜（HP-200，Pall公司，华盛顿港，纽约，USA）对 ssDNA的保持。
a）通过表面积为9.8cm2的膜，以20ml/min的流量过滤1000ml的 测试溶液。在过滤100ml、250ml、500ml、750ml、1000ml之后从滤液池 获取滤液的样本。ssDNA在所有样本中的浓度低于1250pg/ml的检测限 值。
b）通过表面积为25cm2的膜，以450ml/min的流量过滤1100ml的 测试溶液。在过滤500ml、1000ml之后从滤液池获取滤液的样本。ssDNA 在所有样本中的浓度低于1250pg/ml的检测限值。
示例2（对比例）
利用1000ml的测试溶液以20ml/min的流量的死端过滤，来测试通 过孔尺寸为0.2μm、表面积为9.8cm2的不带电荷的微孔平板膜（200，Pall公司，华盛顿港，纽约，USA）对ssDNA的保持。在过滤100ml、 250ml、500ml、750ml、1000ml之后从滤液池获取滤液的样本。ssDNA 在所有样本中的浓度等于ssDNA在测试溶液中的浓度。
示例3（对比例）
利用测试溶液的死端过滤，来测试在含有总表面积为360cm2的、带 正电荷的中空纤维超滤膜的微小模块中对ssDNA的保持。
以14ml/min的流量过滤3000ml的测试溶液。在过滤500ml、1000ml、 1500ml、2000ml、2500ml、3000ml之后从滤液池获取滤液的样本。ssDNA 在样本中的浓度分别确定为3.1ng/ml、3.5ng/ml、2.4ng/ml、2.8ng/ml、 2.1ng/ml、2.6ng/ml和2.1ng/ml。