2氨基2苯基链烷醇衍生物、其制备、以及包含其的药物组合物.pdf

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1、10申请公布号CN102471259A43申请公布日20120523CN102471259ACN102471259A21申请号201080033952322申请日2010072809/0375020090730FRC07D207/08200601A61K31/40200601A61P29/00200601C07D205/04200601C07D211/22200601C07D223/0420060171申请人奥若科斯赛欧地址法国罗曼维尔72发明人让帕霍特克里斯托夫迪尼74专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司11240代理人李丙林张英54发明名称2氨基2苯基链烷醇衍生物、其制备、以及包含。

2、其的药物组合物57摘要本发明涉及通式I的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物，以其R或S形式、或它们的混合物，以及其如果存在的药用盐，其中R1与R3以及它们分别连接的氮和碳原子形成具有4至7元杂环化合物，在该氮原子的位置可选地由RA基和RB基取代，RA基和RB基彼此独立，可以是氢、或直链或支链的烷基1至4个C；而R2是H或COOCHR4OCOR5基，其中R4是氢、或直链或支链的烷基1至4个C；而R5是可选地由苄氧基羰基氨基、酰胺基取代或由氨基酸的残基取代的烷基，或者表示为杂环；或R2是直链或支链的烷基1至4个C，由OH、烷氧基、烷硫基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基与它们所连接的氮原子可选地形成5或6元。

3、杂环取代的烷基2至4个C，应该理解所述取代的烷基是直链或支链的并在NR2和取代基之间包含至少2个C，除非另外说明，烷基或酰基是直链或支链的1至7个C。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2012013086PCT申请的申请数据PCT/FR2010/0515982010072887PCT申请的公布数据WO2011/012810FR2011020351INTCL权利要求书2页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书9页1/2页21一种以下通式的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物，以其R或S形式或它们的混合物，以及其如果存在的药用盐其中R1与R3以及它们分别连接。

4、的氮和碳原子形成具有4至7元杂环，在所述氮原子的位置可选地由一个或两个RA基和RB基取代，所述RA基和RB基彼此独立，可以是氢原子、或者直链或支链的包含1至4个碳原子的烷基，以及R2是氢原子或代表COOCHR4OCOR5基，其中R4是氢原子或直链或支链的包含1至4个C的烷基，而R5是可选地由苄氧基羰基氨基、酰氨基或由氨基酸的残基取代的烷基，或者代表杂环基，或R2代表直链或支链的包含1至4个C的烷基、由羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基取代的包含2至4个C的烷基，所述二烷基氨基的烷基部分能够与它们所连接的氮原子形成5或6元杂环，应理解所述取代的包含2至4个C的烷基是直链或支链的并。

5、在带有R2的所述氮原子和取代基之间包含至少2个C，除非另外说明，所述烷基或酰基是直链或支链的并包含1至7个碳原子。2根据权利要求1所述的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物，其特征在于，以其R或S形式或它们的混合物，以及其如果存在的药用盐，R1与R3以及它们分别连接的所述氮原子和碳原子形成具有4至7元杂环，在所述氮原子的位置可选地由一个或两个RA基和RB基取代，所述RA基和RB基能够彼此独立地是氢、或者直链或支链的并包含1至4个碳原子的烷基，而R2是氢原子。3根据权利要求1或2任一项所述的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物，其特征在于，以其R或S形式或它们的混合物，以及其如果存在的药用盐，R1与R3以及它们。

6、分别连接的所述氮原子和碳原子一起形成具有4至7元杂环，而R2是氢原子。4根据权利要求1或2任一项所述的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物，其特征在于，其对应以下结构中的一个3，4，5三甲氧基苯甲酸2苯基吖丁啶2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸4甲基2苯基吖丁啶2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸4，4二甲基2苯基吖丁啶2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸2苯基吡咯烷2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸5甲基2苯基吡咯烷2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸5，5二甲基2苯基吡咯烷2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸2苯基哌啶2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸6甲基2苯基哌啶2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸6，6二甲基2苯基哌。

7、啶2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸2苯基氮杂环庚2基甲酯权利要求书CN102471259A2/2页33，4，5三甲氧基苯甲酸7甲基2苯基氮杂环庚2基甲酯3，4，5三甲氧基苯甲酸7，7二甲基2苯基氮杂环庚2基甲酯。5一种用于制备根据权利要求1所述的衍生物的方法，其特征在于，以下通式II的衍生物与以下通式III的2氨基2苯基链烷醇的衍生物反应，然后可选地将获得的产物转化为其如果存在的药用盐，其中，Z是卤原子、羟基或活性酯的其余部分，其中R1和R3如在权利要求1中所定义，而R2如前面所定义的，如果适当，在R2是氢原子时，对所获得的以下通式的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物的胺进行取代其中，R1和R3如以。

8、上所定义，或者，在期望获得其中R2是COOCHR4OCOR5的衍生物时，通过氯甲酸氯代烷基酯的作用，接着，所获得的产物与相应酸R5COOH的碱性盐、或者也可以是该酸的银盐或季铵盐反应，或者，在期望获得其中R2是取代的烷基时，通过由酰卤或结构V的活性酯的酰化，接着将酰胺形式还原为胺，R2COZV其中，R2如以上所定义的，并且Z为卤原子或活性酯的其余部分。6一种包含至少一种根据权利要求1所述的产物的药物组合物，以纯状态或以与一种或多种相容且药用的稀释剂或佐剂组合的形式。权利要求书CN102471259A1/9页42氨基2苯基链烷醇衍生物、其制备、以及包含其的药物组合物技术领域0001本发明涉及2氨。

9、基2苯基链烷醇衍生物，其以不同方式取代，并特别尤其是对它们的镇痛作用感兴趣。本发明还涉及这些衍生物的制备以及包含它们的药物组合物。背景技术0002在国际申请WO99/01417中，描述了S3，4，5三甲氧基苯甲酸2甲氨基2苯基正丁酯S2METHYLAMINO2PHENYLNBUTYL3，4，5TRIMETHOXYBENZOATE和它在治疗慢性疼痛中的应用。0003在欧洲申请EP1110549中，描述了曲美布汀3，4，5三甲氧基苯甲酸2甲氨基2苯基丁酯马来酸盐TRIMEBUTINE2METHYLAMINO2PHENYLBUTYL3，4，5TRIMETHOXYBENZOATEMALEATE或其立体。

10、异构体在治疗炎症疾病和疼痛中的应用。0004英国专利申请GB1434826，描述了氨基醇类AMINOALCOHOLS的酯的结构00050006其中，R1至R3尤其可以是氢原子，R4可以是烷基，R7可以是可选地由1至3个烷氧基取代的芳基，而R5和R6代表氢原子、烷基或芳烷基或与它们所连接的氮原子一起所形成的杂环。产物可用作镇痉剂。该英国申请还描述了R7具有结构NHR7的氨甲酸酯类。因此所组成的芳基氨甲酸酯类具有镇痛和抗炎活性。然而，在胺上引入改性基团是很受限制的，且不能够产生强效的镇痛药。发明内容0007现在已发现，下列通式的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物类，以其R或S形式或它们的混合物形式，以及。

11、其如果存在的药用盐，具有作为镇痛药尤其令人感兴趣的活性，尤其是治疗慢性疼痛00080009其中0010R1与R3以及它们分别连接的氮和碳原子形成具有4至7元杂环，在该氮原子的位置可选地由一个或两个RA基和RB基取代，RA基和RB基彼此独立，可以是氢、或者直链或说明书CN102471259A2/9页5支链的包含1至4个碳原子的烷基，以及0011R2是氢原子或代表COOCHR4OCOR5基，其中R4是氢原子或直链或支链的包含1至4个C的烷基，而R5是可选地由苄氧基羰基氨基、酰胺基或由氨基酸的残基取代的烷基，或者代表杂环基或0012R2代表直链或支链的包含1至4个C的烷基、由OH、烷氧基、烷基硫、N。

12、H2、烷基氨基、或二烷基氨基取代的2至4个C的烷基，二烷基氨基的烷基部分可以与它们所连接的氮原子形成5或6成员的杂环，应理解所述取代的2至4个C的烷基是直链或支链的并在该带有R2的氮原子和取代基之间包含至少2个C原子；0013应理解，除非另外说明，烷基或酰基或残基REMAINDERS是直链或支链的并包含1至7个碳原子，尤其是酰基可以是乙酰基。芳基或芳烷基可以是包含6至10元单或双环基，例如苯基、萘基、苄基、苯乙基或萘烷基NAPHTHYLALKYL。0014应理解，杂环基可以是单或双环的、芳香族的或非芳香族的基团，包含5至10个成员并包含1至4个选自氧、氮、或硫的杂原子。尤其是它们可以选自噻吩基。

13、、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、二氧杂环戊烯基DIOXOLYL、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、四唑基、吡喃基PYRANNYL、四氢吡喃基TETRAHYDROPYRANNYL、四氢呋喃基TETRAHYDROFURANYL、噁唑基、噻唑基、噻嗪基、吗啉基、硫代吗啉THIOMORPHOLINYL、吲哚基、吲哚嗪基INDOLIZINYL、喹啉基、萘啶基NAPHTHYRIDINYL。0015应理解，以上所提到的氨基酸尤其可以是选自天然或非天然氨基酸，如，以L或D的甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或H2NCCH32CO2H，而且这些基团在合。

14、成反应之前以酰胺类或氨甲酸酯类的形式被保护；保护基的保护和释放根据由TWGREENE和PGMWUTS在ORGANICSYNTHESIS，4THEDITIONISBN9780471697541，DECEMBER2006中所描述的方法进行。0016卤素原子选自氯、氟、溴和碘。0017根据本发明优选的实施方式，烷基或酰基是直链或支链的，并包含1至4个碳原子。0018根据本发明，通式I的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物由下列通式II的衍生物与下列通式III的2氨基2苯基链烷醇的衍生物的反应制备0019说明书CN102471259A3/9页60020其中，Z是卤原子、羟基或活性酯的其余部分残基，REMAIN。

15、DER，其中R1和R3如前面所定义的，R2如前面所定义的，如果适当，在R2是氢原子时，接着进行所获得的下列通式的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物的胺的取代00210022其中，R1和R3如以上所定义，0023或者，在期望获得R2是COOCHR4OCOR5的衍生物时，通过氯甲酸氯烷基酯作用，接着铯盐，所获得的产物与相应酸R5COOH的碱性盐，例如钠盐，钾盐或者也可以是该酸的银盐或季铵盐例如叔丁基铵盐反应，0024或者，在期望获得R2是烷基取代的衍生物时，通过由酰卤或结构V的活性酯的酰化，接着，将酰胺形式还原为胺0025R2COZV0026其中，R2如以上所定义的，而Z为卤原子或活性酯的其余部分残基，。

16、REMINDER。0027通式II的产物可以是3，4，5三甲氧基苯甲酸的活性衍生物，如酰卤或活性酯。0028通式III的2氨基2苯基链烷醇的衍生物的反应优选利用R2是氢原子的衍生物进行。0029在通式II的产物是3，4，5三甲氧基苯甲酸的活性衍生物如酰卤或活性酯时，在通式II的酰卤的情况下，通式II的衍生物与通式III的2氨基2苯基链烷醇的衍生物的反应有利地在含氮碱如三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺存在的条件下进行，且反应通常在有机溶剂如氯化溶剂例如二氯甲、二氯乙烷、氯仿中，在包含于0至70的温度下进行，优选在氮气氛下操作。而在通式II的活性酯的情况下，反应在存在于有机溶剂如甲苯中的甲醇钠的。

17、存在和醇如甲醇或乙醇的存在条件下，在包含于25至150的温度下进行。0030在Z是卤素原子时，有利地选自氯或溴。0031在通式II的产物是3，4，5三甲氧基苯甲酸时，反应通常在卤代溶剂例如二氯甲、二氯乙烷、氯仿中在碳二亚胺存在的条件下，在包含于0至70的温度下进行。0032应理解，在期望获得以R或S形式的通式IV的衍生物时，以R或S形式的通式III的2氨基2苯基链烷醇的衍生物进行反应。还应理解，以R或S形式的通式IV的衍生物产生以R或S形式的通式I的衍生物。0033在期望获得其中R2基是COOCHR4OCOR5的产物时，通过氯甲酸氯烷基酯与通式IV的产物的反应进行操作，该反应在有机溶剂如氯化溶。

18、剂例如二氯甲烷、二氯乙烷，或如醚例如四氢呋喃中，在包含于10至50之间的温度下进行。接着是所获得的产物与相应酸R5COOH的碱性盐，在有机溶剂中，在碘化钠存在或不存在的条件下，在0至60之间的温度下的反应，其中相应酸R5COOH的碱性盐例如钠盐、钾盐或铯盐、银盐、或季铵盐，有机溶剂如酰胺类例如二甲基甲酰胺、氯化溶剂例如二氯甲烷、酯例如乙酸乙酯、芳说明书CN102471259A4/9页7基烃例如甲苯、腈例如乙腈、酮例如丙酮、甲基乙基酮。以实例的方式，在其中R1和R3与氮原子形成具有5元环的情况下，和在其中R2是COOCCH3OCOCH2NHCOCH3的情况下，产物可以通过下列方案制备003400。

19、35在期望获得其中R2是取代的烷基的通式I的衍生物时，通式IV的衍生物的胺的酰化反应在卤代溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷中或在醚四氢呋喃中，在包含于0至70之间的温度下进行。如果合适，利用羟基苯并三唑制备活性酯。在甲硼烷或铝和氢化锂存在的条件下，在四氢呋喃中，在包含于0至70之间的温度下进行还原。0036通式II的3，4，5三甲氧基苯甲酸的衍生物可以根据用于将羧酸类转化为它们的活性衍生物的常规方法制备，该方法不改变分子的残基。00372苯基吡咯烷2羧酸，通式III的醇的前体，是商业产品，它的衍生物可通过类似于该产品的合成方法而制备。0038更尤其是，相应酸可以根据或通过类似于在AOMARTIRYO。

20、SYAN，SPGASPARYANETAL，CHEMISTRYOFHETEROCYCLICCOMPOUNDS，VOL364，4164202000中所描述的合成方法制备，且尤其是根据以下方案00390040这是在R2是氢，且式III的R1和R3以它们的环状形式表示，可以具有取代基RA和RB时，0041或者，在R2不是氢原子，且式III的R1和R3表示为能够带有取代基RA和RB的环状形式时，根据以下方案图解0042说明书CN102471259A5/9页80043应理解，在第一阶段使用的碱可以是叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，且偶联剂可以是，例如羟基苯三唑。0044通常，通式III的衍生物可以通过将相应。

21、酸还原为醇，并通过类似于在专利申请FR2765218或EP510168中所描述的方法而制备。以实例的方式，根据以下方案00450046应理解，在意图获得以S或R形式的通式I的产物时，以S或R形式的通式III的2氨基2苯基链烷醇的衍生物进行反应。0047以S或R形式的通式III的2氨基2苯基链烷醇的衍生物可以通过根据用于分离对映体的常规方法该方法不影响分子的残基分离而制备，或通过类似于在欧洲专利EP510,168中所描述的方法制备。0048当它们存在药用盐时，可以是与酸类的加成盐。尤其是，与无机酸的盐类，例如盐酸化物类、氢溴化物类、硫酸盐类、磷酸盐类，或与有机酸的加成盐，例如乙酸盐类、马来酸盐类。

22、、延胡索酸盐类、酒石酸盐类、柠檬酸盐类。0049通式I的衍生物，可以根据常规方法纯化，尤其是通过色谱法或结晶法。0050因为它们强效的镇痛活性，尤其是对于慢性疼痛，通式I的衍生物尤其可用。0051它们的活性通过采用GBBROWN，3HBATRACHOTOXININABENZOATEBINDINGTOVOLTAGESENSITIVESODIUMCHANNELSINHIBITIONBYTHECHANNELBLOCKERSTETRODOTOXINANDSAXITOXIN，JNEUROSCI，6，20641986中的方法已在体外在钠通道抑制测试中证明。在该体外测试中，根据本发明的产物以32M的浓度显示。

23、出在25至90之间的抑制活性。说明书CN102471259A6/9页90052该活性是推测性的镇痛作用，并因此具有用于治疗内脏痛和神经性疼痛的潜在有效性ROMANFJETAL，JPHARMACOLEXPTHER，2893，1391971999；VKAYSERETAL，LIFESCIENCES，665，433392000。0053钠通道在伤害感受中的重要作用得到以下文献广泛支持WOODJNETAL，VOLTAGEGATEDSODIUMCHANNELSANDPAINPATHWAYS，JNEUROBIOL，611，55712004；COXJJETAL，NATURE；4447121，89482006；。

24、AHMADSETAL，HUMMOLGENET，1617，2114212007。更尤其是广泛已知，钠通道抑制剂的在治疗神经性疼痛中的治疗潜在性DEVORM，SODIUMCHANNELSANDMECHANISMSOFNEUROPATHICPAIN，JPAIN，71SUPPL1，S3S122006。迄今为止，大量的合成产物证明，钠通道抑制剂可以增加在治疗疼痛中使用的治疗药物的利益/风险分布VENERONIETAL，PAIN，10212，17252003；OKETAL，BIOORGMEDCHEMLETT，165，1358612006；ILYINETAL，JPHARMACOLEXPTHER，3183，1。

25、083932006；JARVISETAL，PROCNATLACADSCIUSA，10420，852052007。0054而且，根据本发明的产物没有显示出已知毒性。0055在通式I的产物中，更尤其有用的产物是这样的其中R1与R3以及它们分别连接的氮和碳原子形成具有4至7元杂环，在该氮原子的位置可选地由一个或两个RA基和RB基取代，RA基和RB基彼此独立，可以是氢原子、或者直链或支链的包含1至4个碳原子的烷基，而R2是氢原子，且在这些产物中，尤其是通式I的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物，以其R或S形式、或其混合物形式，以及其任何如果存在的药用盐，其中R1与R3以及它们分别连接的氮原子和碳原子一起形成。

26、具有4至7元杂环，而R2是氢原子。0056更尤其优选的是以下所列的产物00573，4，5三甲氧基苯甲酸2苯基吖丁啶AZETIDIN2基甲酯00583，4，5三甲氧基苯甲酸4甲基2苯基吖丁啶2基甲酯00593，4，5三甲氧基苯甲酸4，4二甲基2苯基吖丁啶2基甲酯00603，4，5三甲氧基苯甲酸2苯基吡咯烷2基甲酯00613，4，5三甲氧基苯甲酸5甲基2苯基吡咯烷2基甲酯00623，4，5三甲氧基苯甲酸5，5二甲基2苯基吡咯烷2基甲酯00633，4，5三甲氧基苯甲酸2苯基哌啶2基甲酯00643，4，5三甲氧基苯甲酸6甲基2苯基哌啶2基甲酯00653，4，5三甲氧基苯甲酸6，6二甲基2苯基哌啶2基甲。

27、酯00663，4，5三甲氧基苯甲酸2苯基氮杂环庚AZEPAN2基甲酯00673，4，5三甲氧基苯甲酸7甲基2苯基氮杂环庚2基甲酯00683，4，5三甲氧基苯甲酸7，7二甲基2苯基氮杂环庚2基甲酯。具体实施方式0069以下的实施例说明本发明。0070在以下的实施例中，所使用的缩写的含义如下0071DMF二甲基甲酰胺DIMETHYLFORMAMIDE0072DMSO二甲基亚砜DIMETHYLSULPHOXIDE说明书CN102471259A7/9页100073THF四氢呋喃TETRAHYDROFURAN0074DIPEAN，N二异丙基乙胺N，NDIISOPROPYLETHYLAMINE0075TL。

28、C薄层色谱THINLAYERCHROMATOGRAPHY0076实施例00770078在安装有蒸馏弯管DISTILLATIONBEND的三颈烧瓶中，将200MG0001MOL的2苯基吡咯烷基2基甲醇溶于6ML的甲苯和04ML的乙醇中。将0026G000124MOL的3，4，5三甲氧基苯甲酸甲酯加入至该反应混合物。将反应混合物加热至130，然后加入61MG00011MOL的甲醇钠。将反应混合物在130留置过夜，并将甲醇馏出。加入另外的00266G的3，4，5三甲氧基苯甲酸甲酯，然后将反应混合物在130加热3小时。0079在二氧化硅上进行的TLCCH2CL2/MEOH95/5表明该反应完成。008。

29、0反应混合物在二氧化硅柱上进行纯化CH2CL2/MEOH99/1，以产生54MG的3，4，5三甲氧基苯甲酸2苯基吡咯烷基2基甲酯，为黄色油状物的形式产率10。0081NMR1H300MHZ，CDCL3PPM156217M，4H，CH2；296315M，2H，CH2N；3763913S，9H，OCH3；433DD，2H，CH2O；708S，2H，ARH；724735M，3H，ARH；743755D，2H，ARH0082MSESMH，M/Z372200832苯基吡咯烷基2基甲醇可以以下列方法制备0084在氮气氛下，将2苯基吡咯烷基2羧酸21720MG，00011358MOL溶于四氢呋喃THF5ML。

30、中。滴加23ML在THF中的1M甲硼烷THF复合物的溶液。将该反应混合物加热回流3小时，然后在冰浴中冷却。0085滴加5ML的5M的NAOH溶液。水相用20ML的二氯甲烷萃取两次。获得的有机相用NA2SO4干燥，然后过滤并在旋转蒸发仪中浓缩干燥。以这种方式，获得2000MG的2苯基吡咯烷基2基甲醇，为黄色油状物形式产率990086NMR1H300MHZ，CD3ODPPM164217M，4H，CH2；280308M，2H，CH2N；321M，1H，NH；342358M，2H，CH2O；361M，1H，OH；708743M，5H，ARH。0087通式I的产物可以经口服、非胃肠道、经舌或直肠路径，以。

31、气雾剂或以局部形式给药。0088本发明还涉及包含至少一种通式I的2氨基2苯基链烷醇的酯衍生物和/或它们任何如果存在的盐的药用组合物，以纯的形式或与一种或多种相容且药用的稀释剂或佐剂组合的形式。0089这些组合物可以以固体组合物的形式存在，尤其是以片剂、包衣片、丸剂、胶囊、以放入溶液或悬浮液中的粉剂、或颗粒，或以液体组合物形式如注射溶液或混悬剂、可饮用的溶液或悬液、糖浆剂、乳状剂、包含惰性稀释剂如水或石蜡油的酏剂，或以栓剂、乳膏剂、软膏、和洗剂的形式，或还可以以喷雾组合物的形式。根据常规方法制备这些药用形式。说明书CN102471259A108/9页110090在用于口服给予的固体组合物中，根据。

32、本发明的活性成份与一种或多种惰性稀释剂或佐剂混合，例如蔗糖、乳糖、淀粉或它的衍生物、微晶纤维素、胶体二氧化硅、聚维酮、滑石、阿拉伯树胶。0091这些组合物除了稀释剂以外，还可以包含物质例如润滑剂，如硬脂酸镁或意在控制释放的包衣。0092用于口服给药的药物组合物，可以包含水性载体或非水性载体如稀释剂，并还可以包含其他物质例如湿润、甜化或调味制品。非水性组合物可以包含动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类、大豆卵磷脂。0093非胃肠道给药的组合物是更加尤其可以以肌肉内或静脉内途径给药的组合物。用于非胃肠道给药的组合物，可以是灭菌溶液或乳状剂。以下可以用作溶剂或载体丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油类，。

33、尤其是橄榄油、可注射的有机酯类例如油酸乙酯。0094这些组合物还可以包含佐剂，尤其是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、和/或防腐剂。0095灭菌可以以几种方式进行，例如利用细菌学过滤、通过辐照或通过加热。该组合物还可以以无菌固体组合物的形式制备，其在使用时溶于灭菌水中或任何其他可注射的灭菌介质。0096用于直肠给药的组合物为栓剂或直肠用胶囊，其除了活性成份，还包含赋形剂如可可脂、半合成甘油酯类或聚乙烯二醇类。0097用于局部给药的组合物可以是，例如贴剂PATCH，药膏，其除了活性成份，还包含相容的赋形剂如硅油、石蜡。0098组合物还可以是气雾剂。为了以液体气雾剂的形式使用，组合物可以是稳。

34、定的灭菌溶液或在使用时溶于不致热的APYROGENIC灭菌水、血清或任何其他药用载体中的固体组合物。为了以意在直接吸入的干燥气雾剂的形式使用，将活性成份研细并与稀释剂或水溶性固体载体组合，其中稀释剂或水溶性固体载体具有30至80M的粒径分布，例如葡聚糖、甘露醇或乳糖。0099在人类治疗中，医生将决定他估计的对于治疗最适合的剂量，其取决于年龄、体重、或适合待治疗的患者的其他因素。根据待治疗患者和患有的疾病而可以变化的常规剂量，可以是，例如，对于成人，经口服路径，50MG至2G每天。0100下面的实施例说明根据本发明的组合物。0101实施例0102可以经口服给药的制剂利用以下组份制备01033，4，5三甲氧基苯甲酸的2苯基吡咯烷基2基甲酯100MG0104乳糖一水合物，0105改性玉米淀粉，0106羟丙甲基纤维素，0107羟甲基淀粉钠，0108酒石酸，0109胶体二氧化硅，0110硬脂酸镁，说明书CN102471259A119/9页120111聚乙二醇4000MACROGOL4000，0112二氧化钛。说明书CN102471259A12。