技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，特别涉及一种具有优异生物相容性的骨科粘合剂及其制备方法。
背景技术
随着医学的进步，临床上对手术技术和辅助材料效果的要求越来越高。现代医学的理念是要最大限度地减少病人的痛苦，最快速度地让病人康复，而且在最大程度地恢复功能的同时，希望外观也能完美地恢复。因此临床需求的不断增加推动了医用粘合剂研究的发展和粘合技术在临床的应用。
医用粘合剂是医用高分子的一个分支，它以生物组织为粘合对象，人体绝大部分组织、器官在治疗过程中都可以应用粘合技术取代部分缝合，结扎操作，不必麻醉；伤口愈合后自动脱落。与传统方法如缝合与钉合相比，医用粘合剂的使用可有效缩短手术时间，降低患者疼痛感。因此，医用粘合剂越来越受到医生和患者的青睐。按其用途，其粘合作用在人体生物细胞中涉及以下儿个方面:（1）细胞之间的粘合；（2）人体内部活性组织与无活性部分的粘合；（3）人体组织与外部物质之间的粘合。其具体分类为：软组织用粘合剂、牙科用粘合剂、骨科粘合剂及皮肤用压敏胶。
氰基丙烯酸酯类医用胶在微量阴离子存在下就能产生瞬间聚合反应，粘合反应迅速，固化时产生的聚合热低，对局部刺激非常小，化学稳定性和生物相容性好。经过对医用胶生物学特性长期而深入的研究表明它具有低毒性、可体内降解、无三致，并兼有一定的止血和抗菌功能，本身无菌，对金黄色和白色葡萄球菌、四联球菌、枯草杆菌均有高度抑菌作用，适用于皮肤、脏器、神经、肌肉、血管器官或组织的粘结等。在临床应用中，从五官科、皮肤科等外科手术到内科治疗方面解决了许多传统医学的难题，成为现代医学的一项重要技术。它可以减少缝合线的使用，缩短手术时间，对于一些特殊的吻合使用该粘合剂加固后可以减少术后吻合部位漏的发生，对减少术后创面出血也有明显效果，具有良好的应用前景，受到了人们的关注。
然而，通常的氰基丙烯酸酯类粘合剂或多或少地均在生物相容性、生物降解性等方面存在着不足，不能最大化地满足医疗需求。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种具有优异生物相容性的骨科粘合剂及其制备方法，通过采用特定原料进行组合，配合相应的生产工艺，得到的骨科粘合剂，其生物相容性好、生物降解性强，能够满足行业的要求，具有较好的应用前景。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种具有优异生物相容性的骨科粘合剂，由下列重量份的原料制成：环氧树脂50-60份、α-氰基丙烯酸正辛酯45-55份、甲基丙烯酸磷酸酯40-50份、柠檬酸酯20-30份、环五聚二甲基硅氧烷15-25份、季戊四醇12-16份、大豆蛋白粉10-14份、纤维蛋白胶8-12份、羟乙基纤维素6-8份、壳聚糖5-7份、海藻酸钠5-7份、硼酸镁晶须3-5份、硅灰石纤维2-4份、海泡石粉2-4份、杜仲提取物1-3份、缓凝剂3-5份。
优选地，所述柠檬酸酯为乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯中的任意一种。
优选地，所述缓凝剂选自羧甲基纤维素、葡萄糖酸钠、氧化锌中的任意一种或几种。
所述的具有优异生物相容性的骨科粘合剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）按照重量份称取各原料；
（2）将硼酸镁晶须、硅灰石纤维、海泡石粉混合，加入到球磨机中，球磨成粒径低于8μm 的粉体，随后将混合粉体放入烘箱中于120-150℃条件下烘干，得到粉末状干混料；
（3）将环氧树脂、α-氰基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸磷酸酯、柠檬酸酯、环五聚二甲基硅氧烷、季戊四醇、大豆蛋白粉、纤维蛋白胶、羟乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、缓凝剂置于混合搅拌机中，在120-150℃下搅拌40-60min，得到混合料，待冷却后转移到超声波分散器中，加入等质量的丙三醇，随后以10%的NaOH溶液调节pH至7.5-8.0，以25-30kHz的频率超声分散1-2h，得到超声处理混合料；
（4）将步骤（2）的粉末状干混料和步骤（3）的超声处理混合料置于混合搅拌机中，在160-180℃温度下混合均匀，冷却至室温后加入杜仲提取物，得终混料，随后置于低温烘箱中烘干，并冷却至室温；
（5）将冷却后的终混料经辐照灭菌后密封包装得到成品。
优选地，所述球磨机的转速为220-270 r/min。
优选地，所述辐照灭菌采用Co60-γ射线，辐照剂量为10-20kGy。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
（1）本发明的具有优异生物相容性的骨科粘合剂，以环氧树脂、α-氰基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸磷酸酯为主要成分，通过加入柠檬酸酯、环五聚二甲基硅氧烷、季戊四醇、大豆蛋白粉、纤维蛋白胶、羟乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、硼酸镁晶须、硅灰石纤维、海泡石粉、杜仲提取物、缓凝剂，辅以球磨、超声分散、混合搅拌、烘干、辐照灭菌等工艺，使得制备而成的粘合剂，在生物相容性、生物降解性等方面有了显著的提高，能够满足行业的要求，具有较好的应用前景。
（2）本发明的具有优异生物相容性的骨科粘合剂原料廉价、工艺简单，适于大规模工业化运用，实用性强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
（1）按照重量份称取环氧树脂50份、α-氰基丙烯酸正辛酯45份、甲基丙烯酸磷酸酯40份、乙酰柠檬酸三乙酯20份、环五聚二甲基硅氧烷15份、季戊四醇12份、大豆蛋白粉10份、纤维蛋白胶8份、羟乙基纤维素6份、壳聚糖5份、海藻酸钠5份、硼酸镁晶须3份、硅灰石纤维2份、海泡石粉2份、杜仲提取物1份、羧甲基纤维素3份；
（2）将硼酸镁晶须、硅灰石纤维、海泡石粉混合，加入到球磨机中，球磨机的转速为220 r/min，球磨成粒径低于8μm 的粉体，随后将混合粉体放入烘箱中于120 ℃条件下烘干，得到粉末状干混料；
（3）将环氧树脂、α-氰基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸磷酸酯、乙酰柠檬酸三乙酯、环五聚二甲基硅氧烷、季戊四醇、大豆蛋白粉、纤维蛋白胶、羟乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素置于混合搅拌机中，在120℃下搅拌40 min，得到混合料，待冷却后转移到超声波分散器中，加入等质量的丙三醇，随后以10%的NaOH溶液调节pH至7.5，以25kHz的频率超声分散1h，得到超声处理混合料；
（4）将步骤（2）的粉末状干混料和步骤（3）的超声处理混合料置于混合搅拌机中，在160℃温度下混合均匀，冷却至室温后加入杜仲提取物，得终混料，随后置于低温烘箱中烘干，并冷却至室温；
（5）将冷却后的终混料经辐照灭菌后密封包装得到成品，辐照灭菌采用Co60-γ射线，辐照剂量为10kGy。
制得的具有优异生物相容性的骨科粘合剂的性能测试结果如表1所示。
实施例2
（1）按照重量份称取环氧树脂55份、α-氰基丙烯酸正辛酯50份、甲基丙烯酸磷酸酯45份、柠檬酸三丁酯25份、环五聚二甲基硅氧烷20份、季戊四醇14份、大豆蛋白粉12份、纤维蛋白胶10份、羟乙基纤维素7份、壳聚糖6份、海藻酸钠6份、硼酸镁晶须4份、硅灰石纤维3份、海泡石粉3份、杜仲提取物2份、葡萄糖酸钠4份；
（2）将硼酸镁晶须、硅灰石纤维、海泡石粉混合，加入到球磨机中，球磨机的转速为245 r/min，球磨成粒径低于8μm 的粉体，随后将混合粉体放入烘箱中于135 ℃条件下烘干，得到粉末状干混料；
（3）将环氧树脂、α-氰基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸磷酸酯、柠檬酸三丁酯、环五聚二甲基硅氧烷、季戊四醇、大豆蛋白粉、纤维蛋白胶、羟乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、葡萄糖酸钠置于混合搅拌机中，在135 ℃下搅拌50 min，得到混合料，待冷却后转移到超声波分散器中，加入等质量的丙三醇，随后以10%的NaOH溶液调节pH至7.8，以28kHz的频率超声分散1.5h，得到超声处理混合料；
（4）将步骤（2）的粉末状干混料和步骤（3）的超声处理混合料置于混合搅拌机中，在170℃温度下混合均匀，冷却至室温后加入杜仲提取物，得终混料，随后置于低温烘箱中烘干，并冷却至室温；
（5）将冷却后的终混料经辐照灭菌后密封包装得到成品，辐照灭菌采用Co60-γ射线，辐照剂量为15kGy。
制得的具有优异生物相容性的骨科粘合剂的性能测试结果如表1所示。
实施例3
（1）按照重量份称取环氧树脂60份、α-氰基丙烯酸正辛酯55份、甲基丙烯酸磷酸酯50份、乙酰柠檬酸三丁酯30份、环五聚二甲基硅氧烷25份、季戊四醇16份、大豆蛋白粉14份、纤维蛋白胶12份、羟乙基纤维素8份、壳聚糖7份、海藻酸钠7份、硼酸镁晶须5份、硅灰石纤维4份、海泡石粉4份、杜仲提取物3份、氧化锌5份；
（2）将硼酸镁晶须、硅灰石纤维、海泡石粉混合，加入到球磨机中，球磨机的转速为270 r/min，球磨成粒径低于8μm 的粉体，随后将混合粉体放入烘箱中于150℃条件下烘干，得到粉末状干混料；
（3）将环氧树脂、α-氰基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸磷酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、环五聚二甲基硅氧烷、季戊四醇、大豆蛋白粉、纤维蛋白胶、羟乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、氧化锌置于混合搅拌机中，在150℃下搅拌60min，得到混合料，待冷却后转移到超声波分散器中，加入等质量的丙三醇，随后以10%的NaOH溶液调节pH至8.0，以30kHz的频率超声分散2h，得到超声处理混合料；
（4）将步骤（2）的粉末状干混料和步骤（3）的超声处理混合料置于混合搅拌机中，在180℃温度下混合均匀，冷却至室温后加入杜仲提取物，得终混料，随后置于低温烘箱中烘干，并冷却至室温；
（5）将冷却后的终混料经辐照灭菌后密封包装得到成品，辐照灭菌采用Co60-γ射线，辐照剂量为20kGy。
制得的具有优异生物相容性的骨科粘合剂的性能测试结果如表1所示。
实施例4
（1）按照重量份称取环氧树脂50份、α-氰基丙烯酸正辛酯55份、甲基丙烯酸磷酸酯40份、乙酰柠檬酸三丁酯30份、环五聚二甲基硅氧烷15份、季戊四醇16份、大豆蛋白粉10份、纤维蛋白胶12份、羟乙基纤维素6份、壳聚糖7份、海藻酸钠5份、硼酸镁晶须5份、硅灰石纤维2份、海泡石粉4份、杜仲提取物1份、羧甲基纤维素5份；
（2）将硼酸镁晶须、硅灰石纤维、海泡石粉混合，加入到球磨机中，球磨机的转速为220 r/min，球磨成粒径低于8μm 的粉体，随后将混合粉体放入烘箱中于150℃条件下烘干，得到粉末状干混料；
（3）将环氧树脂、α-氰基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸磷酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、环五聚二甲基硅氧烷、季戊四醇、大豆蛋白粉、纤维蛋白胶、羟乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素置于混合搅拌机中，在120℃下搅拌60min，得到混合料，待冷却后转移到超声波分散器中，加入等质量的丙三醇，随后以10%的NaOH溶液调节pH至7.5，以30kHz的频率超声分散1h，得到超声处理混合料；
（4）将步骤（2）的粉末状干混料和步骤（3）的超声处理混合料置于混合搅拌机中，在180℃温度下混合均匀，冷却至室温后加入杜仲提取物，得终混料，随后置于低温烘箱中烘干，并冷却至室温；
（5）将冷却后的终混料经辐照灭菌后密封包装得到成品，辐照灭菌采用Co60-γ射线，辐照剂量为10kGy。
制得的具有优异生物相容性的骨科粘合剂的性能测试结果如表1所示。
对比例1
（1）按照重量份称取环氧树脂50份、α-氰基丙烯酸正辛酯45份、甲基丙烯酸磷酸酯40份、乙酰柠檬酸三乙酯20份、环五聚二甲基硅氧烷15份、季戊四醇12份、纤维蛋白胶8份、羟乙基纤维素6份、海藻酸钠5份、硼酸镁晶须3份、硅灰石纤维2份、海泡石粉2份、杜仲提取物1份、羧甲基纤维素3份；
（2）将硼酸镁晶须、硅灰石纤维、海泡石粉混合，加入到球磨机中，球磨机的转速为220 r/min，球磨成粒径低于8μm 的粉体，随后将混合粉体放入烘箱中于120 ℃条件下烘干，得到粉末状干混料；
（3）将环氧树脂、α-氰基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸磷酸酯、乙酰柠檬酸三乙酯、环五聚二甲基硅氧烷、季戊四醇、纤维蛋白胶、羟乙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素置于混合搅拌机中，在120℃下搅拌40 min，得到混合料，待冷却后转移到超声波分散器中，加入等质量的丙三醇，随后以10%的NaOH溶液调节pH至7.5，以25kHz的频率超声分散1h，得到超声处理混合料；
（4）将步骤（2）的粉末状干混料和步骤（3）的超声处理混合料置于混合搅拌机中，在160℃温度下混合均匀，冷却至室温后加入杜仲提取物，得终混料，随后置于低温烘箱中烘干，并冷却至室温；
（5）将冷却后的终混料经辐照灭菌后密封包装得到成品，辐照灭菌采用Co60-γ射线，辐照剂量为10kGy。
制得的具有优异生物相容性的骨科粘合剂的性能测试结果如表1所示。
对比例2
（1）按照重量份称取环氧树脂60份、α-氰基丙烯酸正辛酯55份、甲基丙烯酸磷酸酯50份、乙酰柠檬酸三丁酯30份、环五聚二甲基硅氧烷25份、大豆蛋白粉14份、纤维蛋白胶12份、羟乙基纤维素8份、壳聚糖7份、海藻酸钠7份、硼酸镁晶须5份、硅灰石纤维4份、海泡石粉4份、氧化锌5份；
（2）将硼酸镁晶须、硅灰石纤维、海泡石粉混合，加入到球磨机中，球磨机的转速为270 r/min，球磨成粒径低于8μm 的粉体，随后将混合粉体放入烘箱中于150℃条件下烘干，得到粉末状干混料；
（3）将环氧树脂、α-氰基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸磷酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、环五聚二甲基硅氧烷、大豆蛋白粉、纤维蛋白胶、羟乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、氧化锌置于混合搅拌机中，在150℃下搅拌60min，得到混合料，待冷却后转移到超声波分散器中，加入等质量的丙三醇，随后以10%的NaOH溶液调节pH至8.0，以30kHz的频率超声分散2h，得到超声处理混合料；
（4）将步骤（2）的粉末状干混料和步骤（3）的超声处理混合料置于混合搅拌机中，在180℃温度下混合均匀得终混料，随后置于低温烘箱中烘干，并冷却至室温；
（5）将冷却后的终混料经辐照灭菌后密封包装得到成品，辐照灭菌采用Co60-γ射线，辐照剂量为20kGy。
制得的具有优异生物相容性的骨科粘合剂的性能测试结果如表1所示。
将实施例1-4和对比例1-2的制得的具有优异生物相容性的骨科粘合剂分别进行粘结强度、皮内刺激性测试、过敏性测试、3个月后降解率这几项性能测试。
表1 粘结强度（N）皮内刺激性测试过敏性测试3个月后降解率（%）实施例175.2合格合格95.9实施例272.8合格合格93.8实施例377.9合格合格96.1实施例473.6合格合格92.7对比例151.5合格合格81.4对比例248.3合格合格83.6
本发明的具有优异生物相容性的骨科粘合剂以环氧树脂、α-氰基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸磷酸酯为主要成分，通过加入柠檬酸酯、环五聚二甲基硅氧烷、季戊四醇、大豆蛋白粉、纤维蛋白胶、羟乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、硼酸镁晶须、硅灰石纤维、海泡石粉、杜仲提取物、缓凝剂，辅以球磨、超声分散、混合搅拌、烘干、辐照灭菌等工艺，使得制备而成的粘合剂，在生物相容性、生物降解性等方面有了显著的提高，能够满足行业的要求，具有较好的应用前景。同时，本发明的具有优异生物相容性的骨科粘合剂原料廉价、工艺简单，适于大规模工业化运用，实用性强。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。