药物球囊的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611267439.6 (22)申请日 2016.12.31 (71)申请人 先健科技 （深圳） 有限公司 地址 518000 广东省深圳市南山区高新技 术产业园北区朗山二路赛霸科研楼1- 5层 (72)发明人 谢琦宗 曹明芳 宋精忠 (74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理 有限公司 44224 代理人 何平 (51)Int.Cl. A61L 29/14(2006.01) A61L 29/16(2006.01) (54)发明名称 药物球囊的制备方法 (57)摘要 本。

2、发明涉及一种药物球囊的制备方法， 其包 括如下步骤： 将含有药物、 聚合物及溶剂的混合 溶液均匀涂覆到球囊表面上； 将涂覆后的所述球 囊进行低温冷冻处理； 将经过所述低温冷冻处理 后的球囊进行真空干燥处理， 得到药物球囊； 其 中， 所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的 凝固点， 所述真空干燥处理的温度低于所述溶剂 的凝固点， 且低于所述聚合物的玻璃化温度。 本 发明药物球囊的制备方法， 在球囊表面形成均匀 的多孔结构， 药物均匀分布在多孔结构中， 这样， 可以增加药物颗粒的比表面积， 使得药物在球囊 扩张时能够充分地和靶细胞位点接触， 均匀地释 放到病变部位并被细胞吸收， 从而提高药物球囊。

3、 预防再狭窄、 内膜增生的治疗效果。 权利要求书1页 说明书9页 附图2页 CN 108261569 A 2018.07.10 CN 108261569 A 1.一种药物球囊的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 将含有药物、 聚合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上； 将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理， 以使所述混合溶液在所述球囊表面形成一层 结晶膜； 将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理， 得到药物球囊； 其中， 所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点， 所述真空干燥处理的温度 低于所述溶剂的凝固点， 且低于所述聚合物的玻璃化温度。 2.根据权利要求1所述的药物球囊。

4、的制备方法， 其特征在于， 所述聚合物为聚L-乳酸、 聚DL-乳酸、 聚乙醇酸、 聚乙烯醇、 聚氧化乙烯的均聚物或共聚物。 3.根据权利要求1所述的药物球囊的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂为极性易挥发溶 剂。 4.根据权利要求3所述的药物球囊的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂为水、 二氧六环、 乙酸、 丙酮、 吡啶、 乙腈、 异丙醇、 甲酸、 二甲基乙酰胺中的至少一种。 5.根据权利要求1所述的药物球囊的制备方法， 其特征在于， 所述低温冷冻处理的温度 为-100-20， 所述低温冷冻处理的时间为0.5h5h。 6.根据权利要求1所述的药物球囊的制备方法， 其特征在于， 所述真空干燥处理。

5、的温度 为-11010， 所述真空干燥处理的时间为2h48h。 7.根据权利要求1所述的药物球囊的制备方法， 其特征在于， 所述混合溶液中， 所述药 物与所述聚合物的质量之比为110。 8.根据权利要求7所述的药物球囊的制备方法， 其特征在于， 所述混合溶液中， 所述药 物的浓度为520mg/mL。 9.根据权利要求1所述的药物球囊的制备方法， 其特征在于， 所述药物为紫杉醇、 多西 紫杉醇、 他克莫斯、 磷酸胆碱、 CD34抗体、 雷帕霉素或其衍生物中的至少一种。 10.根据权利要求1所述的药物球囊的制备方法， 其特征在于， 采用喷涂法、 滴涂法或浸 涂法将所述混合溶液涂覆到所述球囊表面上。。

6、 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108261569 A 2 药物球囊的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医疗器械技术领域， 特别是涉及一种药物球囊的制备方法。 背景技术 0002 近年来， 药物涂层支架在治疗血管狭窄方面取得了极大的成功。 但长期的临床试 验结果表明， 药物涂层支架会对人体产生由金属构架和多聚物载体造成的副反应及血管内 晚期血栓的风险， 术后产生的支架内再狭窄也成为了另一棘手的问题。 在随后的新器械和 治疗技术的研究中， 药物涂层球囊(Drug Coated Balloon,以下简称 “DCB” 或 “药物球囊” ) 成为了治疗支架内再狭窄的新兴手段， 由于其。

7、独特优势而得到了广泛应用。 0003 DCB的作用机理是将抗细胞增殖药物均匀涂覆在球囊表面， 将其运送到血管病变 部位后， 通过球囊的短时间扩张撕裂并挤压血管， 使得药物快速释放并粘附在血管壁后撤 离球囊， 药物的短期暴露就能达到较长时间治疗效果的目的。 DCB的独特构造避免了由金属 构架和多聚物载体造成的副反应。 DCB的优点在于将药物均匀涂布于球囊表面， 在其扩张过 程中将药物均匀释放在血管壁， 避免了药物在部分血管壁区域的富集而造成人体的全身毒 副作用。 药物涂层球囊的治疗效果不仅取决于球囊表面药物涂层的均匀性， 更取决于扩张 过程中球囊表面药物的均匀释放以及粘结在血管壁上的药物的均匀性。

8、。 因此如何实现药物 球囊表面涂层的均匀涂覆和扩张释放后药物在靶组织中的均匀分配成为了决定其最终治 疗效果的关键因素。 0004 药物球囊的最早制备方法是手工涂覆技术， 该制备技术受人为因素影响较大， 药 物涂层在球囊表面分布不均匀， 使得其在扩张过程中， 不能实现药物均匀的释放以及均匀 地粘附在靶血管组织， 与血管组织的亲脂位点充分粘附结合的目的。 由于血管个别部位较 多药物的释放， 还可能会引发人体的全身毒性。 0005 目前， 对于不同类型的药物球囊可以通过在涂覆过程中应用振动器来解决均匀性 的问题。 该技术采取离心力或者振动来将生物活性液体涂覆在球囊表面， 通过旋转来达到 一定的离心力。

9、来实现均匀涂覆， 但是由于在此过程中， 活性液体在离心力作用下会在球囊 表面富集， 从而不能实现药物涂层的均匀分布。 0006 还有一种技术来解决球囊表面紫杉醇涂层的均匀性问题， 该技术是先将球囊表面 进行磨损喷丸， 或者是碳酸氢钠处理， 在球囊表面形成一定的粗糙度， 或者使其具有一定的 纹理， 再将活性药物涂覆在球囊表面。 但磨损等处理也会对球囊的性能产生一定的影响。 0007 另外一种治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法包括步骤:先将药物制成药物 溶液； 然后将药物溶液与药物不相容的干涉溶剂相混合后进入双流道的超声喷头中对球囊 扩张导管进行涂装。 该方法主要是通过让药物溶液在超声喷涂前与另。

10、外一种不相容的干涉 溶剂混合， 药物分子从混合溶液中以晶体形式析出， 然后进入超声喷头进行超声喷涂。 该方 法通过控制晶粒度的均匀性来提高涂层的均匀性。 此方法的缺点在于， 药物晶体和光滑的 球囊表面是依靠物理作用吸附在球囊表面， 从溶液中析出的晶体形式的药物会堵塞喷头导 致无法喷涂或堵塞超声喷头， 形成的涂层不均匀， 从而影响其治疗效果。 说 明 书 1/9 页 3 CN 108261569 A 3 发明内容 0008 基于此， 针对上述问题， 有必要提供一种药物球囊的制备方法， 以实现球囊表面药 物的均匀分布。 0009 一种药物球囊的制备方法， 包括如下步骤： 0010 将含有药物、 聚。

11、合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上； 0011 将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理， 以使所述混合溶液在所述球囊表面形成 一层结晶膜； 0012 将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理， 得到药物球囊； 0013 其中， 所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点， 所述真空干燥处理的 温度低于所述溶剂的凝固点， 且低于所述聚合物的玻璃化温度。 0014 在其中一个实施例中， 所述聚合物为聚L-乳酸、 聚DL-乳酸、 聚乙醇酸、 聚乙烯醇、 聚氧化乙烯的均聚物或共聚物。 0015 在其中一个实施例中， 所述溶剂为极性易挥发溶剂。 0016 在其中一个实施例中， 所述溶剂为水、 。

12、二氧六环、 乙酸、 丙酮、 吡啶、 乙腈、 异丙醇、 甲酸、 二甲基乙酰胺中的至少一种。 0017 在其中一个实施例中， 所述低温冷冻处理的温度为-100-20， 所述低温冷冻 处理的时间为0.5h5h。 0018 在其中一个实施例中， 所述真空干燥处理的温度为-11010， 所述真空干燥 处理的时间为2h48h。 0019 在其中一个实施例中， 所述混合溶液中， 所述药物与所述聚合物的质量之比为1 10。 0020 在其中一个实施例中， 所述混合溶液中， 所述药物的浓度为520mg/mL。 0021 在其中一个实施例中， 所述药物为紫杉醇、 多西紫杉醇、 他克莫斯、 磷酸胆碱、 CD34 抗。

13、体、 雷帕霉素或其衍生物中的至少一种。 0022 在其中一个实施例中， 采用喷涂法、 滴涂法或浸涂法将所述混合溶液涂覆到所述 球囊表面上。 0023 本发明药物球囊的制备方法， 涂覆在球囊表面上的混合溶液经过低温冷冻处理， 药物及聚合物冻结在球囊表面已经凝固的溶剂中， 真空干燥处理时， 溶剂发生升华， 在球囊 表面形成均匀的多孔结构， 药物均匀分布在多孔结构中， 这样， 可以增加药物颗粒的比表面 积， 使得药物在球囊扩张时能够充分地和靶细胞位点接触， 均匀地释放到病变部位并被细 胞吸收， 从而提高药物球囊预防再狭窄、 内膜增生的治疗效果； 0024 本发明中多孔结构使得药物分子之间产生微小的间。

14、隔， 减少了药物分子团聚的可 能， 防止药物的大面积团聚， 降低了血管堵塞甚至血栓现象的发生几率。 此外， 在球囊扩张 过程中， 多孔结构使得药物受到的血流的冲刷作用减弱， 从而减小了药物被冲到下游血管 的概率， 进而不仅有助于药物在较短的时间内均匀转移并粘结在血管壁上， 而且对药物也 起到保护作用。 此外， 本发明的药物球囊的制备过程中不需要对球囊本身进行物理或化学 改性， 有效保持了球囊本身的机械性能和使用寿命， 而且操作简单、 不需要特殊的加工设 备， 相比其他类似技术生产成本大大降低。 说 明 书 2/9 页 4 CN 108261569 A 4 附图说明 0025 图1为本发明实施例。

15、1所得到的药物球囊的SEM(100倍)照片； 0026 图2为本发明实施例1所得到的药物球囊的3D显微镜(50倍)照片； 0027 图3为本发明对比例1所得到的药物球囊的SEM(100倍)照片； 0028 图4为本发明对比例1所得到的药物球囊的3D显微镜(50倍)照片； 0029 图5为荧光标记后的紫杉醇按照实施例3的步骤得到的药物球囊在血管壁上平面 的荧光分布图； 0030 图6为荧光标记后的紫杉醇按照实施例3的步骤得到的药物球囊在血管壁上横向 剖面的荧光分布图。 具体实施方式 0031 为使本发明的上述目的、 特征和优点能够更加明显易懂， 下面结合附图对本发明 的具体实施方式做详细的说明。。

16、 在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发 明。 但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施， 本领域技术人员可以在不 违背本发明内涵的情况下做类似改进， 因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。 0032 除非另有定义， 本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的 技术人员通常理解的含义相同。 本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具 体的实施方式的目的， 不是旨在于限制本发明。 本文所使用的术语 “及/或” 包括一个或多个 相关的所列项目的任意的和所有的组合。 0033 本发明提供一种药物球囊的制备方法， 包括如下步骤： 0034 S110、 将含。

17、有药物、 聚合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上； 0035 S120、 将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理， 以使所述混合溶液在所述球囊表 面形成一层结晶膜； 0036 S130、 将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理， 得到药物球囊； 0037 其中， 所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点， 所述真空干燥处理的 温度低于所述溶剂的凝固点， 且低于所述聚合物的玻璃化温度。 0038 上述药物球囊的制备方法， 先将含有药物的混合溶液涂覆到球囊表面上， 再将涂 覆后的球囊进行低温冷冻处理， 混合溶液在球囊表面形成一层致密的结晶膜， 即， 溶剂在低 温冷冻过程中凝固形成固态，。

18、 药物及聚合物在低温冷冻过程中结晶并冻结在溶剂内， 最后 经过真空干燥处理， 在真空干燥过程中溶剂升华后在球囊表面形成孔隙， 药物负载在孔隙 内。 0039 具体的， 步骤S110包括如下步骤： 0040 S111、 配置混合溶液； 0041 例如， 按比例称取药物及聚合物后， 加入溶剂， 使药物与聚合物完全溶解在溶剂中 以形成混合溶液。 具体地， 按比例称取一定量的药物及聚合物， 并将该药物及聚合物置于容 量瓶中， 再往容量瓶中加入溶剂， 超声震荡以使药物及聚合物完全溶解形成混合溶液。 又 如， 所述混合溶液中， 所述药物与所述聚合物的质量之比为110。 所述混合溶液中， 所述药 物的浓度为。

19、520mg/mL。 说 明 书 3/9 页 5 CN 108261569 A 5 0042 所述药物可为紫杉醇、 多西紫杉醇、 他克莫斯、 磷酸胆碱、 CD34抗体、 雷帕霉素或其 衍生物中的至少一种。 0043 所述聚合物在所述低温冷冻处理过程中形成晶态， 换言之， 所述聚合物经过所述 低温冷冻处理后呈现晶态性质。 所述聚合物可以为聚L-乳酸(PLA)、 聚DL-乳酸(PDLLA)、 聚 乙醇酸(PGA)、 聚乙烯醇(PVA)、 聚氧化乙烯(PEO)的均聚物或共聚物， 在低温冷冻过程中容 易形成晶态。 0044 所述溶剂为极性易挥发溶剂， 其对药物及聚合物的溶解度较大， 容易形成均匀溶 液，。

20、 且易于在真空干燥过程中升华挥发。 例如， 所述溶剂可以为水、 二氧六环、 氯仿、 乙酸、 丙 酮、 吡啶、 乙腈、 异丙醇、 甲酸、 二甲基乙酰胺中的至少一种。 0045 S112、 将混合溶液均匀涂覆到所述球囊表面上。 0046 例如， 采用喷涂法、 滴涂法或浸涂法等涂覆方法将所述混合溶液涂覆到所述球囊 表面上。 具体地， 在所述球囊的表面涂覆一层610 m的混合溶液。 球囊表面上， 药物的浓度 为15 m/mm2。 0047 优选的， S120中， 所述低温冷冻处理在真空环境下进行。 所述低温冷冻处理的温度 范围为-100-20， 例如， 所述低温冷冻处理的温度为-90-30， 又如， 。

21、所述低温冷 冻处理的温度为-80-40， 又如， 所述低温冷冻处理的温度为-70-50， 使得溶剂 在此过程中凝固形成固态， 并使药物均匀地冻结在固态溶剂中。 更具体的， 所述低温冷冻处 理的时间为0.5h5h， 例如， 所述低温冷冻处理的时间为1h4h， 又如， 所述低温冷冻处理 的时间为2h3h， 以使药物与聚合物在低温冷冻过程中完全结晶出来， 同时尽可能降低生 产成本， 提高生产效率。 0048 具体的， S130中， 所述真空干燥处理的温度不高于所述溶剂的凝固点， 且低于所述 聚合物的玻璃化温度。 以使溶剂在真空干燥过程中升华挥发后在球囊表面形成均匀的多孔 结构， 且可以避免真空干燥过。

22、程中聚合物熔化造成聚合物的流动而使药物分布不均， 实现 药物的均匀分布， 从而有助于药物的均匀释放。 所述真空干燥处理的温度范围为-1100 ， 例如， 所述真空干燥处理的温度为-1000， 又如， 所述真空干燥处理的温度为-90 -10， 又如， 所述真空干燥处理的温度为-80-20， 又如， 所述真空干燥处理的温 度为-70-30， 更具体的， 所述真空干燥处理的时间为2h48h， 例如， 所述真空干燥处 理的时间为4h40h， 又如， 所述真空干燥处理的时间为8h36h， 又如， 所述真空干燥处理 的时间为12h28h， 又如， 所述真空干燥处理的时间为16h24h， 以使溶剂完全升华挥。

23、发， 同时尽可能降低生产成本， 提高生产效率。 0049 本发明药物球囊的制备方法， 涂覆在球囊表面上的混合溶液经过低温冷冻处理， 药物及聚合物冻结在球囊表面已经凝固的溶剂中， 真空干燥处理时， 溶剂发生升华， 在球囊 表面形成均匀的多孔结构， 药物均匀分布在多孔结构中， 这样， 可以增加药物颗粒的比表面 积， 使得药物在球囊扩张时能够充分地和靶细胞位点接触， 均匀地释放到病变部位并被细 胞吸收， 从而提高药物球囊预防再狭窄、 内膜增生的治疗效果。 0050 需要说明的是， 由于药物具有较强的亲脂性容易发生团聚， 被冲刷到下游血管后 会造成血管堵塞甚至血栓的发生。 而本发明中多孔结构使得药物分。

24、子之间产生微小的间 隔， 减少了药物分子团聚的可能， 防止药物的大面积团聚， 降低了血管堵塞甚至血栓现象的 发生几率。 此外， 在球囊扩张过程中， 多孔结构使得药物受到的血流的冲刷作用减弱， 从而 说 明 书 4/9 页 6 CN 108261569 A 6 减小了药物被冲到下游血管的概率， 进而不仅有助于药物在较短的时间内均匀转移并粘结 在血管壁上， 而且对药物也起到保护作用。 0051 此外， 本发明的药物球囊的制备过程中不需要对球囊本身进行物理或化学改性， 有效保持了球囊本身的机械性能和使用寿命， 而且操作简单、 不需要特殊的加工设备， 相比 其他类似技术生产成本大大降低。 0052 为。

25、了更清楚的说明本发明的技术方案， 以下通过多个具体实施例对本发明进行进 一步的阐述。 0053 实施例1 0054 第1步， 紫杉醇溶液： 称取50mg紫杉醇和10mg PLA， 放入到10mL容量瓶中， 在容量瓶 中加入10mL的水/二氧六环1:1(V:V)的混合溶液， 经超声震荡5分钟后使得药物完全溶解以 形成均匀混合溶液。 0055 第2步， 在百级洁净环境下将混合溶液用喷涂设备喷涂到折翼后的聚酯球囊表面 上， 使球囊表面药物浓度达到3 g/mm2。 0056 第3步， 将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理， 时间为2h， 温度为-90。 0057 第4步， 将低温冷冻后的球囊放入真空干燥。

26、箱中真空干燥2h， 温度为-95。 0058 实施例2 0059 第1步， 紫杉醇溶液： 称取75mg紫杉醇和25mg PDLLA， 放入到10mL容量瓶中， 在容量 瓶中加入10mL的水/氯仿2:1(V:V)的混合溶液， 经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解 以形成均匀混合溶液。 0060 第2步， 在百级洁净环境下将混合溶液利用精密注射器将混合溶液涂覆在球囊表 面上， 使球囊表面药物浓度达到3 g/mm2。 0061 第3步， 将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理， 时间为0.5h， 温度为-100。 0062 第4步， 将低温冷冻后的球囊放入真空干燥箱中干燥12h， 干燥温度为-90。。

27、 0063 实施例3 0064 第1步， 紫杉醇溶液： 称取100mg紫杉醇和10mg PGA， 放入到10mL容量瓶中， 在容量 瓶中加入10mL的水/丙酮3:1(V:V)的混合溶液， 经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解 以形成均匀混合溶液。 0065 第2步， 在百级洁净环境下采用浸涂法把混合溶液均匀地涂覆在球囊表面上， 使球 囊表面药物浓度达到3 g/mm2。 0066 第3步， 将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理， 时间为5h， 温度为-60。 0067 第4步， 将低温冷冻后的球囊放入真空干燥箱中真空干燥干燥24h， 温度为-70。 0068 实施例4 0069 第1步， 雷帕。

28、霉素溶液： 称取150mg雷帕霉素和15mg PEO， 放入到10mL容量瓶中， 在 容量瓶中加入10mL的丙酮/二氧六环3:2(V:V)的混合溶液， 经超声震荡3min分钟后使得药 物完全溶解以形成均匀混合溶液。 0070 第2步， 在百级洁净环境下利用精密注射器采用滴涂法将混合溶液均匀涂覆在球 囊表面上， 使球囊表面药物浓度达到3 g/mm2。 0071 第3步， 将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理， 时间为0.5h， 温度为-93。 0072 第4步， 将低温冷冻后的球囊放入真空干燥箱中真空干燥48h， 温度为-80。 说 明 书 5/9 页 7 CN 108261569 A 7 007。

29、3 实施例5 0074 第1步， 雷帕霉素溶液： 称取200mg雷帕霉素和30mg PVA， 放入到10mL容量瓶中， 在 容量瓶中加入10mL的吡啶/甲酸5:2(V:V)的混合溶液， 经超声震荡5min分钟后使得药物完 全溶解以形成均匀混合溶液。 0075 第2步， 在百级洁净环境下将涂层溶液利用精密注射器将混合溶液涂覆在球囊表 面上， 使球囊表面药物浓度达到3 g/mm2。 0076 第3步， 将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理， 时间为3h， 温度为-20。 0077 第4步， 将低温冷冻后的球囊放入真空干燥箱中真空干燥36h， 温度为-10。 0078 对比例1 0079 第1步， 紫。

30、杉醇溶液： 称取50mg紫杉醇和10mg PLA， 放入到10mL容量瓶中； 在容量瓶 中加入10mL的水/二氧六环1:1(V:V)的混合溶液， 经超声震荡5分钟后使得药物完全溶解以 形成均匀混合溶液。 0080 第2步， 在百级洁净环境下将涂层溶液用喷涂设备喷涂到折翼后的聚脂球囊表面 上， 使球囊表面药物浓度达到3 g/mm2， 自然晾干。 0081 对比例2 0082 第1步， 紫杉醇溶液： 称取75mg紫杉醇和25mg PDLLA， 放入到10mL容量瓶中， 在容量 瓶中加入10mL的水/氯仿2:1(V:V)的混合溶液， 经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解 以形成均匀混合溶液。 0。

31、083 第2步， 在百级洁净环境下将涂层溶液利用精密注射器将混合溶液涂覆在球囊表 面上， 使球囊表面药物浓度达到3 g/mm2， 自然晾干。 0084 对比例3 0085 第1步， 紫杉醇溶液： 称取100mg紫杉醇和10mg PGA， 放入到10mL容量瓶中， 在容量 瓶中加入10mL的水/丙酮3:1(V:V)的混合溶液， 经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解 以形成均匀混合溶液。 0086 第2步， 在百级洁净环境下采用浸涂法把混合物溶液均匀地涂覆在球囊表面上， 使 球囊表面药物浓度达到3 g/mm2， 自然晾干。 0087 对比例4 0088 第1步， 雷帕霉素溶液： 称取150mg。

32、雷帕霉素和15mg PEO， 放入到10mL容量瓶中， 在 容量瓶中加入10mL的丙酮/二氧六环3:2(V:V)的混合溶液， 经超声震荡3min分钟后使得药 物完全溶解以形成均匀混合溶液。 0089 第2步， 在百级洁净环境下利用精密注射器采用滴涂法将混合物溶液均匀涂覆在 球囊表面上， 使球囊表面药物浓度达到3 g/mm2， 自然晾干。 0090 对比例5 0091 第1步， 雷帕霉素溶液： 称取200mg雷帕霉素和30mg PVA， 放入到10mL容量瓶中； 在 容量瓶中加入10mL的吡啶/甲酸5:2(V:V)的混合溶液， 经超声震荡5min分钟后使得药物完 全溶解以形成均匀混合溶液。 00。

33、92 第2步， 在百级洁净环境下将涂层溶液利用精密注射器将混合溶液涂覆在球囊表 面上， 使球囊表面药物浓度达到3 g/mm2， 自然晾干。 0093 请参阅图1及图2， 其为本发明实施例1中所得到的药物球囊的SEM照片及3D显微镜 说 明 书 6/9 页 8 CN 108261569 A 8 照片。 请参阅图3及图4， 其为本发明对比例1中所得到的药物球囊的SEM照片及3D显微镜照 片。 从图中可以看出， 相较对比例1所得到的药物球囊， 实施例1中药物在球囊表面的分布较 均匀。 0094 输送过程损失模拟测试 0095 用猪冠脉血管模拟冠状动脉系统的靶血管进行输送过程损失模拟测试， 测试在球 。

34、囊充盈之前， 即药物涂层球囊插入并且移动到靶位点的过程中的药量损失。 0096 分别将实施例15和对比例15中所制备的多孔药物涂层球囊插入到体外模拟 血管模型中， 将药物球囊在模拟血管系统中漂浮120秒， 然后取出球囊。 利用高效液相色谱 仪(HPLC)来测量球囊表面所残余的药物含量。 HPLC测试的条件参数为： 色谱柱： WatersSymmetry， C18， 5 m， 25cm4.6mm， 流动相： 甲醇:乙腈:水70:20:10， 紫外检测器， 流动速度： 0.8mL/min， 检测波长： 227nm。 0097 HPLC测定结果如表1所示： 0098 表1输送过程损失模拟测试结果 0。

35、099 0100 由表1可知， 与对比例15中未采用低温冷冻及真空冷冻干燥技术的药物涂层球 囊相比， 本发明中实施15中所制备的药物球囊在转移到治疗性介入位点的过程中， 药物 在血管系统中的损失百分比减少， 说明本发明的球囊与药物涂层之间的粘结力较大。 0101 体外模拟转载释放测试 0102 分别将实施例15和对比例15中所制备的多孔药物涂层球囊在体外模拟环境 中来检测药物的释放量， 采用猪冠状血管作为靶血管来模拟其释放。 将球囊运输到模拟血 管后， 对球囊充入气压使其膨胀， 将药物释放到血管壁， 释放时间为1min。 释放后， 将药物球 囊撤出后， 把血管剪成5段， 分别测量这5段血管内的。

36、药物浓度。 其结果如表2所示： 0103 表2体外模拟释放测试结果 说 明 书 7/9 页 9 CN 108261569 A 9 0104 0105 由表2可知， 实施例15比对比例15中所制备的多孔药物涂层球囊在体外模拟 释放结果中各自的5段血管中的药物含量分布更均匀， 说明实施例15中所制备的多孔药 物球囊在扩张释放中能够实现均匀释放并粘结在血管壁内。 结合图1至图4及表2可知， 实施 例15中所制备的多孔药物球囊表面药物涂层分布均匀且释放均匀。 0106 微粒脱落测试 0107 将实施例15和对比例15中所制备的多孔药物涂层球囊在体外模拟测试(纯化 水， 37， 300mL/min)环境。

37、下， 模拟其输送过程， 到达输送部位后扩张球囊， 洗脱球囊表面， 并检测药物涂层脱落的微粒， 通过微粒检测仪检测脱落的微粒大小和数量。 并通过显微镜 法观察测定大尺寸微粒(100 m)的具体大小及形貌。 所得到的体外模拟微粒测试结果如 表3所示： 0108 表3体外模拟微粒测试结果 0109 0110 0111 由表3可知， 与对比例15的药物涂层球囊相比， 实施例15的药物球囊在导管模 拟路径扩张过程中， 粒径最大尺寸较小， 各尺寸范围内微粒脱落的数量较少， 即， 微粒脱落 说 明 书 8/9 页 10 CN 108261569 A 10 水平远远低于对比例15的药物涂层球囊的微粒脱落水平。。

38、 因此， 在本发明实施例15中 能获得更小的药物颗粒尺寸和更少的微粒脱落数量， 药物与球囊表面的结合力较好， 在球 囊输送过程中药物流失较少。 0112 药物释放荧光标记实验 0113 往紫杉醇、 咪唑及CH2Cl2混合液中缓慢加入Et3SiCl， 并使其在氮气氛围下室温反 应30分钟后， 加水进行萃取， 将萃取的油层经干燥后减压浓缩， 得到产物2。 在室温下将产物 2和二甲氨基吡啶溶解到CH2Cl2中， 再在氮气氛围下先后加入6-N-叔-丁氧羰基氨基己酸和 DCC， 以得到第一混合物。 该第一混合物在室温下搅拌20h后用CH2Cl2稀释， 过滤， 过滤后的滤 渣用硅胶干燥剂进行精制， 精制过。

39、程中以乙酸乙酯和正己烷为洗脱剂， 得到产物3。 将产物3 和99甲酸的混合物在氮气氛围下室温搅拌后， 先用10的NaHCO3水溶液溶解， 再用乙酸 乙酯萃取， 收集乙酸乙酯层后将乙酸乙酯层真空干燥， 用薄层层析对干燥后的乙酸乙酯层 进行精制， 得到产物4。 将产物4溶解在二氧六环与NaHCO3的混合溶液中， 再在室温和惰性气 体保护下加入丽丝胺若丹明B磺酰氯， 搅拌下反应， 反应结束后， 用氯化钠水溶液稀释后， 再 用乙酸乙酯萃取， 将萃取到的乙酸乙酯层经减压干燥后， 再将干燥后的产物用薄层色谱进 行精制， 精制过程中以乙酸乙酯为洗脱剂， 可得到紫色部分， 该紫色部分即为荧光标记后的 紫杉醇药。

40、物。 0114 将经荧光标记后的紫杉醇按照实施例3中的步骤即可制得含有荧光标记的多孔药 物涂层球囊。 采用猪冠状血管作为靶血管来模拟其体外释放， 将球囊运输到模拟血管后， 对 球囊充入气压使其膨胀， 将药物释放到血管壁， 释放时间为1min。 释放后， 将药物球囊撤出， 利用荧光显微镜来观察血管中药物的分布情况， 即可得到紫杉醇在血管壁上的荧光分布 图。 0115 由图5及图6可知， 采用经荧光标记后的紫杉醇及实施例3中的步骤所制备的药物 球囊， 紫杉醇能够均匀粘附在血管壁上， 实现药物的均匀释放。 0116 以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合， 为使描述简洁， 未对上述实 施例中的。

41、各个技术特征所有可能的组合都进行描述， 然而， 只要这些技术特征的组合不存 在矛盾， 都应当认为是本说明书记载的范围。 0117 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式， 其描述较为具体和详细， 但并 不能因此而理解为对发明专利范围的限制。 应当指出的是， 对于本领域的普通技术人员来 说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属于本发明的保护 范围。 因此， 本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 说 明 书 9/9 页 11 CN 108261569 A 11 图1 图2 图3 说 明 书 附 图 1/2 页 12 CN 108261569 A 12 图4 图5 图6 说 明 书 附 图 2/2 页 13 CN 108261569 A 13 。