技术领域
本发明涉及治疗前列腺癌的抗雄激素类药物制剂领域。更具体地涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的软胶囊及其制备方法。
背景技术
Apaluamide(ARN-509)，由美国Aragon制药公司研发，后被强生(JNJ)收购，是新一代的雄激素受体信号抑制剂。其化学结构如式(I)所示的化合物，化学命名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。该药用于治疗去势抵抗性前列腺癌，目前正处于临床开发，将能够满足更广泛的前列腺癌患者的需求。
Apaluamide属于难溶性药物，其临床应用剂量较大，约为30-240mg，在水溶液及其不同pH值下溶解度均较小。在WO2007126765中公开了Apaluamide具体结构，并且揭示了可以开发成注射液、普通的胶囊、片剂、丸剂等剂型。但是如果采用一般的片剂、胶囊剂等，由于低溶解度影响药物溶出，降低了药物的生物利用度，载药量少，需要大量的赋形剂，增加制剂体积，影响患者顺应性，从而直接限制了口服制剂的开发。之后在WO2016090098等公开了一种采用特殊辅料载体将Apaluamide制备成一种稳定的固体分散体形式剂型，但是固体分散体技术实现难度较大，工业化生产普及度不高。
软胶囊指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜赋形剂中制成溶液、混悬液、乳液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂。其具有：(1)液状油性物可直接封入胶囊，无需使用吸附剂、包合物之类的添加剂，而且软胶囊油性物含量高达60％～85％(重量)，而包合物一般的含量仅在50％以下；(2)摄取后，内容物迅速释放，生物利用度、利用率和吸收率高；(3)内容物均一性佳，含量偏差非常低等。越来越受到市场和患者的青睐。
而如何通过将难溶性药物制备成软胶囊等剂型，从而解决其口服给药生物利用度低、个体间及个体内差异大的问题已经成为本领域亟待解决的问题。因此本领域迫切需要为式I化合物提供一种稳定性好、释放迅速完全、生物利用度高的口服药物组合物。
发明内容
本发明旨在提供一种稳定性好、溶出释放理想的含有Apaluamide化合物的软胶囊。
本发明提供了一种包括如式I的化合物的软胶囊，其包括囊壳和内容物，其中所述内容物包括有效量的结构如式I所示的化合物或者药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，所述药学上可以接受的载体包括聚乙二醇脂肪酸甘油酯以及抗氧剂；优选地，所述化合物与所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯的质量比为1：(10-100)；更优选地，所述化合物与所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯的质量比为1：(10-25)。
在本发明的软胶囊的一个实施例中，本发明的式I的化合物软胶囊中，所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯由以下方法之一制得：
方法一：用聚乙二醇将脂肪酸甘油酯部分醇解；
方法二：用脂肪酸将甘油和聚乙二醇酯化；
方法三：混合脂肪酸甘油酯和脂肪酸与环氧乙烷的缩合物；
更优选地，所述脂肪酸为中链脂肪酸；所述脂肪酸甘油酯为中链脂肪酸甘油酯；
更优选地，所述聚乙二醇包括PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800；
在本发明的一个实施例中，所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯包括辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯。
本文所述的脂肪酸甘油酯指由甘油和脂肪酸(包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸)经酯化所生成的酯类，包括甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯，优选为甘油三酯。本文所述中链脂肪酸指的是，含有6～12个碳原子组成碳链的脂肪酸。本文所述中链脂肪酸甘油酯指的是，当含有6～12个碳原子组成碳链的脂肪酸(即，中链脂肪酸)被甘油酯化所生成的中链脂肪酸甘油酯，包括甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯，优选为中链脂肪酸甘油三酯。
在本发明的软胶囊的一个实施例中，本发明所述化合物与所述抗氧剂的质量比为1：(0.001-0.02)；优选地，所述化合物与所述抗氧剂的质量比为1：(0.003-0.006)。
本发明的软胶囊可选用本领域常规的氧化剂。在本发明的软胶囊的一个实施例中，所述抗氧剂选自以下组分中的一种或几种：丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和二丁基羟基甲苯；优选地，所述抗氧剂包括丁羟基茴香醚和丁羟基甲苯；更优选地，所述丁羟基茴香醚与丁羟基甲苯的质量比为1：(0.8-1.2)。
本发明的胶囊壳可采用本领域常规原料和方法制备。在本发明的软胶囊的一个实施例中，所述囊壳包括明胶、增塑剂、着色剂和纯化水；优选地，所述明胶、所述增塑剂、所述着色剂与所述纯化水的质量比为1∶(0.4-0.6)∶(0.002-0.02)：(0.9-1.1)；更优选地，所述明胶、所述增塑剂、所述着色剂与所述纯化水的质量比为1∶(0.5-0.6)∶(0.002-0.01)：1。
本发明的软胶囊囊壳还可包括本领域常规的增塑剂，甘油、山梨醇、山梨糖醇等。在本发明的软胶囊的一个实施例中，所述增塑剂包括甘油和/或山梨醇；优选地，所述增塑剂包括甘油和山梨醇；更优选地，所述甘油与山梨醇的质量比为1∶(0.1-1)。
本发明的软胶囊囊壳还可包括本领域常规的抗氧剂，如对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金乙酯等。
在本发明的软胶囊的一个实施例中，所述着色剂包括二氧化钛和/或黑氧化铁；优选地，所述着色剂包括二氧化钛和黑氧化铁；更优选地，所述二氧化钛与黑氧化铁的质量比为1∶(0.1-1)。
在本发明的软胶囊的一个实施例中，其包括囊壳和内容物，其中所述内容物包括式I化合物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯和抗氧剂；优选地，式I化合物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯与抗氧剂的质量比为1：(15-20)：(0.003-0.006)；优选地，所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯包括辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯；所述囊壳包括明胶、增塑剂、着色剂和纯化水；优选地，所述明胶、所述增塑剂、所述着色剂与所述纯化水的质量比为1∶(0.5-0.6)∶(0.002-0.01)：1；优选地，所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯包括辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯；优选地，所述抗氧剂包括丁羟基茴香醚和丁羟基甲苯，所述增塑剂包括甘油和山梨醇；更优选地，丁羟基茴香醚与丁羟基甲苯的质量比为1:(0.9-1.1)，所述甘油与山梨醇的质量比为1：(0.3-0.5)。
本发明的软胶囊可按照本领域常规制造软胶囊的方法制备。
在本发明的软胶囊的一个实施例中，本发明还提供了制备所述的式I的化合物软胶囊的方法，包括以下步骤：
(1)将所述聚乙二醇脂肪酸甘油酯、抗氧剂和式I的化合物混合处理，以得到软胶囊内容物；
(2)将明胶、增塑剂、着色剂和纯化水进行混合，以得到软胶囊囊壳；
(3)将所述软胶囊内容和所述软胶囊囊壳在软胶囊机上进行压丸，以获得所述式I的化合物软胶囊。
在本发明的软胶囊的一个实施例中，所述步骤(1)中的混合处理包括如下步骤：
(1)将所述甘油酯加热至60～70℃；
(2)向加热的所述甘油酯中加入所述抗氧剂和式I的化合物，以得到混合物；
(3)加热搅拌所述混合物至所述式I的化合物溶解，以得到软胶囊内容物。
优选地，所述软胶囊囊壳的混合处理包括如下步骤：
(1)将所述的纯化水、所述增塑剂加入化胶罐中并加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；
(2)向上述溶液中加入着色剂，搅拌至分散均匀；
(3)向上述的溶液中加入明胶，60～80℃下搅拌溶解，搅拌并抽真空排气泡，得明胶液。
本发明的原料、辅料以及试剂均可为商购。
本发明的有益效果：本发明的软胶囊含有如式I的有效成分和聚乙二醇脂肪酸甘油酯等辅料，使其具有良好的稳定性和溶出效果，其6个月的含量测定试验显示稳定性好，其3个月的溶出试验也表现出良好的释放效果。因此，本发明为式I化合物提供了一种理想的软胶囊制剂。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol*)至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
实施例2
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol*)至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
实施例3
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol*)至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
实施例4
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol*)至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛和黑氧化铁，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
实施例5
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol*)至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
实施例6
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol*)至60～70℃，加入丁羟基茴香醚和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛和黑氧化铁，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
实施例7
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol*)至60～70℃，加入丁羟基茴香醚和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛和黑氧化铁，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
实施例8
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol*)至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
对比例1
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热聚乙二醇400至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
对比例2
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热亚麻籽油至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
对比例3
制备方法：
(1)软胶囊内容物药液的制备：加热辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol*)至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和ARN-509，搅拌至物料完全溶解并混合均匀；
(2)软胶囊囊壳胶液的制备：将甘油和山梨醇溶于纯化水中，加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；再加入二氧化钛和黑氧化铁，搅拌均匀；再加入明胶。
(3)软胶囊的制备：将内容物药液和囊壳，采用常规压制法制成软胶囊，洗丸、干燥、拣丸和包装即得。
效果实施例
(一)加速试验
将上述实施例和对比例中的样品于40±2℃、相对湿度(75±5)％条件下放置6个月，于1、2、3、6个月末取样，对软胶囊中的式I化合物进行稳定性检测，考察制剂加速稳定性。
采用如下高效液相色谱法对实施例1-8的软胶囊和对比例中的式I化合物进行含量百分比测定。所述高效液相色谱法采用C18柱(十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)，以醋酸盐缓冲液-水-乙腈(10:85:5)和醋酸盐缓冲液-乙腈(10:90)进行梯度洗脱，其中检测波长为250nm，柱温为20℃。取实施例1-8和对比例1-3的样品软胶囊的内容物，加流动相配置成ARN-509为0.1mg/mL的溶液，滤过，取20μl注入液相色谱仪，按面积归一法计算含量百分比，考察含量的变化情况，结果见表1。
表1
通过表1的结果可以看出，当将本发明的软胶囊中的聚乙二醇脂肪酸甘油酯替换为聚乙二醇或植物油后，其稳定性变差，当软胶囊中不含抗菌剂时，其稳定性显著降低。
(二)溶出试验
将上述实施例和对比例中的样品做溶出对比试验。
仪器与试剂：日本岛津LC-6A高效液相色谱仪，ZRS-8智能溶出试验仪，对比例1-3软胶囊，乙腈(色谱纯)、其他试剂为分析纯，以及实施例的各个软胶囊制剂。
测定方法：本实施例采用高效液相色谱法对式I化合物及其制剂进行稳定性测试，测得的含量百分比是以所有峰面积之和为计而得；所述高效液相色谱法采用C18柱(十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)，以醋酸盐缓冲液-水-乙腈(10:85:5)和醋酸盐缓冲液-乙腈(10:90)进行梯度洗脱，其中检测波长为250nm，柱温为20℃。
溶出时间及累计溶出量：取实施例1-8的软胶囊供试品和对比例1-3的软胶囊对照品各6粒，按照中国药典2010年版第二部附录溶出度测定法，采用浆法，50r/min，用pH1.0的缓冲溶液作为溶出介质，分别在15，30，60及150min时，取样5ml(同时补充溶剂5ml)，滤过，取续滤液2ml，用流动相稀释至5ml，取20μl，并按照上述色谱条件测试，计算累计溶出度，见表2。
表2：
通过表2的结果可以看出，当将本发明的软胶囊中将聚乙二醇脂肪酸甘油酯替换为聚乙二醇或植物油后，其溶出慢且不完全，而本发明的实施例的溶出效果明显。
除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。