包含替比夫定的口服药物溶液.pdf

本发明涉及适于口服施用的药物溶液，其包含β-L-胸苷/2’-脱氧-L-胸苷(替比夫定)、可药用溶剂系统、一种或多种味道增强剂或味道掩蔽剂、防腐剂以及适于使得药物稳定和防腐的缓冲系统。

1.口服溶液，其包含20mg/mL替比夫定或其可药用盐、1.5mg/mL苯甲酸、0.2mg/mL糖精钠、1.0mg/mL西番莲果香料、水以及9.6mg/mL无水柠檬酸。 2.根据权利要求1的口服溶液，其中无水柠檬酸处于pH4.0+/-0.5的口服溶液。

技术领域

本发明涉及适于口服施用的药物溶液，其包含β-L-胸苷/2’-脱氧-L-胸 苷(替比夫定)、可药用溶剂系统、一种或多种味道增强/掩蔽剂、防腐剂系 统以及适于使得药物稳定和防腐的缓冲系统。本申请要求于2007年7月 12日递交的欧洲专利申请EP 07112381.4的优先权，其在此整体引入作为 参考。

发明背景

β-L-胸苷/2’-脱氧-L-胸苷(替比夫定)被描述于Coll Czech Chem Commun，37卷，4072页(1972)/J Med Chem，35，4214页及其后各页(1992)。 另外，在美国专利US6,395,716中描述了β-L-胸苷/2’-脱氧-L-胸苷(替比夫 定)治疗乙型肝炎病毒(HBV)的应用。

为了向儿童群体、吞咽困难者或肾损伤的个体给药，需要替比夫定的 口服溶液。

在公开的美国专利申请US2002193438中揭示了阿立哌唑的口服溶液。 然而，所述口服溶液用于微溶性抗精神分裂症的化合物的制备，并含有乳 酸、醋酸或酒石酸。公开的国际申请WO01/30318提供了包含在不含缓冲 剂的含水溶液中的加兰他敏的口服溶液。然而，不含缓冲剂的含水溶液不 能保证随着时间和贮存条件而保持期望的pH，这成为对于口服溶液保持防 腐的挑战。此外，为制备替比夫定口服制剂需要克服苦味、溶液稳定性和 微生物生长的问题。本文中的发明出乎预料地发现特定的防腐剂系统、芳 香剂类型和浓度以及溶液pH能提供具有可口的味道、稳定性和阻止微生 物生长的替比夫定口服溶液。

发明概述

本文提供了包含有效量替比夫定或其可药用盐的口服溶液。在一些实 施方案中，所述溶液包含可药用溶剂系统、至少一种味道增强/掩蔽剂、防 腐剂系统以及缓冲系统。在另一个实施方案中，味道增强/掩蔽剂能够掩蔽 替比夫定的苦味。

在上述一些实施方案中，所述口服溶液包含一直到20mg/mL或50 mg/mL替比夫定。

在上述一些实施方案中，防腐剂系统是尼泊金酯或其各自的盐、山梨 酸或其各自的盐、或者苯甲酸或其各自的盐，优选尼泊金酯盐或苯甲酸。

在上述一些实施方案中，防腐剂系统的浓度范围是0.1-2.5mg/mL。

在上述一些实施方案中，口服溶液用1N氢氧化钠缓冲至约3-约5的 pH范围，如pH约4.0。

本文还提供了包含20mg/mL替比夫定或其可药用盐、1.5mg/mL苯 甲酸、0.2mg/mL糖精钠、1.0mg/mL西番莲果(passion fruit)、水和9.6 mg/mL无水柠檬酸的口服溶液。

本文还提供了包含20mg/mL替比夫定或其可药用盐、1.5mg/mL苯 甲酸、0.2mg/mL糖精钠、1.0mg/mL西番莲果、水和9.6mg/mL无水柠 檬酸的pH约为4.0的口服溶液。

本文还提供了用上述实施方案的口服溶液治疗人的方法。在一些实施 方案中，所述人选自儿童群体、吞咽困难者和肾损伤的个体。

发明详述

在替比夫定口服制剂的开发中，发现不容易得到防腐剂系统，例如溶 液pH必须使所选防腐剂有活性。实际上，并非所有防腐剂都能在适于口 服的pH提供足够的防腐效果，特别是抑制霉菌和酵母菌(黑曲霉 (Aspergillus niger)和白假丝酵母(Candida albicans))。然而，令人惊奇地， 防腐和药物稳定性均可用pH约4的含有苯甲酸的系统来达到。

在配制之前，在50℃的提升高了的温度、pH 2-9的范围内研究了替 比夫定的稳定性。通过试验和胸腺嘧啶含量(降解产物)证实pH范围约 3-9(例如，pH范围约4-9)对药物的稳定性而言是最佳的。由于贮藏期间pH 对阻止溶液中微生物生长的影响，口服溶液的pH是高度相关的参数。

在替比夫定制剂的开发中，存在将香料掺入口服溶液中同时仍保持替 比夫定药物稳定性的问题。具体而言，为掩盖尝到替比夫定后轻微的苦味 而将香料加入口服溶液中。确定不干扰替比夫定药物的可溶性香料是必要 的。另外，为获得澄清的替比夫定药物溶液，香料应当以完全溶混/溶解于 药物制剂中的浓度来使用。

因此，本发明提供了适于口服施用的药物溶液，其包含替比夫定、可 药用溶剂系统、一种或多种味道增强/掩蔽剂、防腐剂系统以及适于使得药 物稳定和防腐的缓冲系统，即，其中所述溶液的pH约3-5，例如约4-5。 在一个实施方案中，口服溶液的pH为4.0+/-0.5。

本文公开的口服制剂中替比夫定药物的最大浓度范围高至50mg/mL。 在一个实施方案中，最终口服溶液中的替比夫定药物为20mg/ml。

本文公开的口服制剂防腐剂系统如尼泊金酯类(例如包括但不限于尼 泊金丁酯、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)和它们的盐、山梨酸及其盐、苯甲酸 及其盐能以0.1-2.5mg/mL的浓度范围使用。

味道增强/掩蔽剂可以是甜味剂，例如糖精钠、阿司帕坦，和/或可溶性 香料，如来自Firmenich SA(Rue de la Bergère 7，CH 1217Meyrin 2，瑞 士)的西番莲果、草莓、樱桃香料，浓度范围为0.05-0.5％。在一个实施方 案中，矫味剂浓度固定于0.1％或0.1％以下。在另一个实施方案中，使用 了1mg/ml西番莲果矫味剂。

缓冲系统可以是，例如，柠檬酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂，以使pH 范围为约4-5，如约4+/-0.5。柠檬酸提供酸性pH的缓冲系统并在口服赋形 剂中稳定且与之相容。柠檬酸还提供潜在的增味效果和对重金属离子的螯 合作用(例如将从玻璃包装中散发的那些)。

可药用溶剂系统可以是水、山梨醇糖浆或乙醇。对尼泊金酯防腐剂系 统而言，合适的溶剂系统可包括例如丙二醇。

实施例1-示例的口服制剂

将药物溶解并稳定于含水缓冲的、防腐的且甜味的系统中。按照药典 操作规程(例如欧洲药典)的方法进行防腐效力测试(PET)。结果和制剂显示 于表1和2。

表1(制剂和PET常规结果)

  制剂   组成   46-1   46-2   172-1   172-2   50-1   50-2   175-1   175-2   LDT600A   20mg   20mg   20mg   20mg   20mg   20mg   20mg   20mg   尼泊金甲酯   1.0mg   1.0mg   尼泊金甲酯钠盐   1.0mg   1.0mg   尼泊金丙酯   0.2mg   0.2mg   尼泊金丙酯钠盐   0.2mg   0.2mg   苯甲酸   1.5mg   1.5mg   2.0mg   2.0mg   丙二醇   25mg   25mg   糖精钠   0.2mg   0.2mg   0.2mg   0.2mg   0.2mg   0.2mg   阿司帕坦   0.2mg   0.2mg   柠檬酸盐缓冲剂   50mM，pH 4.0   加至1   mL   加至1   mL   柠檬酸盐缓冲剂   50mM，pH 5.0   加至1   mL   加至1   mL   加至1   mL   加至1   mL   柠檬酸盐缓冲剂   50mM，pH 6.0   加至1   mL   加至1   mL   PET   不满足   不满足   满足   满足   不满足   不满足   满足   不满足

表2(制剂和PET具体结果)

  制剂   微生物   46-1   46-2   50-1   50-2   172-1   172-2   175-1   175-2   大肠杆菌(E.Coli)   满足   满足   满足   满足   满足   满足   满足   满足   绿脓杆菌   (P.Aeruginosa)   满足   满足   满足   满足   满足   满足   满足   满足   黑曲霉   满足   满足   满足   满足   满足   满足   满足   不满足   白假丝酵母   不满足   不满足   不满足   不满足   满足   满足   满足   满足

有趣地，含有在pH5.0的柠檬酸盐缓冲剂中的2.0mg/ml或1.5mg/ml 苯甲酸、0.02mg/ml糖精钠和20mg/ml替比夫定的替比夫定口服溶液不满 足防腐效力标准(溶液对微生物的防腐)。这意味着对于替比夫定，苯甲酸 防腐剂系统中pH调节的重要性。事实上，微生物限度检查数据表明在pH 大于约5时，苯甲酸抑制替比夫定口服制剂中的微生物生长。因此，替比 夫定口服溶液中防腐剂苯甲酸在pH约4时最有效，特别是对真菌生长有 效。

掩实施例2-示例的矫味口服制剂

将替比夫定药物溶解并稳定于含水缓冲的、防腐的且矫味的系统中。 表3中显示了使用苯甲酸作为单一防腐剂的替比夫定矫味口服溶液的最终 组合物。尽管仅使用了单一防腐剂，所述制剂令人惊奇地具有至少24个月 的贮存期。此外，对于表3的替比夫定制剂，几乎没有观察到苯甲酸随时 间减少也几乎没有观察到药物随时间降解为胸腺嘧啶。选择1.5mg/mL的 苯甲酸的目的是减少任何副作用(例如对儿童群体)的可能性，同时保持长 期稳定性。表3的溶液在抗大肠杆菌、绿脓杆菌、黑曲霉和白假丝酵母中 是有效的。另外，在表3的替比夫定制剂中，西番莲果香料保持稳定，并 且所有矫味的溶液(即樱桃、草莓和西番莲果)通过了PET测试。然而，当 用草莓香料代替西番莲果香料时，草莓香料组分于50℃经4周后降解。 因此，认为表3溶液是最符合需要的——具有味道掩蔽、药物稳定性、对 多种生物防腐且贮存期长的均衡性质。苯甲酸制剂还具有与水相近的密度， 从而使得在需要施用时，特别是对儿童群体的情况下，能将溶液容易地与 饮料混合。

表3

  组成   作用   mg/mL   替比夫定   药物   20   苯甲酸   防腐剂   1.5   糖精钠   甜味剂   0.2   西番莲果   香料   1.0   无水柠檬酸   缓冲系统   9.6

  氢氧化钠1N   缓冲系统   加至pH 4.0+/-   0.5   水   溶剂   加至1mL

有趣地，在一个含有20mg/ml替比夫定、2种尼泊金酯防腐剂(尼泊金 甲酯和尼泊金丙酯)、防腐剂山梨酸钾(用于抑制潜在的真菌和酵母生长)和 草莓香料的矫味口服溶液中，在加速条件下山梨酸有显著的且令人惊奇的 减少(即，于50℃、4周后减少至约72％)。含西番莲果香料的同样的矫味 尼泊金酯口服制剂于50℃、4周后显示较好的山梨酸测定结果(约90％)。 然而，由于在山梨酸含量测定中矫味尼泊金酯溶液令人惊奇地不良表现、 多于一种尼泊金酯防腐剂的需要、尼泊金酯在个体中潜在的副作用以及不 期望的尼泊金酯味道，表3中单一的苯甲酸防腐溶液是优选制剂。 实施例3-口服制剂的制备

将最小量的水加热高至60-70℃，然后加入苯甲酸并搅拌直至完全溶 解。将苯甲酸溶液冷却至室温，然后加入各组分并搅拌直至完全溶解。然 后用氢氧化钠调节pH至约3-5。最后，用水调节终体积至目标体积。

用于实施例1和2中、以mg/mL药物组合物表示的各成分的量在上 文表1和3中给出。