技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种复方硫酸双肼屈嗪制剂及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸可乐定为α受体激动剂，其直接作用于外周交感神经突触前膜α2受体，增强其负反馈作用，从而起到减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率降低血压的功效。但是，长期服用盐酸可乐定会导致液体潴留及血容量扩充，产生耐药性，使得其降压作用减弱。同时，硫酸双肼屈嗪也是一种常见的降压药，其降压作用主要为扩张小动脉，对静脉作用小，使周围血管阻力降低；然而，其长期使用可导致肾素分泌增加，醛固酮增加，水钠潴留。
虽然将盐酸可乐定与硫酸双肼屈嗪联合使用可产生协同作用，实现更为有效的促进血压下降功效。然而，长期使用这两种药物会产生液体潴留，从而影响治疗效果。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明提供了一种复方硫酸双肼屈嗪片药物制剂，其中含有盐酸可乐定、硫酸双肼屈嗪及氢氯噻嗪。本发明复方制剂中，各药效物质相互协同，提高降压效果；同时，通过药物之间的相互作用，可减少副作用的产生。
本发明的第二目的在于提供一种所述的复方硫酸双肼屈嗪片药物制剂的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种所述的复方硫酸双肼屈嗪片药物制剂的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种复方硫酸双肼屈嗪制剂，原料包括：盐酸可乐定，硫酸双肼屈嗪，氢氯噻嗪，以及辅料。
优选的，本发明所述的复方硫酸双肼屈嗪制剂中，每单位制剂中，包含盐酸可乐定0.010～0.025份，优选为0.015～0.020份；
和/或，每单位制剂中，包含硫酸双肼屈嗪7.5～9.0份，优选为7.8～8.3份；
和/或，每单位制剂中，包含氢氯噻嗪4.0～6.0份，优选为4.8～5.3份。
优选的，本发明所述的复方硫酸双肼屈嗪制剂中，所述复方硫酸双肼屈嗪制剂为片剂。
优选的，本发明所述的复方硫酸双肼屈嗪制剂中，所述辅料包括：填充剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，以及润滑剂中的至少一种；更优选的，所述辅料包括：玉米淀粉，交联羧甲基纤维素钠，乳糖，磷酸氢钙，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素，以及硬脂酸镁。
优选的，本发明所述的复方硫酸双肼屈嗪制剂中，每单位制剂中，包含：玉米淀粉40.0～50.0份；和/或，交联羧甲基纤维素钠1.0～2.5份；和/或，乳糖10.0～20.0份；和/或，磷酸氢钙15.0～20.0份；和/或，低取代羟丙基纤维素10.0～15.0份；和/或，微晶纤维素27.0～40.0份；和/或，硬脂酸镁0.8～1.5份。
同时，本发明还提供了所述的复方硫酸双肼屈嗪制剂的制备方法，其包括：将溶解的盐酸可乐定与氢氯噻嗪以及部分辅料混合；将硫酸双肼屈嗪与部分辅料混合；将所得两种混合物与剩余辅料混合，得到复方硫酸双肼屈嗪制剂。
优选的，本法明所述的制备方法中，盐酸可乐定是以乙醇和/或水为溶剂溶解后，再与氢氯噻嗪以及部分辅料混合。
优选的，本法明所述的制备方法包括如下步骤：(a)将盐酸可乐定、氢氯噻嗪、玉米淀粉、微晶纤维素，以及交联羧甲基纤维素钠混合后，加入淀粉浆制粒、干燥；(b)将硫酸双肼屈嗪、玉米淀粉、乳糖、磷酸氢钙，以及低取代羟丙纤维素混合后，加入淀粉浆制粒、干燥；(c)将步骤(a)、(b)所得颗粒混合后，加入硬脂酸镁混合，压片得到复方硫酸双肼屈嗪片。
同时，本发明还提供了所述的复方硫酸双肼屈嗪制剂在制备降压药物中的应用。
进一步的，本发明也提供了包含本发明所述的复方硫酸双肼屈嗪制剂的降压药物或药物组合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明中，通过将氢氯噻嗪与盐酸可乐定，以及硫酸双肼屈嗪三药联合使用，不仅能够起到显著的协同作用，促进血压的下降；同时，氢氯噻嗪可有效减少长期服用盐酸可乐定及硫酸双肼屈嗪导致的液体潴留不良反应，提高治疗效果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
有鉴于现有的盐酸可乐-硫酸双肼屈嗪的联合使用存在着液体潴留等缺点，本发明在该联合用药体系中，进一步加入了氢氯噻嗪，形成盐酸可乐-硫酸双肼屈嗪-氢氯噻嗪三药效组分体系，以达到更好的治疗效果。
具体的，氢氯噻嗪是一种利尿剂，主要抑制远端小管和近端小管对氯化钠的吸收，此外还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄(大致等量)；此外还能通过利尿作用，起到降低血压的效果。本发明中，通过将盐酸可乐、硫酸双肼屈嗪，以及氢氯噻嗪三者配合使用，以解决现有降压药物体系所存在的不足。
进一步的，本发明所提供的复方硫酸双肼屈嗪制剂，其原料除包含盐酸可乐定，硫酸双肼屈嗪以及氢氯噻嗪三种药效成分外，还包括辅料。可以通过将药物成分和辅料的混合，以得到对应剂型的复方制剂，例如可以得到液体剂(如芳香水剂、溶液剂、注射剂等)，气体剂(如气雾剂、喷雾剂等)，固体剂(如片剂、膜剂等)等剂型的药物；
为了便于携带和服用，本明制剂优选为固体剂，因而辅料也优选的为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂，以及润滑剂中至少一种的固体口服制剂(固体剂)常用辅料。
更优选的，本发明所提供的复方硫酸双肼屈嗪固体剂(特别优选为片剂)包含如下原料：盐酸可乐定，氢氯噻嗪，以及硫酸双肼屈嗪；以及玉米淀粉，交联羧甲基纤维素钠，乳糖，磷酸氢钙，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素，硬脂酸镁等；
由于如上固体剂中，药效物质硫酸双肼屈嗪对酸性物质比较敏感，因此，为了保持该药效物质在混合制粒过程中的稳定，本发明中特选择磷酸氢钙作为功能性辅料，在起到填充剂作用的同时，还能够在制剂制备过程中提供碱性环境，用于提高成品的稳定性。
进一步的，每单位复方硫酸双肼屈嗪片剂中，包含：盐酸可乐定0.010～0.025份，优选为0.015～0.020份；硫酸双肼屈嗪7.5～9.0份，优选为7.8～8.3份；氢氯噻嗪4.0～6.0份，优选为4.8～5.3份；玉米淀粉40.0～50.0份；交联羧甲基纤维素钠1.0～2.5份；乳糖10.0～20.0份；磷酸氢钙15.0～20.0份；低取代羟丙基纤维素10.0～15.0份；微晶纤维素27.0～40.0份；以及，硬脂酸镁0.8～1.5份；
例如，每片复方硫酸双肼屈嗪片剂中，可以包含：盐酸可乐定0.010～0.025mg，优选为0.015～0.020mg；硫酸双肼屈嗪7.5～9.0mg，优选为7.8～8.3mg；氢氯噻嗪4.0～6.0mg，优选为4.8～5.3mg；玉米淀粉40.0～50.0mg；交联羧甲基纤维素钠1.0～2.5mg；乳糖10.0～20.0mg；磷酸氢钙15.0～20.0mg；低取代羟丙基纤维素10.0～15.0mg；微晶纤维素27.0～40.0mg；以及，硬脂酸镁0.8～1.5mg。
本发明同时还提供了上述任意一种复方硫酸双肼屈嗪制剂的制备方法，其包括：将溶解的盐酸可乐定与氢氯噻嗪以及部分辅料混合；将硫酸双肼屈嗪与部分辅料混合；将所得两种混合物与剩余辅料混合，得到复方硫酸双肼屈嗪制剂；
由于本发明制剂的原料中，硫酸双肼屈嗪对酸性物质比较敏感，因此在处方设计时选择磷酸氢钙作为功能性辅料提供碱性环境，用于提高成品的稳定性。但是，处方中的氢氯噻嗪易受碱性物质的影响，在碱性环境中可发生水解作用，从而降低成品的稳定性。为解决这一问题，本发明中特采用了两步混合，以得到相应剂型的复方硫酸双肼屈嗪制剂的方法。
进一步的，对于本发明特别优选的复方硫酸双肼屈嗪片剂，本发明中采用如下方法进行制备：
(a)将盐酸可乐定、氢氯噻嗪、玉米淀粉、微晶纤维素，以及交联羧甲基纤维素钠混合后，加入淀粉浆制粒、干燥；
由于盐酸可乐定含量较少，为防止混合不均匀导致的治疗效果不佳，制备过程中，可先将盐酸可乐定溶解在纯水、乙醇，或者乙醇水溶液中，使用蠕动泵将上述盐酸可乐定溶液泵入混合好的固体辅料中，且需边搅拌边泵入；
即，此步骤中，优选的是将氢氯噻嗪、玉米淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后边搅拌边泵入盐酸可乐定溶液；
泵完后，取水/乙醇/乙醇-水溶液洗涤容器后继续泵入，以保证盐酸可乐定能够完全参与混合，保证片剂中计量准确；
最后加入淀粉浆(优选10％浓度)，进行制粒。
(b)将硫酸双肼屈嗪、玉米淀粉、乳糖、磷酸氢钙，以及低取代羟丙纤维素混合后，加入淀粉浆制粒、干燥；
此步骤中，则是将硫酸双肼屈嗪、玉米淀粉、乳糖、磷酸氢钙，以及低取代羟丙纤维素混合均匀；
然后，加入淀粉浆(优选10％浓度)，进行制粒。
(c)将步骤(a)、(b)所得颗粒混合后，加入硬脂酸镁混合，压片得到复方硫酸双肼屈嗪片。
同时，还可以进一步将所得到的复方硫酸双肼屈嗪片进行包衣，封装后出售。
本发明如上所制备的复方硫酸双肼屈嗪片中，通过盐酸可乐定，硫酸双肼屈嗪，以及氢氯噻嗪三种原料的协同作用，能够起到良好的降压以及减少长期服用盐酸可乐定及硫酸双肼屈嗪导致的液体潴留不良反应的效果，因而可以用于高血压的治疗；
同时，在实际治疗过程中，可以将本发明如上复方硫酸双肼屈嗪片等制剂单独使用，也可以将本发明复方硫酸双肼屈嗪片等制剂与其他高血压治疗和/或辅助治疗药剂共同使用，以达到综合性治疗的目的。
实施例1
1.1片剂组成(mg/片)
组成 用量(mg) 盐酸可乐定 0.015 氢氯噻嗪 5.3 硫酸双肼屈嗪 8.3 玉米淀粉 42 交联羧甲基纤维素钠 2 乳糖 13.88 磷酸氢钙 16.5 低取代羟丙纤维素 12.8 微晶纤维素 35.75 10％淀粉浆 5.4 硬脂酸镁 1.1
1.2制备
按照如上1.1的片剂组成，分别对应的称取适量各原料。
(1)将盐酸可乐定加入50％乙醇溶液中，搅拌溶解均匀备用。
(2)将淀粉与冷纯化水按照1:1比例称量，将淀粉加入纯化水中，再加入注射用水配制成浓度为10％的淀粉浆备用。
(3)将氢氯噻嗪、部分玉米淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠投入湿法制粒机中混合均匀，然后边搅拌边泵入盐酸可乐定溶液。泵完后，取乙醇溶液洗涤容器后继续泵入。最后加入10％的淀粉浆，调节设备搅拌和制粒刀转速进行制粒。湿颗粒经摇摆式颗粒机进行二次制粒，流化床干燥，干燥结束后过筛网整粒。
(4)将硫酸双肼屈嗪、剩余量玉米淀粉、乳糖、磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素投入湿法制粒机中混合均匀，加入10％的淀粉浆，调节设备搅拌和制粒刀转速进行制粒。经摇摆式颗粒机进行二次制粒，流化床干燥，干燥结束后过筛网整粒。
(5)将上述两种颗粒混合均匀，加入硬脂酸镁混合，出料。
(6)检测步骤(5)中得到的混合物中盐酸可乐定、氢氯噻嗪及硫酸双肼屈嗪的含量。
(7)采用6.5mm浅凹冲在旋转式压片机上进行压片，硬度≥30N。
(8)采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液，包衣液固含量为15％，采用高效包衣机进行包衣，包衣增重2～3％
(9)铝塑包装机进行包装，贴标签，成品入库。
实施例2
1.1片剂组成(mg/片)
组成 用量(mg) 盐酸可乐定 0.010 氢氯噻嗪 6.0 硫酸双肼屈嗪 7.5 玉米淀粉 42 交联羧甲基纤维素钠 2 乳糖 13.88 磷酸氢钙 16.5 低取代羟丙纤维素 12.8 微晶纤维素 35.75 10％淀粉浆 5.4 硬脂酸镁 1.1
然后，按照实施例1的方法，得到实施例2的复方硫酸双肼屈嗪片剂。
实施例3
组成 用量(mg) 盐酸可乐定 0.025 氢氯噻嗪 4.0 硫酸双肼屈嗪 9.0 玉米淀粉 42 交联羧甲基纤维素钠 2 乳糖 13.88 磷酸氢钙 16.5 低取代羟丙纤维素 12.8 微晶纤维素 35.75 10％淀粉浆 5.4 硬脂酸镁 1.1
然后，按照实施例1的方法，得到实施例3的复方硫酸双肼屈嗪片剂。
对比例1
按照实施例1中的原料配比，称取等量各原料。
然后，按照如下方法制备对比例1的复方制剂：
(1)将淀粉与冷纯化水按照1:1比例称量，将淀粉加入纯化水中，再加入注射用水配制成浓度为10％的淀粉浆备用。
(2)将盐酸可乐定与部分玉米淀粉等量递增过60目筛网混合均匀，得盐酸可乐定玉米淀粉混合物。
(3)将盐酸可乐定玉米淀粉混合物、氢氯噻嗪、部分玉米淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠投入湿法制粒机中混合均匀，加入10％的淀粉浆制粒，流化床干燥，干燥结束后过筛网整粒。
(4)将硫酸双肼屈嗪、剩余玉米淀粉、乳糖、磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素投入湿法制粒机中混合均匀，加入10％的淀粉浆制粒，流化床干燥，干燥结束后过筛网整粒。
(5)将上述两种颗粒混合均匀，加入硬脂酸镁混合，出料，用于压片。
(6)成品用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液进行包衣。
(7)铝塑包装机进行包装，贴标签，成品入库。
对比例2
按照实施例1中的原料配比，称取等量各原料。
然后，按照如下方法制备对比例2的复方制剂：
(1)将淀粉与冷纯化水按照1:1比例称量，将淀粉加入纯化水中，再加入注射用水配制成浓度为10％的淀粉浆备用。
(2)将盐酸可乐定、氢氯噻嗪、部分玉米淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠投入湿法制粒机中混合均匀，加入10％的淀粉浆，调节设备搅拌和制粒刀转速进行制粒，流化床干燥，干燥结束后过筛网整粒。
(3)将硫酸双肼屈嗪、剩余玉米淀粉、乳糖、磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素投入湿法制粒机中混合均匀，加入10％的淀粉浆，调节设备搅拌和制粒刀转速进行制粒，流化床干燥，干燥结束后过筛网整粒。
(4)将上述两种颗粒混合均匀，加入硬脂酸镁混合，出料，用于压片。
(5)成品用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液进行包衣。
(6)铝塑包装机进行包装，贴标签，成品入库。
对比例3
按照实施例1中的原料配比，称取等量各原料。
然后，按照如下方法制备对比例3的复方制剂：
(1)将淀粉与冷纯化水按照1:1比例称量，将淀粉加入纯化水中，再加入注射用水配制成浓度为10％的淀粉浆备用。
(2)将盐酸可乐定、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、玉米淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素投入湿法制粒机中混合均匀，加入10％的淀粉浆制粒，流化床干燥，干燥结束后过筛网整粒。
(3)颗粒中加入硬脂酸镁混合，出料，用于压片。
(4)成品用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液进行包衣。
(5)铝塑包装机进行包装，贴标签，成品入库。
实验例1
分别对实施例1、对比例1-3的复方制剂进行含量及稳定性研究。检测结果如下表1所示。
表1不同制备工艺复方硫酸双肼屈嗪片影响因素试验(40℃)
由如上实验结果可知，使用采用本发明实施例1工艺方法制备的成品含量和有关物质均符合要求；而使用对比例3工艺方法制备的成品含量和有关物质均超出标准；同时，对比例1、对比例2方法制备的成品中虽然有关物质符合标准，但盐酸可乐定含量偏低，不满足技术标准要求。
由此可见，本发明方法中所采取的分步制粒法和将原料盐酸可乐定配制成溶液加入的方式，适用复方硫酸双肼屈嗪片生产，具有明显优势。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。