技术领域
本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种氯羟吡啶缓释微颗粒制剂及其制备方法。
背景技术
氯羟吡啶属吡啶类化合物，具有广泛地抗球虫作用，可用于禽、兔球虫病。其为白色或类白色粉末，无臭。在甲醇或乙醇中极微溶，在水、丙酮、乙醚、苯中不溶；在氢氧化钠中溶解。氯羟吡啶在国内是使用最广泛的抗球虫药之一，国际上使用也较多。氯羟吡啶对9种鸡艾美耳球虫的防治均有良好效果，特别对柔嫩艾美耳球虫的治疗作用最强。作用峰期主要在孢子发育阶段，能使子孢子在上皮细胞内停止发育长达60天。最近还发现对第2代裂殖生殖，配子生殖和孢子形成均有抑制作用。
目前，国内外氯羟吡啶预混剂主要采用氯羟吡啶与碳酸钙或/和玉米淀粉等适宜辅料均匀混合而制成，制备的氯羟吡啶预混剂为粉末状，其生产过程中会产生大量粉尘，对厂房及周围环境造成污染，严重影响其洁净度的同时也对操作人员的身心健康有很大影响。
氯羟吡啶预混剂和普通颗粒制剂与饲料混合服用后，药物在胃部突释现象明显，对胃部刺激严重，服用后易造成禽畜胃肠道产生不良反应。同时由于药物同时大量释放，禽畜药物吸收效果不佳，药物生物利用度低。
发明内容
为了解决氯羟吡啶现有剂型生产、使用过程中存在的问题，本发明提供了一种氯羟吡啶缓释微颗粒制剂，药物吸收效果好，生物利用度高，避免了药物在胃内的突释，从而减少了药物对胃部的刺激性，降低了胃肠道不良反应，且在生产应用过程中无粉尘污染，减少了对操作人员身心健康的影响。
本发明采取的技术方案如下：
一种氯羟吡啶缓释微颗粒制剂，由以下方法制得：
(1)将矿物载体和氯羟吡啶分别过100目筛，混合均匀，制得混合物Ⅰ。所用矿物载体具有多孔或多层结构，便于吸附氯羟吡啶，构成体系的内核。为了获得粒度更小的制剂，便于与饲料混合均匀，增加药物吸收效果，混合前需将矿物载体和氯羟吡啶先过100目筛。
(2)分别配制海藻酸钠水溶液和氯化钙水溶液，待用。
(3)将混合物Ⅰ和海藻酸钠水溶液经均质机处理制得混合物Ⅱ。
(4)将步骤(3)所得混合物Ⅱ雾化后喷入氯化钙水溶液中，边喷边快速搅拌，待混合物Ⅱ全部加毕后继续搅拌固化0.5-1小时，再经离心或抽滤后收集固体物。海藻酸钠能与钙离子发生离子性置换反应生成海藻酸钙水凝胶，其在胃部低PH环境中不溶解，在肠道环境下溶解，同时可被结肠酶系降解，从而达到药物缓释的目的，降低药物对胃部刺激，减少药物不良反应。将含有氯羟吡啶/矿物载体微球的混合物Ⅱ经喷雾化处理后，可以获得粒度微小的混合物，再滴入氯化钙水溶液中，同时快速搅拌，从而获得粒度微小、均一的凝胶微粒。该凝胶微粒包含内核和外壳，内核由吸附氯羟吡啶的矿物载体构成，外壳由海藻酸钙凝胶构成。
(5)将步骤(4)所得固体物于70-90℃下迅速干燥，得到粒度为50-900微米的氯羟吡啶缓释微颗粒制剂。
作为优选，步骤(1)中所述矿物载体选自膨润土、二氧化硅、蒙脱石散和凹凸棒粘土中的至少一种或多种。
作为优选，步骤(1)中所述矿物载体和氯羟吡啶的投料质量比为1-6：1。
作为优选，步骤(2)中所述海藻酸钠水溶液质量浓度为1-3％，其中海藻酸钠质量为氯羟吡啶质量的1-4倍
作为优选，所述海藻酸钠水溶液中还含有质量为海藻酸钠质量0.12倍的乳化剂。
更优选，所述乳化剂由质量比为6：4的失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚和山梨糖醇酐油酸酯组成。
作为优选，步骤(2)中所述氯化钙水溶液质量浓度为1-3％，其中氯化钙的质量为氯羟吡啶质量的1-4倍。氯化钙水溶液的浓度需适宜，浓度过低不利于形成海藻酸钙凝胶；浓度过高，所得凝胶颗粒过大，不符合微颗粒要求。
本发明同时提供了一种氯羟吡啶缓释微颗粒制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将矿物载体和氯羟吡啶分别过100目筛，混合均匀，制得混合物Ⅰ；
(2)分别配制海藻酸钠水溶液和氯化钙水溶液，待用；
(3)将混合物Ⅰ和海藻酸钠水溶液经均质机处理制得混合物Ⅱ；
(4)将步骤(3)所得混合物Ⅱ雾化后喷入氯化钙水溶液中，边喷便快速搅拌，待混合物Ⅱ全部加毕后继续搅拌固化0.5-1小时，再经离心或抽滤后收集固体物；
(5)将步骤(4)所得固体物于70-90℃下迅速干燥，得到粒度为50-900微米的氯羟吡啶缓释微颗粒制剂。
本发明的有益效果为：
1、通过矿物载体的吸附作用和海藻酸钙凝胶的包裹作用，制得具有核壳结构的氯羟吡啶微颗粒制剂，能有效避免药物在胃部的突释，从而减少了药物对胃部的刺激性，降低了胃肠道不良反应。
2、本发明所述氯羟吡啶微颗粒制剂，粒度为50-900微米，便于与饲料混合均匀，有助于提高生物利用度。
3、本发明所述氯羟吡啶微颗粒制剂制备方法，全程无粉尘生产，在确保产品质量的同时，又可在使用过程中避免交叉污染，减少对操作人员的身心健康影响。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
(1)分别称取蒙脱石60g，氯羟吡啶30g粉碎过100目筛，混合均匀，形成混合物Ⅰ；
(2)在室温条件下，将120g海藻酸钠在5880g水中浸泡过夜，然后水浴加热至60℃，并不断搅拌，使充分溶胀后，再加入8.64g失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚(Tween-80)和5.76g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)，制成2％的海藻酸钠溶液；将120g氯化钙溶于5880g水中制成2％氯化钙水溶液；
(3)将混合物Ⅰ和海藻酸钠水溶液经均质机处理形成混合物Ⅱ；
(4)通过雾化器将混合物Ⅱ进行雾化，并将雾化颗粒喷入2％氯化钙溶液中，喷雾完成后，继续搅拌固化1个小时，离心或抽滤。
(5)将固体物在70℃下迅速干燥，得到微颗粒剂，密封包装保存。
实施例2
(1)分别称取膨润土30g，氯羟吡啶30g粉碎过100目筛，混合均匀，形成混合物Ⅰ；
(2)在室温条件下，将90g海藻酸钠在8910g水中浸泡过夜，然后水浴加热至55℃，并不断搅拌，使其充分溶胀后，再加入6.48g失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚(Tween-80)和4.32g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)，制成1％的海藻酸钠溶液；将90g氯化钙溶于8910g水中制成2％氯化钙水溶液；
(3)将混合物Ⅰ和海藻酸钠水溶液经均质机处理形成混合物Ⅱ；
(4)通过雾化器将混合物Ⅱ进行雾化，并将雾化颗粒喷入1％氯化钙溶液中，喷雾完成后，继续搅拌固化0.5个小时，离心或抽滤。
(5)将固体物在90℃下迅速干燥，得到微颗粒剂，密封包装保存。
实施例3
(1)分别称取二氧化硅120g，氯羟吡啶20g粉碎过100目筛，混合均匀，形成混合物Ⅰ；
(2)在室温条件下，80g海藻酸钠在2587g水中浸泡过夜，然后水浴加热至70℃，并不断搅拌，使其充分溶胀后，再加入5.76g失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚(Tween-80)和3.84g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)，制成3％的海藻酸钠溶液；将80g氯化钙溶于2587g水中制成2％氯化钙水溶液；
(3)将混合物Ⅰ和海藻酸钠水溶液经均质机处理形成混合物Ⅱ；
(4)通过雾化器将混合物Ⅱ进行雾化，并将雾化颗粒喷入3％氯化钙溶液中，喷雾完成后，继续搅拌固化0.8个小时，离心或抽滤。
(5)将固体物在80℃下迅速干燥，得到微颗粒剂，密封包装保存。
实施例4
(1)分别称取蒙脱石散100g、二氧化硅5g和凹凸棒粘土15g，氯羟吡啶100g粉碎过100目筛，混合均匀，形成混合物Ⅰ；
(2)在室温条件下，100g海藻酸钠在3233g水中浸泡过夜，然后水浴加热至60℃，并不断搅拌，使其充分溶胀后，再加入7.2g失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚(Tween-80)和4.8g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)，制成3.0％的海藻酸钠溶液；将100g氯化钙溶于3900g水中制成2.5％氯化钙水溶液；
(3)将混合物Ⅰ和海藻酸钠水溶液经均质机处理形成混合物Ⅱ；
(4)通过雾化器将混合物Ⅱ进行雾化，并将雾化颗粒喷入2.5％氯化钙溶液中，喷雾完成后，继续搅拌固化1个小时，离心或抽滤。
(5)将固体物在90℃下迅速干燥，得到微颗粒剂，密封包装保存。
实施例5释放度试验
照溶出度测定法(中国兽药典2010版附录中释放度的第一法)，取实施例1-4制得的样品，以900ml水为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于0、2、4、8、12、24小时，取溶液适量滤过，并及时在操作容器中补加相同温度的水，续滤液作为供试品溶液。取样各时间点按照兽药氯羟吡啶的质量标准测定含量，计算释放度。对照品为市面上购买到的由碳酸钙和氯羟吡啶经传统混合得到的预混剂粉末，所得实验数据如下表所示：
表1实施例1-4制得的氯羟吡啶缓释微颗粒制剂的释放度(％)
样品 2h 4h 8h 12h 24h 实施例1 21.7 50.2 69.3 85.3 98.64 实施例2 20.2 51.3 71.1 81.1 97.72 实施例3 22.6 49.8 70.5 82.5 97.52 实施例4 23.8 49.7 68.9 86.9 98.20 对照品 0.47 1.13 1.94 2.57 2.89
通过对比实施例1-4和对照品的释放实验数据，结果表明，本发明所提供氯羟吡啶微颗粒具有较好的缓释效果，能降低氯羟吡啶的突释现象，增加药物生物利用度，减少不良药物反应。
虽然本发明已以实施例公开如上，但其并非用以限定本发明的保护范围，任何熟悉该项技术的技术人员，在不脱离本发明的构思和范围内所作的更动与润饰，均应属于本发明的保护范围。