一种无胃肠道粘膜刺激作用的抗肿瘤药物组合物.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101708308 B (45)授权公告日 2011.11.16 CN 101708308 B *CN101708308B* (21)申请号 200910102939.8 (22)申请日 2009.12.14 A61K 36/9066(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/34(2006.01) A61K 35/413(2006.01) (73)专利权人 贵州益佰制药股份有限公司 地址 550008 贵州省贵阳市白云大道 220-1 号 (72)发明人 窦啟玲 张梅 (54) 发明名称 一种无胃肠道粘膜刺激作用的抗肿瘤药物组 合物 。

2、(57) 摘要 本发明公开了一种无胃肠道粘膜刺激作用 的抗肿瘤药物组合物。该药物是由去甲斑蝥素 0.02-2 份、 人参 30-100 份、 黄芪 180-500 份、 刺 五加 180-500 份、 三棱 50-180 份、 半枝莲 180-600 份、 莪 术 5-50 份、 山 茱 萸 60-200 份、 女 贞 子 80-300 份、 熊胆粉 1-5 份、 甘草 30-100 份及辅料 制备而成。 与现有技术相比， 本发明的药物具有破 血消症， 攻毒蚀疮的功效， 对原发性肝癌、 肺癌、 直 肠癌、 恶性淋巴瘤、 妇科恶性肿瘤等疾病具有与现 有复方斑蝥制剂相同疗效， 同时还有效解决了现 。

3、有复方斑蝥制剂对胃肠道粘膜有刺激的缺陷， 提 高了药物的安全性。 (51)Int.Cl. 审查员 万新 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 7 页 CN 101708308 B1/1 页 2 1. 一种无胃肠道粘膜刺激作用的抗肿瘤药物组合物， 由有效药物成分和药物中可以接 受的辅料成分组成口服制剂， 其特征在于， 有效药物成分的重量为 ： 去甲斑蝥素 0.2g、 人参 60g、 黄芪298g、 刺五加298g、 三棱95g、 半枝莲357g、 莪术30g、 山茱萸120g、 女贞子150g、 熊 胆粉 2.5g、 甘草 60g。 2. 根据权利要。

4、求 1 所述的抗肿瘤药物组合物， 其特征在于 ： 口服制剂为胶囊剂、 丸剂、 片剂。 3. 一种无胃肠道粘膜刺激作用的抗肿瘤药物组合物， 由有效药物成分和药物中可以 接受的辅料成分制成口服制剂， 其特征在于， 有效药物成分的重量为 ： 去甲斑蝥素 0.2g、 人参 60g、 黄芪 298g、 刺五加 298g、 三棱 95g、 半枝莲 357g、 莪术 30g、 山茱萸 120g、 女贞子 150g、 熊胆粉 2.5g、 甘草 60g ； 制备方法为 ： 按照上述有效药物成分的重量， 取人参切片， 用 60-90乙醇浸泡10-14小时， 然后回流提取2-4次， 每次加入乙醇6-10倍量、 提取。

5、0.5-2 小时， 合并提取液， 回收乙醇， 得人参醇提取液， 备用 ； 药渣与黄芪、 三棱、 半枝莲、 莪术、 山茱 萸、 刺五加、 女贞子和甘草共八味药材加 46 倍量水提取 2-4 次， 每次 0.5-2 小时， 合并提取 液， 与人参醇提取液混合， 浓缩， 用无机陶瓷膜进行过滤， 过滤后的药液直接上聚酰胺柱， 以 每秒 0.5-2ml 的速度过柱， 用 1-5 倍柱体积的去离子水洗脱， 收集药液， 再用 1-5 倍柱体积 0.05-0.2的 NaOH 溶液洗脱， 收集洗脱液调 PH 至 4-6， 备用 ； 熊胆粉加水溶解后， 与去甲斑 蝥素及上述洗脱液混合均匀， 再加入常规辅料， 用常。

6、规方法制成不同的制剂。 4. 一种无胃肠道粘膜刺激作用的抗肿瘤药物组合物， 由有效药物成分和药物中可以接 受的辅料成分制成口服制剂， 其特征在于， 有效药物成分的重量为 ： 去甲斑蝥素 0.2g、 人参 60g、 黄芪 298g、 刺五加 298g、 三棱 95g、 半枝莲 357g、 莪术 30g、 山茱萸 120g、 女贞子 150g、 熊胆粉 2.5g、 甘草 60g ； 制备方法为 ： 取人参、 山茱萸、 女贞子、 半枝莲、 黄芪、 三棱、 莪术、 刺 五加和甘草共 9 味水提三次， 每次加入 6-12 倍量水提取 1-3 小时， 滤过， 滤液合并， 浓缩， 放 冷， 加乙醇至含醇量为。

7、 40-70， 冷藏 12-48 小时， 滤过， 滤液回收乙醇， 继续浓缩成稠膏， 加 水至总量的 60， 4 8冷藏 12-48h， 取上清液， 加入熊胆粉、 去甲斑蝥素使溶解， 再加 入常规辅料， 用常规方法制成不同的制剂。 5. 根据权利要求 3 至 4 所述的任一抗肿瘤药物组合物， 其特征在于 ： 口服制剂为胶囊 剂、 颗粒剂、 丸剂、 片剂及口服液体制剂。 权 利 要 求 书 CN 101708308 B1/7 页 3 一种无胃肠道粘膜刺激作用的抗肿瘤药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物， 具体是涉及一种无肠道刺激作用的抗肿瘤 药物组合物。 技术背景 00。

8、02 近年来， 肺癌、 原发性肝癌、 结直肠癌、 妇科恶性肿瘤等的发病率逐年上升， 已成为 严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤， 给我们的社会、 经济、 生活带来诸多不变。 0003 现有的复方斑蝥制剂是一种具有破血消瘦、 攻毒蚀疮作用的药物， 由斑蝥、 人参、 黄芪、 刺五加、 三棱、 半枝莲、 莪术、 山茱萸、 女贞子、 熊胆粉、 甘草共十一味药物组成， 是治疗 原发性肝癌、 肺癌、 直肠癌、 恶性淋巴瘤、 妇科恶性肿瘤等的较好药物之一。 但是该药物在患 者长期服用后反映出对胃肠道有损伤作用， 表现为恶心、 呕吐等， 因此研制一种具有与复方 斑蝥制剂同等的抗肿瘤功效， 且可减轻该药物对人体。

9、副作用的抗肿瘤制剂是本领域亟待解 决的重要技术难题。 发明内容 0004 本发明的目的就是提供一种无胃肠道粘膜刺激作用的抗肿瘤药物组合物。 0005 为了实现上述发明目的， 申请人对现有复方斑蝥制剂的处方及工艺进行了许多实 验研究， 结果发现该药物处方中的斑蝥和莪术是该药物引起胃肠道损伤的主要原因。斑蝥 主要成分为斑蝥素， 斑蝥素可从胃肠道粘膜吸收， 有强烈的局部刺激作用， 还引起消化道炎 症及粘膜坏死 ； 莪术中含有大量挥发油， 油中以樟脑含量最高， 过量服用后引起胃肠道刺激 症状。 由于复方斑蝥制剂是抗肿瘤药物， 患者需要长期服用才能达到抗肿瘤的效果， 但是长 期服用后， 又会对患者的胃肠。

10、道粘膜有刺激。 0006 并且意外地发现女贞子对胃有保护作用， 可有效减少其它药物对胃肠道粘膜的刺 激作用。 0007 在上述实验结果的基础之上， 申请人经过一系列试验研究得到了一种疗效不变但 对胃肠道粘膜无刺激作用的抗肿瘤药物组合物， 从而完成了本发明。 0008 实现本发明目的的技术方案为 ： 0009 该药物组合物由有效药物成分和药物中可以接受的辅料成分组成， 其中有效药 物成分的重量比例为 ： 去甲斑蝥素 0.02-2 份、 人参 30-100 份、 黄芪 180-500 份、 刺五加 180-500 份、 三棱 50-180 份、 半枝莲 180-600 份、 莪术 5-50 份、 。

11、山茱萸 60-200 份、 女贞子 80-300 份、 熊胆粉 1-5 份、 甘草 30-100 份。 0010 本发明还可通过以下优选技术方案进一步实现 ： 0011 所述无胃肠道粘膜刺激作用的抗肿瘤药物组合物， 其中， 有效药物成分的重量比 例为 ： 去甲斑蝥素 0.1-0.5 份、 人参 40-80 份、 黄芪 250-350 份、 刺五加 250-350 份、 三棱 80-150 份、 半枝莲 300-400 份、 莪术 20-40 份、 山茱萸 100-150 份、 女贞子 120-180 份、 熊胆 粉 2-4 份、 甘草 30-80 份。 说 明 书 CN 101708308 B。

12、2/7 页 4 0012 所述无胃肠道粘膜刺激作用的抗肿瘤药物组合物， 其中， 有效药物成分的重量比 例为 ： 去甲斑蝥素0.2g、 人参60g、 黄芪298g、 刺五加298g、 三棱95g、 半枝莲357g、 莪术30g、 山茱萸 120g、 女贞子 150g、 熊胆粉 2.5g、 甘草 60g。 0013 与现有的复方斑蝥制剂相比， 将斑蝥换成了疗效更好、 副作用更小的去甲斑蝥素、 同时调整了各原料药的用量， 降低了莪术的用量比例， 增加了女贞子的用量比例， 有效提高 了药物的安全性， 同时经过对比实验证实疗效与现有复方斑蝥制剂相同。 0014 本发明制剂的组方中， 去甲斑蝥素能抑制肿瘤。

13、细胞增殖促进凋亡， 同时还具有升 高白细胞数， 抗病毒、 抗炎作用 ； 人参具有大补元气， 生津止渴， 补脾益肺， 促使 DNA， 蛋白质 及脂质合成， 使球蛋白含量增加， 增加癌症患者免疫功能， 抑制癌细胞生长 ； 黄芪具有补气 开阳， 固表止汗， 健脾生肌， 利水消肿的作用， 适用于消化道， 妇科等各种肿瘤 ； 刺五加具有 祛风湿， 壮筋骨， 增强机体抗病能力， 对放疗引起的损伤有保护作用和抗氧化作用， 能阻止 肿瘤的转移 ； 莪术具有破血祛瘀， 行气止痛之功效， 对癌细胞有抑制作用 ； 山茱萸、 半枝莲 具有抗癌止痛、 清热解毒、 活血消肿、 利尿、 抗菌作用， 对直肠癌、 结肠癌等有抗。

14、癌作用 ； 女贞 子、 山棱具有破血祛瘀， 行气止痛之功效， 广泛用于肝癌、 胃癌、 食道癌等 ； 熊胆粉具有补养 肝肾作用， 对大肠杆菌、 伤寒杆菌有抑制作用， 促进健康人淋巴细胞转化作用， 对因化疗所 致的白细胞下降有升高作用 ； 甘草具有健脾益气、 润肺止咳， 解毒和中， 调和百药之功效， 常 用于肝癌骨髓瘤等， 可防止由化学致癌剂导致的肝损伤和肝癌的发生。 0015 组方中去甲斑蝥素攻毒蚀疮， 逐瘀散结， 为君药 ； 三棱、 莪术破血消症， 行气止痛， 共为臣药， 以加强君药活血化瘀功效， 防止瘀毒扩散 ； 人参、 黄芪、 刺五加健脾补肾， 补益气 血， 山茱萸、 女贞子滋补肝肾， 养。

15、阴生精， 五药合用， 使祛邪而不伤正， 并可防止瘀毒扩散， 半 枝莲、 熊胆粉清热解毒， 佐助君药攻毒蚀疮共为佐药 ； 甘草调和诸药， 为使药 ； 诸药合用， 共 奏破血消症， 攻毒蚀疮在之功。 0016 本发明所述药物制剂为所有制药学上的各种制剂， 例如口服制剂和注射制剂， 0017 口服制剂包括胶囊剂、 颗粒剂、 丸剂、 片剂等及口服液体制剂 ； 0018 注射制剂包括注射液、 冻干粉针和大输液。 0019 本发明中所述治疗肿瘤的药物的制备工艺是 ： 按照已经给定的配方比例， 取人参 切片， 用 60 -90乙醇浸泡 10-14 小时， 然后回流提取 2-4 次， 每次加入乙醇 6-10 。

16、倍量、 提取 0.5-2 小时， 合并提取液， 回收乙醇， 得人参醇提取液， 备用 ； 药渣与黄芪、 三棱、 半枝 莲、 莪术、 山茱萸、 刺五加、 女贞子和甘草共八味药材加 4-6 倍量水提取 2-4 次， 每次 0.5-2 小时， 合并提取液， 与人参醇提取液混合， 浓缩， 用无机陶瓷膜进行过滤， 过滤后的药液直接 上聚酰胺柱， 以每秒0.5-2ml的速度过柱， 用1-5倍柱体积的去离子水洗脱， 收集药液， 再用 1-5倍柱体积0.05-0.2的NaOH溶液洗脱， 收集洗脱液调PH至4-6， 备用 ； 熊胆粉加水溶解 后， 与去甲斑蝥素及上述提取液混合均匀， 再加入常规辅料， 用常规方法制。

17、成不同的制剂。 0020 本发明中所述治疗肿瘤的药物的制备工艺还可以是 ： 人参、 山茱萸、 女贞子、 半枝 莲粉碎成细粉， 过筛， 备用 ； 其余黄芪、 三棱、 莪术、 刺五加和甘草共五味药加水煎煮 2-4 次， 每次1-5小时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度约为1.20(80) ； 熊胆粉加水溶解后， 与去甲斑蝥素及上述提取液混合均匀， 再加入常规辅料， 用常规方法制成不同的制剂。 0021 本发明中所述治疗肿瘤的药物的制备工艺还可以是 ： 取人参、 山茱萸、 女贞子、 半 枝莲、 黄芪、 三棱、 莪术、 刺五加和甘草共 9 味水提三次， 每次加入 6-12 倍量水提取 1-3 。

18、小 说 明 书 CN 101708308 B3/7 页 5 时， 滤过， 滤液合并， 浓缩， 放冷， 加乙醇至含醇量为 40-70， 冷藏 12-48 小时， 滤过， 滤液回 收乙醇， 继续浓缩成稠膏， 加水至总量的 60， 4 8冷藏 12-48h， 取上清液， 加入熊胆 粉、 去甲斑蝥素使溶解， 再加入常规辅料， 用常规方法制成不同的制剂。 0022 主要药效学试验 0023 以下通过对本发明制剂与复方斑蝥胶囊进行比对研究的主要药效学试验例来进 一步阐述本发明所述药物的有益效果 ： 0024 一、 本发明制剂抗肿瘤作用研究 0025 1 材料与方法 0026 1.1 药物 ： 复方斑蝥胶囊。

19、 ： 市售， 批号 ： 20080501 ； 0027 本发明胶囊剂 ： 按照本发明所述的方法制备 ； 0028 1.2 动物 ： 昆明种小鼠， 18-24g ； 0029 1.3 试剂 ： 小鼠肉瘤 S180、 H22； 0030 1.2 实验方法 0031 1.2.1 对 S-180 小鼠抑瘤试验 ： 雄性昆明种小鼠， 体重 20 22g。实验动物随机分 为阳性对照组、 本发明胶囊剂组和复方斑螯胶囊组， 每组 10 只动物， 本发明胶囊剂组和复 方斑螯胶囊组剂量均为 0.6mg/ml， 经口灌胃 1ml ； 阳性对照组同时以蒸馏水经口灌胃。连 续 14 天。第 15 天， 在无菌条件下， 。

20、于右侧腋窝皮下接种 S-180 肿瘤细胞悬液 5106细胞 0.2ml， 接种后， 各组继续按前法灌胃， 7 天后， 颈椎脱臼处死小鼠， 取出瘤体称重。结果采用 单因素方差分析统计处理。1.2.2 对 H-22 小鼠抑瘤试验 ： 雄性昆明小鼠， 体重 20 22g， 动 物分组和剂量同 S-180 小鼠抑瘤试验。经口灌胃， 第 15 天在无菌的条件下， 于右侧腋窝皮 下接种 H-22 肿瘤细胞 5106细胞 0.2ml， 接种后各组继续前法灌胃， 7 天后， 颈椎脱臼处死 小鼠， 取出瘤体称重。结果采用单因素方差分析统计处理。 0032 1.2.3小鼠骨髓细胞微核试验 ： 健康昆明种雄性小鼠3。

21、0只， 体重为2022g， 动物 分组和剂量同 S-180 小鼠抑瘤试验。经口灌胃 1ml， 连续 21 天， 对照组同时以蒸馏水灌胃。 试验末期 ( 最后 2 天 )， 本发明胶囊剂组、 复方斑螯胶囊组及阳性对照组经口给予致突变物 环磷酰胺 (40mg/kg 体重 )2 次 ( 中间间隔 24h)。第 2 次给予环磷酰胺后 6h 颈椎脱臼法 处死小鼠， 取股骨骨髓常规制片， 每只小鼠计数 1000 个嗜多染红细胞， 计数微核率， 以表 示。结果采用泊松分布统计法处理。 0033 1.2.4小鼠睾丸染色体畸变试验 ： 健康雄性小鼠40只， 体重为2022g， 动物分组 和剂量同 S-180 小。

22、鼠抑瘤试验。经口灌胃， 连续 21 天， 第 14 天， 本发明胶囊剂组、 复方斑螯 胶囊组及阳性对照组经口给予丝裂霉素 (2.0mg/kg体重 )1 次， 本发明胶囊剂组和复方斑 螯胶囊组继续给予受试物， 7天后处死动物， 处死动物前6h腹腔注射秋水仙素(4.0mg/kg)， 取动物双侧睾丸， 去被膜， 分离曲细精管， 用 0.1的柠檬酸钠低渗， 甲醇和冰醋酸 (3 1) 固定， 制片， Gimese 染色， 油镜镜检各组分散良好的初级精母细胞畸变率。结果采用泊松分 布统计法处理。 0034 2 结果 0035 2.1 对肿瘤的抑制效果 0036 2.1.1 对小鼠接种 S-180 瘤细胞后。

23、肿瘤生长的影响 ： 本发明胶囊组与复方斑螯胶 囊组比较无明显差异， 与阳性对照组比较有显著性差异。结果见表 1。 说 明 书 CN 101708308 B4/7 页 6 0037 表 1 对 S-180 瘤细胞小鼠瘤重的影响 (xs， n 10) 0038 0039 注 ： 与对照组比较， *p 0.01 ； 0040 2.1.2 对小鼠接种 H-22 瘤细胞后肿瘤生长的影响 ： 本发明胶囊组与复方斑螯胶囊 组比较无明显差异， 与阳性对照组比较有显著性差异。结果见表 2。 0041 表 2 对 H-22 瘤细胞小鼠瘤重的影响 (xs， n 10) 0042 0043 注 ： 与阳性对照组比较，。

24、 *p 0.05 0044 2.1.3 小鼠骨髓细胞微核试验 ： 本发明胶囊组与复方斑螯胶囊组比较无明显差 异， 与阳性对照组比较有显著性差异。结果见表 3。 0045 表 3 对环磷酰胺诱发的小鼠骨髓细胞微核的影响 0046 0047 注 ： 与阳性对照组比较， *p 0.05 0048 2.1.4 小鼠睾丸染色体畸变试验 ： 本发明胶囊组与复方斑螯胶囊组比较无明显差 异， 与阳性对照组比较有显著性差异。结果见表 4。 0049 表 4 对丝裂霉素诱发的小鼠睾丸细胞染色体畸变的影响 0050 说 明 书 CN 101708308 B5/7 页 7 0051 注 ： 与阳性对照组比较， *p 。

25、0.01 0052 3 结论 ： 本发明胶囊组的抗肿瘤作用与复方斑蝥胶囊组比较， 未见明显差异。 0053 二、 本发明制剂对胃粘膜损伤作用的研究 0054 1 材料和方法 0055 1.1 药物 ： 复方斑蝥胶囊 ： 市售， 批号 ： 20080501 ； 0056 本发明胶囊剂 ： 按照本发明所述的方法制备 ； 0057 1.2 动物 ： Wistar 大鼠 36 只， 体重 (20020)g， 雄性 ； 0058 1.2 实验方法 ： 大鼠 36 只随机分为 3 组， 禁食不禁水 24h， 分别灌胃给予生理盐 水， 复方斑蝥胶囊以及本发明胶囊剂， 15h 后脱颈椎处死， 取出胃， 注入 。

26、10福尔马林 10ml， 10min 后由胃大弯处剪开， 冲去内容物， 平摊于瓷盘内， 观察其致溃疡情况， 按照 Guth 标准 进行， 观察记录胃粘膜上点、 线条状出血灶的长度并将其打分。病灶长度 1mm 记 1 分， 长 度 1 2mm 记 2 分， 2 3mm 记 3 分， 3 4mm 记 4 分， 若病灶长度 4mm 则分段计分， 病灶 宽于 2mm 时分数乘以 2， 最后将全胃各病灶分数相加的总和作为动物损伤的溃疡指数。 0059 2 结果 ： 本发明胶囊组与复方斑蝥胶囊组相比， 损伤指数明显减小 (p 0.05)， 详 见下表。 0060 0061 注 ： 与复方斑蝥胶囊组比较， 。

27、*p 0.05 0062 3 结论 ： 本发明胶囊组对胃粘膜的刺激作用明显小于复方斑蝥胶囊组。 0063 与现有技术相比， 本发明所提供的药物具有破血消症， 攻毒蚀疮的功效， 对原发性 肝癌、 肺癌、 直肠癌、 恶性淋巴瘤、 妇科恶性肿瘤等疾病有确切的疗效 ； 而本发明所述药物在 达到与复方斑蝥制剂相同疗效的同时， 还有效解决了复方斑蝥制剂对胃肠道粘膜有刺激的 缺陷， 提高了药物的安全性。 具体实施方式 0064 实施例 1 0065 本发明胶囊剂的制备方法为 ： 取去甲斑蝥素 0.2g、 人参 60g、 黄芪 298g、 刺五加 说 明 书 CN 101708308 B6/7 页 8 298。

28、g、 三棱 95g、 半枝莲 357g、 莪术 30g、 山茱萸 120g、 女贞子 150g、 熊胆粉 2.5g、 甘草 60g 0066 按照下述方法制备 ： 以上十一味， 人参、 山茱萸、 女贞子、 半枝莲粉碎成细粉， 过筛， 备用 ； 其余黄芪、 三棱、 莪术、 刺五加和甘草共五味药加水煎煮三次， 第一次 3 小时， 第二次 1.5 小时， 第三次 1 小时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度约为 1.20(80 ) ； 熊胆粉加 80水溶解后， 与去甲斑蝥素及上述提取液混合均匀， 在 80以下烘干， 粉碎成细粉或制成 颗粒， 干燥， 装入胶囊， 制成 3000 粒， 即得。 0。

29、067 用法与用量 ： 口服， 一次 3 粒， 一日 2 次。 0068 实施例 2 0069 本发明片剂的制备方法为 ： 取去甲斑蝥素0.1g、 人参40g、 黄芪250g、 刺五加250g、 三棱 80g、 半枝莲 300g、 莪术 20g、 山茱萸 100g、 女贞子 120g、 熊胆粉 2g、 甘草 30g 0070 按照下述方法制备 ： 人参、 山茱萸、 女贞子、 半枝莲粉碎成细粉， 过筛， 备用 ； 其余 黄芪、 三棱、 莪术、 刺五加和甘草共五味药加水煎煮 2 次， 第一次 3 小时， 第二次 .5 小时， 合 并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度约为 1.20(80 ) ； 熊。

30、胆粉加 80水溶解后， 与去甲斑蝥 素及上述提取液混合均匀， 在 80以下烘干， 粉碎成细粉， 过筛， 以 85的乙醇为湿润剂， 制颗粒， 60-70干燥， 加 2的硬脂酸镁均匀混合， 压成 3000 片， 分装， 即得。 0071 用法与用量 ： 口服， 一次 3 片， 一日 3 次。 0072 实施例 3 ： 0073 本发明口服液的制备方法为 ： 取去甲斑蝥素 0.5g、 人参 80g、 黄芪 350g、 刺五加 350g、 三棱 150g、 半枝莲 400g、 莪术 40g、 山茱萸 150g、 女贞子 180g、 熊胆粉 4g、 甘草 80g 0074 按照下述方法制备 ： 取人参、。

31、 山茱萸、 女贞子、 半枝莲、 黄芪、 三棱、 莪术、 刺五加和 甘草共 9 味水提三次， 第一次加 12 倍量水， 浸泡 2 小时， 提取 3 小时， 第二次加 8 倍量水， 提 取1.5小时， 第三次加6倍量水， 提取1小时， 滤过， 滤液合并， 浓缩至相对密度为1.10(60 测 )， 放冷， 加乙醇至含醇量为 50， 冷藏 24 小时， 滤过， 滤液回收乙醇， 继续浓缩至相对密 度为 1.15 1.20(60测 ) 的稠膏， 加水至总量的 60， 4 8冷藏 36h， 取上清液， 加 入熊胆粉、 去甲斑蝥素使溶解， 取单糖浆加至含糖量 10， 加入 0.2苯甲酸钠， 煮沸溶解， 加蒸馏。

32、水至 20L， 混匀， 滤过， 灌封， 即得。 0075 用法与用量 ： 口服， 一次 10ml， 一日 2 次。 0076 实施例 4 ： 0077 本发明大输液的制备方法为 ： 取去甲斑蝥素 0.1g、 人参 80g、 黄芪 350g、 刺五加 250g、 三棱 80g、 半枝莲 400g、 莪术 40g、 山茱萸 150g、 女贞子 120g、 熊胆粉 2g、 甘草 80g 按照 下述方法制备 ： 取人参切片， 用 90乙醇浸泡 10 小时， 然后回流提取 4 次， 第 1 次加入 10 倍量乙醇提取 3 小时， 第 2-4 次均加入 6 倍量乙醇提取 0.5 小时， 合并提取液， 回收。

33、乙醇， 得 人参醇提取液， 备用 ； 药渣与黄芪、 三棱、 半枝莲、 莪术、 山茱萸、 刺五加、 女贞子和甘草共八 味药材加水提取 4 次， 第 1 次加入 6 倍量水提取 3 小时， 第 2-4 次均加入 4 倍量水提取 0.5 小时， 合并提取液， 与人参醇提取液混合， 浓缩， 用无机陶瓷膜进行过滤， 过滤后的药液直接 上聚酰胺柱， 以每秒 2ml 的速度过柱， 用 5 倍柱体积的去离子水洗脱， 收集药液， 再用 5 倍柱 体积 0.2的 NaOH 溶液洗脱， 收集洗脱液调 PH 至 4-6， 备用 ； 熊胆粉加 80水溶解后， 与去 甲斑蝥素及上述提取液混合均匀， 超滤， 滤液回收乙醇，。

34、 并浓缩成稠膏， 冷冻干燥， 粉碎成 80 目细粉 ； 再加入生理盐水或葡萄糖溶解至 50L 并灌封 ； 于 115下热压灭菌 2 次以上， 每次 说 明 书 CN 101708308 B7/7 页 9 30 分钟， 即得。 0078 用法与用量 ： 静脉滴注， 一次 250-500ml， 一日 1 次。 0079 实施例 5 ： 0080 本发明注射剂的制备方法为 ： 取去甲斑蝥素 0.2g、 人参 60g、 黄芪 298g、 刺五加 298g、 三棱 95g、 半枝莲 357g、 莪术 30g、 山茱萸 120g、 女贞子 150g、 熊胆粉 2.5g、 甘草 60g 0081 按照下述方。

35、法制备 ： 取人参切片， 用 60乙醇浸泡 14 小时， 然后回流提取 2 次， 第 1 次加入 10 倍量乙醇提取 1.5 小时， 第 2 次加入 8 倍量乙醇提取 1 小时， 合并提取液， 回收 乙醇， 得人参醇提取液， 备用 ； 药渣与黄芪、 三棱、 半枝莲、 莪术、 山茱萸、 刺五加、 女贞子和甘 草共八味药材加水提取 2 次， 第 1 次加入 5 倍量水提取 1.5 小时， 第 2 次加入 4 倍量水醇提 取 1 小时， 合并提取液， 与人参醇提取液混合， 浓缩， 用无机陶瓷膜进行过滤， 过滤后的药液 直接上聚酰胺柱， 以每秒0.5ml的速度过柱， 用1倍柱体积的去离子水洗脱， 收集。

36、药液， 再用 1 倍柱体积 0.05的 NaOH 溶液洗脱， 收集洗脱液调 PH 至 4-6， 备用 ； 熊胆粉加 80水溶解 后， 与去甲斑蝥素及上述提取液混合均匀， 超滤， 滤液回收乙醇， 并浓缩成稠膏， 冷冻干燥， 粉碎成 80 目细粉 ； 再加入注射用水溶解至 5000ml 并灌封 ； 于 115下热压灭菌 2 次以上， 每次 30 分钟， 即得。 0082 用法与用量 ： 静脉滴注， 一次 50 100ml， 以 0.9氯化钠或 5 10葡萄糖注射 液 400 450ml 稀释后使用， 一日 1 次。 0083 实施例 6 ： 0084 本发明冻干粉针的制备方法为 ： 取去甲斑蝥素 。

37、0.5g、 人参 40g、 黄芪 250g、 刺五加 350g、 三棱 150g、 半枝莲 300g、 莪术 20g、 山茱萸 100g、 女贞子 180g、 熊胆粉 4g、 甘草 30g 0085 按照下述方法制备 ： 取人参切片， 用 75乙醇浸泡 12 小时， 然后回流提取 3 次， 第 1 次加入 10 倍量乙醇提取 2 小时， 第 2 次加入 8 倍量乙醇提取 1 小时， 第 3 次加入 6 倍量 乙醇提取 0.5 小时， 合并提取液， 回收乙醇， 得人参醇提取液， 备用 ； 药渣与黄芪、 三棱、 半枝 莲、 莪术、 山茱萸、 刺五加、 女贞子和甘草共八味药材加水提取 3 次， 第 。

38、1 次加入 6 倍量水提 取 3 小时， 第 2 次加入 5 倍量水提取 1 小时， 第 3 次加入 4 倍量水提取 1 小时， 合并提取液， 与人参醇提取液混合， 浓缩， 用无机陶瓷膜进行过滤， 过滤后的药液直接上聚酰胺柱， 以每 秒1ml的速度过柱， 用3倍柱体积的去离子水洗脱， 收集药液， 再用3倍柱体积1的NaOH溶 液洗脱， 收集洗脱液调 PH 至 4-6， 备用 ； 熊胆粉加 80水溶解后， 与去甲斑蝥素及上述提取 液混合均匀， 超滤， 取超滤液， 加水至 1200mL， 加甘露醇 100g， 混匀， 分装， 冷冻干燥， 压盖， 制成冻干粉 300 支。 0086 用法与用量 ： 静脉滴注， 一次取5-10支， 以0.9氯化钠或510葡萄糖注射液 400 450ml 稀释后使用， 一日 1 次。 0087 以上所述， 仅为本发明的较佳实施例而已， 并非对本发明做任何形式上的限定。 凡 本领域的技术人员利用本发明的技术方案对上述实施例作出的任何等同的变动、 修饰或演 变等， 均仍属于本发明技术方案的范围内。 说 明 书 。