一种微粉化的含左炔诺孕酮的组合物.pdf

本发明涉及一种微粉化的含左炔诺孕酮的药物组合物，现有技术中存在左炔诺孕酮肠溶制剂溶出速率低的问题，本发明提供一种微粉化的含左炔诺孕酮的组合物，通过将70-100％的左炔诺孕酮微粉化为粒径小于等于20微米的粒子，与重量比为60-97.9％的赋形剂制备成药芯，然后包裹包衣层。本发明的组合物大大提高了左炔诺孕酮的释放度和达峰时间。

1.一种药物组合物，其特征为包括：药芯：占总重量70-98％，包括重量比为0.1-10％的左炔诺孕酮，和重量比为90-99.9％的赋形剂，包衣层：占总重量的2-30％，其中左炔诺孕酮微粉化，70-100％的左炔诺孕酮粒子的粒径小于等于20微米，赋形剂包括：填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，包衣层为肠溶衣，占总重量的2-30％。 2.一种药物组合物，其特征为包括：药芯：占总重量70-98％，包括重量比为0.1-10％的左炔诺孕酮，和重量比为90-99.9％的赋形剂，包衣层：占总重量的2-30％，其中左炔诺孕酮微粉化，70-100％的左炔诺孕酮粒子的粒径小于等于20微米，赋形剂包括：填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，包衣层包括肠溶衣和隔离衣，其中隔离衣，占总重量的0-10％；肠溶衣，占总重量的2-20％。 3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征为50-90％的左炔诺孕酮粒子的粒径小于等于10微米。 4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征为70％-90％的左炔诺孕酮粒子的粒径小于等于10微米。 5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征为填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、糊精、淀粉或微晶纤维素中的一种或多种。 6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征为崩解剂为羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或干淀粉中的一种或多种。 7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征为粘合剂为聚维酮K30的水或乙醇溶液、羟丙甲纤维素溶液或淀粉浆中的一种或两种。 8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征为包衣层由丙烯酸树脂I-IV、聚丙烯酸树脂类、欧巴系列、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素盐类、醋酸纤维素类、苯三甲醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素或交联海藻酸盐类中的一种或多种制备。 9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征为肠溶衣层由丙烯酸树脂I-IV、聚丙烯酸树脂类、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯或欧巴系列中的一种或几种制备。 10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征为药芯中左炔诺孕酮的重量比为0.1-2％。 11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征为该组合物被制备成片剂或胶囊剂，每单位剂量中含左炔诺孕酮的量为0.1mg、0.15mg、0.75mg、1.5mg或2.0mg。



技术领域

本发明涉及一种微粉化的用于避孕的药物组合物，具体涉及微粉化的含左炔诺孕酮组合物。

背景技术

左炔诺孕酮作为孕激素可被用于避孕，尤其可用于紧急避孕。紧急避孕是指在未采取任何避孕措施的性生活或避孕失败后采取的防止怀孕的补救措施：或在未采用避孕措施的性生活后72小时内服用紧急避孕药；或在5天内放置宫内节育器。服用紧急避孕药的目的是在最短时间内阻止受精或受精卵着床。影响药物发挥作用时间的重要因素为药物的溶出速率，所以为了能够更好地实现紧急避孕的目的，应当提高紧急避孕药物的溶出速率。

目前提高左炔诺孕酮溶出速率有以下办法：

CN200410044067.1公开了左炔诺孕酮的口崩片，采用在组方中添加崩解剂，以达到迅速崩解的效果；

CN200810016477.3公开了能够提高溶出速率的左炔诺孕酮滴丸。

含左炔诺孕酮的固体口服避孕药已在国内外广泛使用，如我国的毓婷，美国的PlanB等，在这些药物的药品说明书中提到服用药物后存在恶心、呕吐等现象，影响患者的依从性。为了克服上述缺陷，申请号为US6156742的美国专利公开的解决方案为：将避孕药包肠溶衣，使药物在胃中不溶或微溶，到达小肠后才溶解释放。CN02148956.4也公开了左炔诺孕酮的肠溶剂型。以上方案通过推迟药物的释放时间，使药物进入小肠后才开始溶解吸收，影响了药物的吸收速度，对于紧急避孕药越早服用效果越好的特点来说，将很明显地影响其作用效果。

发明内容

为了解决现有技术中存在的左炔诺孕酮的肠溶剂型的延迟释放，延长了药物吸收时间，从而影响紧急避孕效果的问题，本发明提供一种既能降低呕吐的发生率，又能够使左炔诺孕酮在体内迅速释放，起效，更好地达到紧急避孕目的的微粉化的含左炔诺孕酮的组合物。

实现本发明目的的技术方案为：

一种药物组合物，包括：

药芯：占总重量70-98％，包括重量比为0.1-10％的左炔诺孕酮和重量比为90-99.9％的赋形剂，

包衣层为肠溶衣，占总重量的2-30％，

其中左炔诺孕酮微粉化，70-100％的左炔诺孕酮粒子的粒径小于等于20微米，

赋形剂包括：填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

包衣层包括：隔离衣，占总重量的0-10％；肠溶衣，占总重量的2-20％。

填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、糊精、淀粉或微晶纤维素中的一种或多种。优选蔗糖、糊精或淀粉中的一种或多种。

崩解剂为羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或干淀粉中的一种或多种。优选羧甲基淀粉钠。

粘合剂为聚维酮K30的水或乙醇溶液、羟丙甲纤维素溶液或淀粉浆中的一种或两种，优选淀粉浆或聚维酮K30的乙醇溶液。

其中，包衣层为丙烯酸树脂I-IV、聚丙烯酸树脂类、欧巴代系列、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素盐类、醋酸纤维素类、苯三甲醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素或交联海藻酸盐类中的一种或多种。优选丙烯酸树脂I-IV、聚丙烯酸树脂类、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯或欧巴代系列。

左炔诺孕酮的重量比优选0.1-2％。

该组合物被制备成片剂或胶囊剂，每单位剂量(每片/每粒)中含左炔诺孕酮的量为0.1mg、0.15mg、0.75mg、1.5mg或2.0mg。

左炔诺孕酮的粒径优选50-90％的粒子小于等于10微米，其中70％的粒子小于等于10微米更为合适。

本发明的有益效果如下：

1、本发明的组合物通过将左炔诺孕酮70-100％粒子微粉化为粒径小于等于20微米，甚至微粉化为10微米的粒子，使药物在体内迅速被溶解吸收，血药浓度能够很快达到峰浓度，起效快，这一特点使得左炔诺孕酮能够在尽量短的时间内发挥药效，可更好地用于紧急避孕。下面的体内药物动力学实验证明了本发明微粉化的左炔诺孕酮比未微粉化的左炔诺孕酮肠溶片达到血药峰浓度的时间加快了1个小时左右，这对于紧急避孕来说，具有非常重要的意义。

2、本发明还将左炔诺孕酮组合物的外层包肠溶衣，使左炔诺孕酮在胃内完全或几乎完全不溶解，当到达小肠时才开始溶解。而且，本发明的组合物在小肠中能够快速溶出，大大提高了左炔诺孕酮的释放度，如下的释放度试验证明，微粉化的左炔诺孕酮比未微粉化的左炔诺孕酮的肠溶片的释放度明显加快。

体内药动学试验

选择10例非哺乳期健康妇女，年龄18-45岁，体重55-80kg，自愿参加研究，并签知情同意书。使用避孕套、禁欲、手术绝育等方法避孕，近1个月未口服激素类避孕药，近4个月未注射避孕针。随机分成两组，每组5例。给予本发明实施例1制备的微粉化的1.5mg左炔诺孕酮组合物。经测定药物达到峰浓度的时间如下表所示：

  药物  Tmax(h)  微粉化的左炔诺孕酮组合物  2.4±0.6

Biomed.Chromatogr.22：519-526(2008)中公开的左炔诺孕酮肠溶片和普通片的对比试验中肠溶片的达峰时间(Tmax)为3.4h。

通过对比可以看出，本发明制备的微粉化的左炔诺孕酮组合物与左炔诺孕酮肠溶片相比，达峰时间缩短了1个小时，有显著性差异。药物的达峰时间缩短说明药物的释放和吸收速度加快。吸收时间缩短1个小时对于紧急避孕来说具有非常重大的意义。

释放度试验

药物：一组为：按照申请号为02148956.4公开的实施例1制备的1.5mg的左炔诺孕酮肠溶片，另一组为：按照本发明的实施例2公开的1.5mg的微粉化的左炔诺孕酮组合物。

测定方法：分别取两组药物各6片，按照释放度测定法(中国药典2005版二部附录X D第二法方法2)测定，采用溶出度测定法第二法装置，以0.1mol/L盐酸溶液500ml为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，经2小时，弃去上述各溶出杯中0.1mol/L盐酸溶液，随即加入37℃的含0.1％(g/ml)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(PH6.8)900ml，转速不变，分别于10、20、30、40、60、90min取样测定，取其平均值，结果如下：

  药物 10min  20min  30min  40min  60min  90min  左炔诺孕酮肠溶片 2.3  43.4  65.1  77.7  83.3  89.2  微粉化的左炔诺孕酮组合物 24.6  65.5  91.9  100.4  101.5  99.7

从上表可以看出，本发明的微粉化的左炔诺孕酮组合物较02148956.4公开的左炔诺孕酮肠溶片的释放速度显著加快。

具体实施方式

实施例1

药芯：

微粉化的左炔诺孕酮                                1.5g

乳糖                                              5g

淀粉                                              45g

蔗糖                                              35g

糊精                                              5g

5％淀粉浆                                         适量

羧甲基淀粉钠                                      2g

硬脂酸镁                                          1g

隔离衣层：

欧巴代YS-1-7027                                   3g

水                                                22g

肠溶衣层：

欧巴代93063209                                    5g

水                                20g

将微粉化为70％-90％的粒子小于等于10微米的左炔诺孕酮粉末按等量递加法与乳糖、蔗糖、淀粉、糊精混合均匀，加入适量5％淀粉浆制成颗粒，60℃通风干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，在片上包隔离衣、肠溶衣，制得1000片。

实施例2

药芯：

微粉化的左炔诺孕酮                                1.5g

乳糖                                              60g

微晶纤维素                                        30g

10％聚维酮K30的乙醇溶液                           适量

硬脂酸镁                                          1g

隔离衣层：

羟丙甲基纤维素                                    3g

聚乙二醇                                          0.5g

二氧化钛                                          0.7g

滑石粉                                            0.6g

肠溶衣层：

丙烯酸树脂                                        8g

柠檬酸三乙酯                                      0.8g

滑石粉                                            1.6g

将微粉化为50％-70％的粒子小于等于10微米的左炔诺孕酮粉末按等量递加法与乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入适量10％聚维酮K30的乙醇溶液制成颗粒，60℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，在片上包隔离衣、肠溶衣，制得1000片。

实施例3

药芯：

微粉化的左炔诺孕酮                                0.75g

蔗糖                                              55g

糊精                                              20g

羧甲基淀粉钠                                      2g

2％羟丙甲纤维素溶液                               适量

硬脂酸镁                                          1g

肠溶衣层：

聚醋酸乙烯苯二甲酸酯                              10g

滑石粉                                            1.6g

将微粉化为70％-100％的粒子小于等于20微米的左炔诺孕酮粉末按等量递加法与蔗糖、糊精、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量2％羟丙甲纤维素溶液制成颗粒，60℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，充填于3号胶囊，在胶囊上包肠溶衣，制得1000粒。

实施例4

药芯：

微粉化的左炔诺孕酮                                2.0g

乳糖                                              45g

淀粉                                              50g

交联聚维酮                                        5g

5％羟丙甲纤维素溶液                               适量

硬脂酸镁                                          1g

肠溶衣层：

丙烯酸树脂                                5g

滑石粉                                    1.6g

水                                        45g

将微粉化为80％-90％的粒子小于等于10微米的左炔诺孕酮粉末按等量递加法与乳糖、淀粉、交联聚维酮混合均匀，加入适量5％羟丙甲纤维素溶液制成颗粒，60℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，在片上包肠溶衣，制得1000片。

实施例5

药芯：

微粉化的左炔诺孕酮                                0.1g

蔗糖                                              60g

糊精                                              15g

羧甲基淀粉钠                                      10g

2％羟丙甲纤维素溶液                               适量

硬脂酸镁                                          1g

隔离衣层：

欧巴代                                            3g

甲基纤维素                                        5g

肠溶衣层：

聚丙烯酸树脂                                      8g

柠檬酸三乙酯                                      0.5g

将微粉化为90％-100％的粒子小于等于10微米的左炔诺孕酮粉末按等量递加法与蔗糖、糊精、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量2％羟丙甲纤维素溶液制成颗粒，60℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，充填于3号胶囊，在胶囊上包隔离衣、肠溶衣，制得1000粒。