技术领域
本发明涉及药物制剂技术，尤其涉及一种用于咀嚼片中的白芨包衣颗粒。
背景技术
咀嚼片是指在口中嚼碎后咽下的片剂，由于咀嚼的存在，可加速药物溶出， 提高药效。已有上市的复方木香铝镁咀嚼片是经过多次临床应用、筛选后用于 消化性溃疡治疗的中西药复方产品，具有止痛、制酸、健胃、通便、理气、止 血、愈合溃疡面、调整大脑皮质机能紊乱等作用，对治疗胃痛、胃酸过多、胃 胀、胃溃疡、十二指肠溃疡、轻度胃出血等各种胃部疾患有较好的近期和远期 疗效。
但是，该药物处方中的中药白芨遇水会产生粘液体胶质，以及处方中的氢 氧化铝等化学药物成份味觉苦涩，使该药物存在严重的粘牙和口感问题，从而 降低了患者对该咀嚼剂药物的接受度和治疗顺应性，进而影响其临床效果。
因此，本领域迫切需要一种方法来解决该药物的粘牙问题和口感障碍。
发明内容
本发明旨在提供一种白芨包衣颗粒及其制备方法；本发明的另一个目的是 提供一种包含所述白芨包衣颗粒的复方木香铝镁咀嚼片及其制备方法。
在本发明的第一个方面，提供了一种白芨包衣颗粒，它包括中药白芨颗粒和 白芨颗粒外的包衣材料，其中所述的中药白芨与包衣材料的重量比为1∶0.14-1∶ 3，包衣颗粒平均粒径为50-400微米。
在另一优选例中，80％以上包衣颗粒粒径为50-400微米。
在另一优选例中，包衣颗粒的平均粒径为75-300微米。
在另一优选例中，所述的中药白芨与包衣材料的重量比为1∶0.2-1∶2。
在另一优选例中，所述的包衣材料选自下组：丙烯酸树脂、乙基纤维素、水 不溶性包衣材料或其混合物。更优选的，所述的包衣材料为胃溶型丙烯酸树脂。
在本发明的第二个方面，提供了一种上述的白芨包衣颗粒的制备方法，它包 括步骤：
(a)将白芨药材进行粉碎，获得平均粒径为40-350微米的白芨颗粒；
(b)用包衣材料对步骤(a)的白芨颗粒进行包衣，形成白芨包衣颗粒。
在另一优选例中，将白芨药材过100目筛。
在另一优选例中，所述的包衣为粉末包衣。
在另一优选例中，采用喷雾干燥法或流化床进行包衣处理，使其增重10-300％， 更佳地，增重16-200％，它包括步骤：
(a)将白芨粉碎、过筛；
(b)将包衣材料溶解于有机溶剂中，得到包衣材料溶液；
(c)将步骤a所得白芨加入步骤b的溶液中，搅拌均匀后喷雾干燥，得到包衣 的白芨颗粒；或者将步骤a所得白芨加温，待物料温度大于37℃后，喷入步骤b 的包衣材料溶液进行包衣，得到包衣的白芨颗粒。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为醇溶液；更佳的，使用乙醇溶液。
在另一优选例中，包衣材料可以水分散体的形式存在。
在本发明的第三个方面，提供了一种复方木香铝镁咀嚼片，它按重量百分 比包括以下成份：12.5-31％如权利要求1所述的白芨包衣颗粒、4-8％氢氧化铝、 2-5％三硅酸镁、4-8％氧化镁、8-16％碳酸钙、2-6％木香、0.1-0.6％颠茄流浸膏、 12-25％甘草流浸膏、3-44％填充剂、0.1-2％润滑剂、0.1-2％掩味剂、0.1-2％芳 香剂。
其中所述填充剂包括淀粉、糊精、微晶纤维素或其混合物；所述润滑剂包括 滑石粉、硬脂酸镁或其混合物；所述掩味剂是水果味掩味剂；所述芳香剂包括薄 荷香精、薄荷脑、薄荷油或其混合物。
在本发明的第四个方面，提供了一种复方木香铝镁咀嚼片的制备方法，它包 括步骤：
(a)将白芨药材进行粉碎，获得平均粒径为40-350微米的白芨颗粒；
(b)用包衣材料对步骤(a)的白芨颗粒进行包衣，形成白芨包衣颗粒；
(c)加入余量的药学上可接受的载体即得。
在另一优选例中，制备复方木香铝镁咀嚼片的方法包括步骤：
(a)预处理处方量的全部药、辅料，经粉碎过筛后备用；
(b)把氢氧化铝、三硅酸镁、填充剂、氧化镁、碳酸钙搅拌和混合均匀后加 入颠茄流浸膏、甘草流浸膏和10％淀粉浆捏制软材，过筛，烘干颗粒；
(c)加入剩余原辅料、掩味剂、芳香剂和如权利要求1所述的白芨包衣颗粒， 混合后压片即得咀嚼片。
本发明还提供了白芨包衣颗粒在制备咀嚼片中的应用。
本发明提供的白芨包衣颗粒，以及包含所述白芨包衣颗粒的复方木香铝镁 咀嚼片，很好地解决了该咀嚼片的粘牙问题和口感障碍。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究发现，运用包衣技术将白芨直接包衣制成 粒径较小的颗粒，再用于咀嚼片后，由于白芨包衣颗粒粒径小不易咬碎，从而 解决了粘牙的弊端；加上掩味剂和芳香剂后口感也得到了极大的改善。
本文所述的白芨是中药材白芨，本发明人开发的白芨包衣颗粒的白芨与包 衣材料的重量比为1∶0.14-1∶3，更佳的为1∶0.2-1∶2；颗粒粒径为50-400 微米，更佳的为75-300微米。
本文所述的包衣材料包括选自下组的材料：丙烯酸树脂、乙基纤维素(EC)、 水不溶性包衣材料或其混合物；其中所述的丙烯酸树脂为胃溶性丙烯酸树脂。
本文所述的白芨包衣颗粒的制法包括步骤：(a)将白芨药材进行粉碎，获得 平均粒径为40-350微米的白芨颗粒；(b)用包衣材料对步骤(a)的白芨颗粒进行包 衣，形成白芨包衣颗粒。其中的包衣方法采用粉末包衣技术，并运用喷雾干燥或 流化床进行包衣处理。
本文所述的一种复方木香铝镁咀嚼片，包含了12.5-31wt％上述的白芨包衣 颗粒和药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指这样一些载体：它们本身并 不是必要的活性成分，且施用后没有毒性。合适的载体是本领域普通技术人员 所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J. 1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。所述载体，包括各种填 充剂、润滑剂、掩味剂和芳香剂。其中的掩味剂包括水果味掩味剂、乳品味掩味 剂，较佳地为水果味掩味剂，更佳地选自下组：哈密瓜、甜橙、草莓苦味掩盖剂或 其混合物；填充剂包括下组：淀粉、糊精、微晶纤维素或其混合物；润滑剂包括下 组：滑石粉、硬脂酸镁或其混合物；芳香剂包括下组：薄荷香精、薄荷脑、薄荷油 或其混合物。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如润湿剂或乳化剂、 pH缓冲物质等。
来自于白芨包衣颗粒之外的其他药物活性成份，也包括在药学上可接受的 载体的定义中，如氢氧化铝、三硅酸镁、氧化镁、碳酸钙、木香、颠茄流浸膏、 甘草流浸膏等。
如果需要，在本发明复方木香铝镁咀嚼片中，还可以添加其他的药材或活性 成分。
本文所述的一种制备上述复方木香铝镁咀嚼片的方法，包括步骤(a)将白芨 药材进行粉碎，获得平均粒径为40-350微米的白芨颗粒；(b)用包衣材料对步骤 (a)的白芨颗粒进行包衣，形成白芨包衣颗粒；(c)加入余量的药学上可接受的载 体。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的复方木香铝镁咀嚼片不粘牙、口感宜人、不苦不涩；
2、提高病人对该药物的可接受度，提高治疗的顺应性和临床效果；
3、制备工艺简单易控，设备投资小，成本低廉，易于产业化。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的方法，通常按 照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，百分比和份数为重量 百分比和重量份数。
实施例1
制备白芨包衣颗粒1
运用喷雾干燥工艺，首先对中药白芨进行包衣处理：
a、中药白芨粉碎后过100目筛，备用；
b、制备白芨乙基纤维素(1∶2)包衣颗粒，即在搅拌状态下将乙基纤维素 2kg缓慢加入10％乙醇水溶液(v/v)中，搅拌至乙基纤维素溶解，缓慢加入白芨 1kg，搅拌使分散均匀后喷雾干燥，控制颗粒大小75-180μm。
实施例2
制备白芨包衣颗粒2
采用流化床工艺对中药白芨进行包衣处理：
a、中药白芨粉碎后过100目筛，备用；
b、采用SPREA-1型GEA-NIO流化床制备白芨丙烯酸树脂(4∶1)包衣颗粒， 配制20％浓度胃溶型丙烯酸树脂乙醇溶液，加入处方量白芨以及部分滑石粉， 待物料温度大于37℃后，开始喷入丙烯酸树脂醇溶液进行包衣，控制颗粒大小 100-250μm，即得包衣颗粒。
实施例3
制备复方木香铝镁咀嚼片1
采用常用片剂制药设备，处方如下： 序号 原辅料名称 1万片用量(kg) ① 氢氧化铝 三硅酸镁 淀粉 氧化镁 碳酸钙 0.7 0.3 0.45 0.7 1.34 ② 木香 滑石粉 硬脂酸镁 淀粉 0.47 0.08 0.035 0.3 ③ 包衣白芨颗粒1 3 ④ 颠茄流浸膏 甘草流浸膏 0.0315 2.01 ⑤ 10％淀粉浆 1.4 ⑥ 哈密瓜苦味掩味剂 薄荷香精 0.06 0.02
制备方法：
各药、辅料过100目筛，备用；将上述处方中药、辅料①倒入造粒机内加 盖搅拌混合，加入处方成份④，加入粘合剂10％淀粉浆制备软材，至颗粒成形 性良好后得湿颗粒，湿粒放入沸腾干燥机中干燥、整粒；加入处方量经处理的 药、辅料②、⑥和白芨包衣颗粒1③，混合均匀后取合适的模具压片即得。
实施例4
制备复方木香铝镁咀嚼片2
利用常规片剂制药设备，处方如下： 序号 原辅料名称 1万片用量(kg) ① 氢氧化铝 三硅酸镁 淀粉 氧化镁 碳酸钙 0.7 0.3 0.45 0.7 1.34 ② 木香 滑石粉 硬脂酸镁 淀粉 微晶纤维素 0.47 0.08 0.035 0.5 0.2 ③ 包衣白芨颗粒2 1.25 ④ 颠茄流浸膏 甘草流浸膏 0.0315 2.01 ⑤ 10％淀粉浆 1.2 ⑥ 草莓苦味掩味剂 薄荷脑 0.1 0.04
制备方法：
各药、辅料过100目筛，备用；将上述处方中药、辅料①，倒入造粒机内 加盖搅拌混合，加入处方中④，再加入粘合剂10％淀粉浆制备软材，至颗粒成 形良性好后即得湿颗粒放入沸腾干燥机中干燥、整粒；加入处方量经处理的药、 辅料②、⑥，和白芨包衣颗粒2③，混合均匀后取合适的模具压片即得。
实施例5
制备复方木香铝镁咀嚼片3
利用常用片剂制药设备，采用喷雾干燥工艺，对中药白芨进行包衣处理， 再配合掩味剂和芳香剂加入后压片，处方如下： 序号 原辅料名称 1万片用量(kg) ① 氢氧化铝 三硅酸镁 淀粉 氧化镁 碳酸钙 0.7 0.3 0.45 0.7 1.34 ② 木香 滑石粉 硬脂酸镁 淀粉 微晶纤维素 糊精 0.47 0.08 0.035 0.5 0.3 0.2 ③ 包衣白芨颗粒 (白芨∶EC＝1∶3) 4 ④ 颠茄流浸膏 甘草流浸膏 0.0315 2.01 ⑤ 10％淀粉浆 1.6 ⑥ 甜橙苦味掩味剂 薄荷油 0.12 0.08
制备方法：
各药、辅料过100目筛，备用；制备白芨乙基纤维素(1∶3)包衣颗粒，即 在搅拌状态下把乙基纤维素3kg缓慢加入10％乙醇水溶液(v/v)中，继续搅拌至 其溶解，缓慢加入白芨1kg，搅拌使其混合均匀后喷雾干燥，控制颗粒大小 75-180μm；将上述处方中药、辅料①倒入造粒机内加盖搅拌混合，加入处方 中④，加入粘合剂10％淀粉浆制备软材，至颗粒成形良好后得湿颗粒，放入沸 腾干燥机中干燥、整粒；加入处方量经处理的药、辅料②、⑥和白芨乙基纤维 素(1∶3)包衣颗粒③，混合均匀后取合适的模具压片即得。
实施例6
制备复方木香铝镁咀嚼片4
利用常用片剂制药设备，采用流化床工艺，对中药白芨进行包衣处理，再 配合掩味剂和芳香剂加入后压片，处方如下： 序号 原辅料名称 1万片用量(kg) ① 氢氧化铝 三硅酸镁 淀粉 氧化镁 碳酸钙 0.7 0.3 0.45 0.7 1.34 ② 木香 滑石粉 硬脂酸镁 淀粉 0.47 0.1 0.05 0.5 ③ 包衣白芨颗粒 (白芨∶EC＝7∶1) 1.14 ④ 颠茄流浸膏 甘草流浸膏 0.0315 2.01 ⑤ 10％淀粉浆 1.2 ⑥ 草莓苦味掩味剂 薄荷香精 0.1 0.04
制备方法：
各药、辅料过100目筛，备用；采用SPREA-1型GEA-NIO流化床(德国GEA-NIO 公司)制备白芨乙基纤维素(7∶1)包衣颗粒，称取4kg乙基纤维素水分散体稀 释，加入处方量白芨以及部分滑石粉，待物料温度大于37℃后，开始喷入乙基 纤维素水分散体稀释后的溶液进行包衣，控制颗粒大小200-300μm，即得包衣 颗粒；将上述处方中药、辅料①倒入造粒机内加盖搅拌混合，加入处方中④， 再加入粘合剂10％淀粉浆制备软材，至颗粒成形良好后得湿颗粒，放入沸腾干 燥机中干燥、整粒；加入处方量经处理的药、辅料②、⑥和白芨乙基纤维素(7∶ 1)包衣颗粒③，混合均匀后取合适的模具压片即得。
实施例7
口感比较
采用双盲法由志愿者品尝、比较本发明复方木香铝镁咀嚼片与市售“胃舒 宁”咀嚼片(复方木香铝镁咀嚼片、上海华氏制药有限公司生产)口感，以“好 (5分)、较好(4分)、一般(3分)、较差(2分)、差(1分)”五个等级对两者的 口味分别作出评价。志愿者在品尝不同样品的间歇期间用清水漱口3次。经40 名志愿者品尝后结果如下： 样品 志愿者打分 (X±SD) P值 复方木香铝镁咀嚼片1 4.4±0.6 P＜0.05 复方木香铝镁咀嚼片2 4.5±0.2 复方木香铝镁咀嚼片3 4.6±0.3 复方木香铝镁咀嚼片4 4.3±0.3 市售“胃舒宁”咀嚼片 2.0±0.4
结果显示，志愿者对市售“胃舒宁”咀嚼片的口味较难接受，而对本发明所 述改进的复方木香铝镁咀嚼片口感比较满意。
实施例8
粘牙程度对比
采用双盲法，由志愿者品尝、比较本发明与市售“胃舒宁”咀嚼片的粘牙 程度(参照已公开专利85104697)，以“好(5分)、较好(4分)、一般(3分)、 较差(2分)、差(1分)”五个等级对两者的粘牙程度分别作出评价。志愿者在 品尝不同样品的间歇期用清水漱口3次，两次尝药间隔20分钟。经40名志愿 者品尝后结果如下：
样品 志愿者打分 (X±SD) P值 复方木香铝镁咀嚼片1 4.5±0.5 P＜0.05 复方木香铝镁咀嚼片2 4.4±0.4 复方木香铝镁咀嚼片3 4.6±0.3 复方木香铝镁咀嚼片4 市售“胃舒宁”咀嚼片 4.5±0.5 2.1±0.6
结果可见，志愿者对市售“胃舒宁”咀嚼片的粘牙缺点也较难接受，但对 本发明所述的复方木香铝镁咀嚼片粘牙问题的改善比较满意，数据经统计学处 理有显著性差异。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。