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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610367894.7 (22)申请日 2016.05.30 (30)优先权数据 2016-070255 2016.03.31 JP (71)申请人 宝丽制药股份有限公司 地址 日本东京都 申请人 日本农药株式会社 (72)发明人 宫田善之 增田孝明 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 张涛 (51)Int.Cl. A61K 31/4178(2006.01) A61P 33/02(2006.01) (54)发明名称 抗三毛滴虫剂 (57)摘要 本。
2、发明的课题在于， 提供一种新型的抗三毛 滴虫剂， 其包含卢立康唑。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105902539 A 2016.08.31 CN 105902539 A 1.抗三毛滴虫剂， 其包含卢立康唑。 2.如权利要求1所述的抗三毛滴虫剂， 其中， 三毛滴虫原虫为胎儿三毛滴虫或活动三毛 滴虫。 3.如权利要求1或2所述的抗三毛滴虫剂， 其用于肠三毛滴虫病。 4.如权利要求13中任一项所述的抗三毛滴虫剂， 其中， 卢立康唑以固体存在于药剂 中。 5.如权利要求4所述的抗三毛滴虫剂， 其中， 存在于药剂中的卢立康唑的平均粒径为 100 m以下。 6.如权利要求5所述的抗三毛滴虫剂， 其。
3、中， 存在于药剂中的卢立康唑的平均粒径为70 100 m。 7.如权利要求16中任一项所述的抗三毛滴虫剂， 其用于人或动物。 8.卢立康唑， 其平均粒径为100 m以下。 9.如权利要求8所述的卢立康唑， 其平均粒径为70100 m。 10.卢立康唑， 其为固体， 且对三毛滴虫原虫显示80以上的生殖抑制率。 11.如权利要求810中任一项所述的卢立康唑， 其用于抗三毛滴虫剂。 12.如权利要求11所述的卢立康唑， 其用于人或动物用的抗三毛滴虫剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105902539 A 2 抗三毛滴虫剂 技术领域 0001 本发明涉及一种作为抗三毛滴虫剂及抗三毛滴虫剂。
4、的有效成分的卢立康唑。 背景技术 0002 三毛滴虫属(genus Tritrichomonas)的原虫(以下， 也称为 “三毛滴虫原虫” )为属 于鞭毛虫类的自由生活性高的原虫。 在三毛滴虫属的原虫中存在胎儿三毛滴虫 (Tritrichomonas foetus)或活动三毛滴虫(Tritrichomonas mobilensis)等， 它们的形态 极其类似。 胎儿三毛滴虫成为牛的流产的原因， 或为猫或猪的腹泻病的原因。 另外， 未了解 活动三毛滴虫与疾病的因果关系， 但已知有通过共感染等在消化管中引起溃疡(例如参照 非专利文献1、 2)。 并且， 已知有这些三毛滴虫属的原虫对人也进行感染。 。
5、这种免疫缺陷性感 染主要将消化管作为感染部位， 从引起腹泻症状开始， 变为重症时， 发展为全身感染(例如 参照非专利文献3)。 0003 滴虫原虫中， 对成为阴道炎的原因的四毛滴虫属(genus Tetratrichomonas)的阴 道毛滴虫(Trichomonas vaginaris)， 通常将甲硝唑的阴道片或注射剂用作治疗药。 但是， 甲硝唑对于肠管内的滴虫原虫无效， 因此， 不能用于肠管内的三毛滴虫属的原虫。 即， 可以 说期望开发一种对于肠管内的三毛滴虫属的原虫有效地起作用的药剂(例如参照非专利文 献4。 )。 换句话说， 可以说要求一种稳定地到达至肠管内、 并且对三毛滴虫属的原虫有。
6、效地 起作用的药剂。 0004 另一方面， 关于卢立康唑， 已知对寄生性高的阴道毛滴虫等四毛滴虫属的原虫发 挥抗原虫作用(例如参照专利文献1)。 但是， 对自由生活性高的三毛滴虫属的原虫的作用尚 未得知。 0005 现有技术文献 0006 专利文献 0007 专利文献1： 日本特表2016-504987号公报 0008 非专利文献 0009 非专利文献1： Midlej V.et.al.,Vet.Parasitol.182:171-180 0010 非专利文献2： Doi,J.et.al.,2012.J.Vet.Med.Sci.74:413-417 0011 非专利文献3： Suzuki J.。
7、et.al.,J.Vet.Med.Sci.Article ID:15-0644 0012 非专利文献4： Schroeder MS.,Am Fam Physician.71:921-8(2005) 发明内容 0013 发明所要解决的技术问题 0014 本发明是在这种状况下完成的： 其技术问题在于， 提供一种对三毛滴虫原虫有效 地发挥作用的药剂。 0015 用于解决技术问题的技术方案 0016 鉴于这种状况， 本发明者人等谋求对三毛滴虫原虫有效地发挥作用的新的药剂， 说 明 书 1/5 页 3 CN 105902539 A 3 特别是稳定地到达至肠管内， 并且对三毛滴虫原虫有效地起作用的药剂， 。
8、重复进行了深入 研究的努力。 其结果发现， 将卢立康唑作为有效成分的制剂具有上述效果， 直至完成本发 明。 即， 本发明如下所示。 0017 1抗三毛滴虫剂， 其包含卢立康唑。 0018 2如1所述的抗三毛滴虫剂， 其中， 三毛滴虫原虫为胎儿三毛滴虫或活动三毛 滴虫。 0019 3如1或2所述的抗三毛滴虫剂， 其用于肠三毛滴虫病。 0020 4如13任一项所述的抗三毛滴虫剂， 其中， 卢立康唑以固体存在于药剂 中。 0021 5如4所述的抗三毛滴虫剂， 其中， 存在于药剂中的卢立康唑的平均粒径为100 m以下。 0022 6如5所述的抗三毛滴虫剂， 其中， 存在于药剂中的卢立康唑的平均粒径为7。
9、0 100 m。 0023 7如16任一项所述的抗三毛滴虫剂， 其用于人或动物。 0024 8一种卢立康唑， 其平均粒径为100 m以下。 0025 9如8所述的卢立康唑， 其平均粒径为70100 m。 0026 10卢立康唑， 其为固体， 对三毛滴虫原虫显示80以上的生殖抑制率。 0027 11如810任一项所述的卢立康唑， 其用于抗三毛滴虫剂。 0028 12如11所述的卢立康唑， 其用于人或动物用的抗三毛滴虫剂。 0029 发明的效果 0030 根据本发明， 可以提供对三毛滴虫原虫有效地发挥作用的新的药剂。 另外， 根据本 发明， 可以提供能够到达至肠管内， 并且对三毛滴虫原虫有效地发挥。
10、作用的药剂。 具体实施方式 0031 1抗三毛滴虫剂 0032 本发明的抗三毛滴虫剂的特征在于， 包含卢立康唑。 卢立康唑具有以下所示的结 构， 已经作为抗真菌剂在市场上流通并被使用。 0033 化学式1 0034 0035 卢立康唑 0036 所述的卢立康唑例如可以按照日本特开昭60-218387号公报中所记载的方法来合 成。 具体而言， 可以利用下述式中记载的方法来合成。 即， 使1-氰基甲基咪唑和二硫化碳反 说 明 书 2/5 页 4 CN 105902539 A 4 应， 得到(III)的化合物， 通过使(III)的化合物与具有离去基团的通式(II)的化合物反应， 可以得到通式(1)表。
11、示的化合物。 反应后， 可以通过常规方法的再结晶法进行提纯。 0037 下述式中， R及X表示氢原子或卤原子。 该通式(1)表示的化合物中， 相当于RX Cl的化合物为卢立康唑。 作为离去基团Y及Y ， 例如可以优选例示甲烷磺酰氧基、 苯磺酰氧 基、 对甲苯磺酰氧基或卤原子等(参照下述的图解。 ) 0038 化学式2 0039 0040 其中， 式中， Y和Y 表示离去基团， M表示碱金属原子 0041 卢立康唑对三毛滴虫原虫具有优异的抗原虫作用。 由于卢立康唑难溶于水， 因此， 进行经口给药的情况下， 认为稳定地到达至肠管(参照LULICON(注册商标)霜剂医药品 Interview For。
12、m2006年改订版第4页)。 另外， 卢立康唑以溶液的形态、 当然也以固体的状态 对三毛滴虫原虫显示优异的抗原虫作用， 因此， 加工成固形制剂进行经口给药时， 可以以未 变化体到达至肠管， 抑制肠管内的三毛滴虫原虫的生殖。 0042 作为此时的固体的卢立康唑的形状， 从抗三毛滴虫效果的观点出发， 优选平均粒 径100 m以下的粉末， 更优选为平均粒径70100 m的粉末， 进一步优选平均粒径75100 m 的粉末。 该粉末可以为结晶， 也可以为非结晶。 0043 所述的粉末通过使卢立康唑结晶破碎等而得到。 作为破碎方法， 例如可以优选例 示： 使用了玛瑙乳钵的擂溃机、 利用行星式球磨机或DYN。
13、O-MIKLL等介质磨机进行的破碎， 利 用喷射磨等进行的破碎等。 即使为相同的破碎条件， 由于使用的原料粉末不同得到的平均 粒径也不同， 严格的破碎条件未必一定能够提供细的平均粒径， 因此， 在破碎条件下， 平均 粒径不能置换。 因此， 优选对平均粒径进行实际地测量， 从而确定是否适用于具有相同平均 粒径的卢立康唑的抗三毛滴虫剂。 在此， 卢立康唑的平均粒径可以作为个数平均粒径进行 测定而得到。 个数平均粒径可以通过显微镜图像的分析， 作为粒子的平均径而测得。 0044 例如， 按照以下的步骤进行测定。 首先， 作为倒置显微镜， 使用尼康株式会社制造 的Diaphot倒置显微镜观察卢立康唑粉。
14、末。 接着， 选择任意的粒子测定其粒径。 此时， 对100 个以上的粒子进行测定。 0045 另外， 卢立康唑的平均粒径如下得到： 作为利用激光衍射式粒度分布计进行测定 而得到的体积累积的平均粒径而获得。 0046 通过采用这种形态， 作为本发明的有效成分的卢立康唑固体的状态对三毛滴虫原 虫， 尤其活动三毛滴虫显示80以上的生殖抑制率。 即， 可以说本发明的卢立康唑是显示 80以上、 更优选显示85以上、 进一步优选显示88以上的生殖抑制率的卢立康唑。 此 说 明 书 3/5 页 5 CN 105902539 A 5 时， 生殖抑制率通过(对照的生存虫体数-样品的生存虫体数)/对照的生存虫体数。
15、100而 算出。 另外， 抗三毛滴虫效果优选在5mL的液体培养基中加入5mg样品的卢立康唑， 播种10, 000只的三毛滴虫原虫， 在播种后2472小时进行判定。 0047 作为所述液体培养基， 根据期望优选使用添加了515的成牛血清的Diamond的 培养基。 0048 2抗三毛滴虫剂的制剂化 0049 本发明的抗三毛滴虫剂可以加工成各种制剂而提供于实际使用。 0050 优选的制剂的形态为在肠管内呈现平均粒径为100 m以下的粉末的卢立康唑， 更 优选平均粒径为70100 m的粉末的卢立康唑， 进一步优选平均粒径为75100 m的粉末的 卢立康唑的剂形。 作为所述的剂形， 例如可以优选例示：。
16、 将平均粒径100 m以下的粉末、 更优 选平均粒径70100 m的粉末、 进一步优选平均粒径75100 m的粉末与赋形剂或崩解剂一 起加工而得到的片剂或颗粒剂等固形制剂。 另外， 可以优选例示： 将卢立康唑的粉末填充于 胶囊而得到的胶囊剂等固形制剂。 0051 作为赋形剂， 例如可以优选例示乳糖或交联羧甲基纤维素等， 作为崩解剂例如可 以优选例示淀粉或结晶纤维素等。 可以适当加入羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素 (HPMC)等粘结剂、 硬脂酸镁等润滑剂等。 制剂中的抗三毛滴虫剂的含量优选为1090质 量， 更优选为2080质量。 通过将这些成分按照常规方法进行处理， 可以加工成颗粒 。
17、剂、 片剂、 胶囊剂等制剂。 另外， 也可以适当用包覆剂等包覆药剂。 0052 由于本发明的抗三毛滴虫剂将肠管内的三毛滴虫原虫作为对象， 因此， 优选进行 经口给药。 经口给药中的给药量因症状等的不同而不同， 优选大致每个成人将10010, 000mg分成1次或数次进行给药。 通过如上所述对本发明的制剂进行经口给药， 可以使本发 明的抗三毛滴虫剂到达至肠管的感染部位， 驱除成为腹泻的原因的三毛滴虫原虫。 0053 实施例 0054 以下， 列举实施例， 对本发明进一步详细地加入说明， 但本发明只要不脱离其宗 旨， 并不限定于这些实施例。 0055 实施例1 0056 关于卢立康唑， 研究了卢立。
18、康唑对三毛滴虫属的活动三毛滴虫(T.mobilensis： USA:M776cl2)的作用。 将按照上述日本特开昭60-218387号公报中记载的方法合成的卢立 康唑用作样品。 即， 在添加10成牛血清的Diamond培养基中培养三毛滴虫原虫。 将其接种 于5mL的添加了10成牛血清的Diamond培养基中， 所述Diamond培养基中添加了在100 L的 甲醇中溶解有卢立康唑并使其成为各种卢立康唑浓度的卢立康唑物质， 在35下培养24小 时后， 用纽鲍尔血球计数盘确认三毛滴虫原虫的生存数。 由该生存数求出MIC和IC50。 MIC为 50 g/mL， IC50为10.1 g/mL。 由此得知。
19、： 卢立康唑在溶解状态下对三毛滴虫原虫显示优异的 抗原虫效果。 0057 实施例2 0058 在乳钵中对卢立康唑进行破碎， 改变粒径， 研究了固体的卢立康唑的抗三毛滴虫 作用。 即， 在添加了10成牛血清的Diamond培养基5mL中加入各种粒径的卢立康唑5mg， 接 种10,000只的活动三毛滴虫， 在35下培养24小时后， 用纽鲍尔血球测量盘对培养基中的 活动三毛滴虫的生存数进行计数。 对照实验不加入卢立康唑。 用(对照实验的生存虫体数 说 明 书 4/5 页 6 CN 105902539 A 6 样品的生存虫体数)/对照的生存虫体数100算出生殖抑制率。 0059 将结果示于表1。 由此。
20、得知： 即使在固体状态下， 卢立康唑发挥抗原虫作用， 优选的 粒径为100 m以下。 予以说明， 利用激光衍射法(Microtrac MT3000、 日机装株式会社； 分散 剂： 水)测定粒径。 0060 由该结果得知： 卢立康唑即使以固体也对三毛滴虫原虫显示优异的抗原虫效果。 因此， 认为通过经口给药而稳定地到达至肠管内， 因此， 得知在肠管内也有效地显示抗三毛 滴虫效果。 0061 表1 0062 0063 实施例3 0064 在实施例2的实验中， 为了确认溶出于溶液中的卢立康唑的影响， 加入卢立康唑的 7分钟破碎品5mg， 收集在35下保管了24小时的添加了10成牛血清的Diamond培。
21、养基的 上清液， 其中接种活动三毛滴虫， 在35下培养24小时， 用纽鲍尔血球测量盘测量生存数。 对照实验不加入卢立康唑。 结果， 对照实验为973,33323,094， 与此相对， 上清液为1,000, 000144,222。 确认上清液没有抗三毛滴虫效果， 卢立康唑以固体起作用。 即， 得知在该方 面， 卢立康唑可以在肠管内有效地控制三毛滴虫原虫。 0065 实施例4 0066 使用实施例2的各种破碎品制备制剂。 即， 将各种破碎品(5分钟破碎品、 6分钟破碎 品、 7分钟破碎品及8分钟破碎品)分别填充于100mg胶囊， 制作制剂例14。 0067 工业实用性 0068 本发明可以应用于医药、 动物药等。 说 明 书 5/5 页 7 CN 105902539 A 7 。