一种用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610379180.8 (22)申请日 2016.06.01 (71)申请人 青岛辰达生物科技有限公司 地址 266520 山东省青岛市黄岛区长江东 路443号1栋住宅1708 (72)发明人 陈令浩 (51)Int.Cl. A61K 36/9064(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合 物 (57)摘要 本发明属于中医药领域， 具体涉及一种用于 甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物及其制备方 法。 该药。

2、物组合物由隔山消、 骨碎补、 地菍果、 东 紫堇、 鬼毛针、 犁头草、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花 根、 扶芳藤、 黄精、 砂仁为药用原料按照一定的配 比精心制成。 诸药合伍， 共奏补肾健骨， 补养气 血， 活血化瘀， 清热解毒， 散瘀定痛之效， 以改善 机体内环境， 提高免疫力， 提高碘131放疗的效 果， 减轻碘131放疗的不良反应， 减轻患者痛苦， 改善生活质量， 有效抑制癌细胞继续生长扩散， 最大限度的延长患者生命。 权利要求书1页 说明书9页 CN 105902934 A 2016.08.31 CN 105902934 A 1.一种用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物， 其特征在于其。

3、由隔山消、 骨碎补、 地菍 果、 东紫堇、 鬼毛针、 犁头草、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花根、 扶芳藤、 黄精、 砂仁为药用原料制 成。 2.如权利要求1所述的用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物， 其特征在于其由如下 重量份配比的药用原料制成： 隔山消10-15份、 骨碎补12-17份、 地菍果18-23份、 东紫堇6-9 份、 鬼毛针8-13份、 犁头草10-15份、 牛耳枫根8-13份、 当归藤10-15份、 梵天花根15-20份、 扶 芳藤10-15份、 黄精13-18份、 砂仁5-9份。 3.如权利要求2所述的用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物， 其特征在于其由如下 优选重量份配比的。

4、药用原料制成： 隔山消12份、 骨碎补15份、 地菍果20份、 东紫堇6份、 鬼毛 针10份、 犁头草13份、 牛耳枫根12份、 当归藤12份、 梵天花根18份、 扶芳藤12份、 黄精18份、 砂 仁8份。 4.一种如权利要求1-3任一所述的用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物的制备方 法， 其特征在于包括如下步骤： 将骨碎补、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花根、 扶芳藤分别粉碎成 平均粒径为40-50 m的颗粒， 混合后加入3-7倍量的60-65的乙醇水溶液， 采用超声波提 取， 超声波提取完毕， 取滤液， 减压浓缩并干燥得提取物A， 备用； 其中， 提取条件包括： 超声 功率为130-160W。

5、， 提取温度为35-40， 提取时间为20-30min； 将东紫堇、 鬼毛针、 隔山消、 地菍果、 犁头草、 黄精、 砂仁加水煎煮两次， 第一次煎煮1- 1.5小时， 加水量为药材总重量份的6-8倍， 第二次煎煮1.5-2小时， 加水量为药材总重量份 的3-5倍， 合并煎液， 滤过， 滤液减压浓缩， 加入乙醇至浓度为30， 于-100冷藏12小时， 滤过， 滤液回收乙醇， 浓缩得稠膏， 干燥得提取物B， 与提取物A混合均匀做为药物活性成分， 本领域技术人员可以在此基础上制备成所需制剂。 5.如权利要求1-4任一所述的用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物的制备方法， 其 特征在于所述药物组合物优选。

6、制成为口服剂型。 6.如权利要求5所述的用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物的制备方法， 其特征在 于所述口服剂型优选为片剂、 胶囊剂、 分散片、 口服液、 颗粒剂、 咀嚼片、 丸剂、 糖浆， 等等。 7.如权利要求6所述的用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物的制备方法， 其特征在 于所述口服剂型优选为片剂、 胶囊剂或颗粒剂。 8.如权利要求7所述的用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物的制备方法， 其特征在 于所述口服剂型优选为胶囊剂。 9.权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备用于甲状腺癌骨转移放疗药物中的用 途。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105902934 A 2 一种用于甲。

7、状腺癌骨转移放疗的药物组合物 技术领域 0001 本发明属于中医药领域， 具体涉及一种用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物及 其制备方法。 背景技术 0002 甲状腺癌是头颈部较常见的恶性肿瘤， 占全身恶性肿瘤的l2， 以女性多见， 可见于任何年龄段。 目前甲状腺癌的发病率呈逐年显著上升的趋势，“手术+碘131治疗+甲 状腺激素抑制” 被公认为是分化型甲状腺癌(DTC)最佳综合治疗方案， 可降低复发或转移的 发生率。 虽然手术联合131I治疗DTC取得了较好疗效， 但伴发骨转移后疗效却不理想。 临床中 多用加大131I剂量的方法来提高临床疗效， 然而， 骨髓抑制、 神经系统、 消化系统等药物不良。

8、 反应随之增加， 大大限制了其临床应用。 0003 西医学者认为131I能缓解部分疼痛， 但由于骨转移病灶骨质破坏， 病灶处血运差， 导致131I在病灶处聚集少， 影响疗效， 同时治疗间隔时间长， 存在一定的局限性， 影响生存质 量。 也有学者认为DTC骨转移灶内存在的乏氧细胞对131I所产生的辐射杀伤起到阻碍作用， 为甲状腺癌病灶转移和复发留下根源。 如何提高甲状腺癌骨转移患者疗效成为一个难题。 0004 中医中药治疗甲状腺癌是我国的特色治疗方式， 中医治疗的优势在于杀死肿瘤细 胞的同时， 不会伤害人体的正常细胞， 并且不断修复人体内环境， 增强机体自身抗病能力。 中医治疗甲状腺癌有效避免其。

9、它治疗方式带来的肝功能损伤及各种并发症， 明显改善症 状， 大大提高病人的生活质量。 因此放化疗前后辅以中医中药治疗能在提高疗效的同时， 减 轻放、 化疗的副作用。 发明内容 0005 发明人根据自己多年的中医临床经验， 秉承中医理论， 潜心研究提供了一种用于 甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物， 其可提高碘131放疗的效果， 减轻碘131放疗的不良反 应， 同时有减轻癌痛， 改善机体内环境， 提高免疫力， 提高患者生活质量。 0006 为实现上述目的， 本发明采用如下的技术方案： 0007 一种用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物， 其由如下药用原料精心制成： 隔山 消、 骨碎补、 地菍果、 东紫。

10、堇、 鬼毛针、 犁头草、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花根、 扶芳藤、 黄精、 砂 仁。 0008 优选地， 一种用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物， 其由如下重量份配比的药 用原料精心制成： 隔山消10-15份、 骨碎补12-17份、 地菍果18-23份、 东紫堇6-9份、 鬼毛针8- 13份、 犁头草10-15份、 牛耳枫根8-13份、 当归藤10-15份、 梵天花根15-20份、 扶芳藤10-15 份、 黄精13-18份、 砂仁5-9份。 0009 进一步优选地， 一种用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物， 其由如下重量份配 比的药用原料精心制成： 隔山消12份、 骨碎补15份、 地菍果20。

11、份、 东紫堇6份、 鬼毛针10份、 犁 头草13份、 牛耳枫根12份、 当归藤12份、 梵天花根18份、 扶芳藤12份、 黄精18份、 砂仁8份。 说 明 书 1/9 页 3 CN 105902934 A 3 0010 本发明组方分析及方解： 隔山消味甘微苦微温， 补肝肾强筋骨； 健脾胃益气血； 骨 碎补善补肾强骨， 续伤止痛； 地菍果补肾益精， 补气养血， 三药伍用补肾健骨， 补养气血， 以 改善机体内环境， 提高免疫力为君药。 东紫堇行气活血， 止痛； 鬼毛针活血定痛； 犁头草清热 解毒， 化瘀排脓， 凉血清肝， 三药伍用活血定痛， 行气化瘀为臣药。 牛耳枫根清热解毒， 活血 化瘀， 消肿。

12、止痛； 当归藤补血活血， 强壮腰膝， 接骨生筋； 梵天花根健脾化湿， 活血解毒； 扶芳 藤舒筋活络， 益肾壮腰， 止血消瘀； 黄精平补气血， 补养气阴， 生津润燥； 砂仁养胃益肾， 理气 通滞， 为佐使药。 0011 诸药合伍， 共奏补肾健骨， 补养气血， 活血化瘀， 清热解毒， 散瘀定痛之效， 以改善 机体内环境， 提高免疫力， 提高碘131放疗的效果， 减轻碘131放疗的不良反应， 减轻患者痛 苦， 改善生活质量， 有效抑制癌细胞继续生长扩散， 最大限度的延长患者生命。 0012 本发明的另一个目的是提供一种用于甲状腺癌骨转移放疗的药物组合物的制备 方法。 0013 本发明提供的一种用于甲。

13、状腺癌骨转移放疗的药物组合物的制备方法， 具体包括 如下步骤： 将骨碎补、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花根、 扶芳藤分别粉碎成平均粒径为40-50 m 的颗粒， 混合后加入3-7倍量的60-65的乙醇水溶液， 采用超声波提取， 超声波提取完毕， 取滤液， 减压浓缩并干燥得提取物A， 备用； 其中， 提取条件包括： 超声功率为130-160W， 提取 温度为35-40， 提取时间为20-30min； 0014 将东紫堇、 鬼毛针、 隔山消、 地菍果、 犁头草、 黄精、 砂仁加水煎煮两次， 第一次煎煮 1-1.5小时， 加水量为药材总重量份的6-8倍， 第二次煎煮1.5-2小时， 加水量为药材总重。

14、量 份的3-5倍， 合并煎液， 滤过， 滤液减压浓缩， 加入乙醇至浓度为30， 于-100冷藏12小 时， 滤过， 滤液回收乙醇， 浓缩得稠膏， 干燥得提取物B， 与提取物A混合均匀做为药物活性成 分， 本领域技术人员可以在制得的本发明药物活性成分基础上直接入药使用或加入药剂学 上可接受的辅料按常规工艺制备成所需制剂。 0015 本发明药物组合物可以口服给药的方式施用于需要这种治疗的患者。 用于口服 时， 可加一种或多种药学上可接受的载体， 将其制成常规的口服剂型， 如片剂、 胶囊剂、 软胶 囊、 分散片、 口服液、 颗粒剂、 咀嚼片、 丸剂、 滴丸、 缓释片、 缓释胶囊、 控释片、 控释胶囊。

15、， 混悬 剂、 糖浆。 0016 所述的药剂学常用的辅料或辅助性成分包括药学领域常规的赋形剂、 填充剂、 粘 合剂、 湿润剂、 崩解剂、 吸收促进剂、 表面活性剂、 吸附载体、 润滑剂等， 例如： 可选择的填充 剂有： 淀粉、 糖粉、 磷酸钙、 硫酸钙二水物、 糊精、 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇等； 可选择的粘合剂有： 羧甲基纤维素钠、 PVP-K30、 羟丙基纤维素、 淀粉浆、 甲基纤维素、 乙基纤 维素、 羟丙甲纤维素、 胶化淀粉等； 可选择的崩解剂有： 干淀粉、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤 维素钠、 羧甲基淀粉钠， 低取代羟丙基纤维素等； 可选择的润滑剂有； 硬脂酸镁、 。

16、滑石粉、 十 二烷基硫酸钠、 微粉硅胶等。 0017 优选的是， 本发明药物组合物制成为片剂、 胶囊剂或颗粒剂； 最优选的是胶囊剂。 0018 本发明还提供了该药物组合物在制备用于甲状腺癌骨转移放疗药物中的用途。 本 发明实施例10： 本发明药物用于碘131放疗治疗甲状腺癌骨转移患者的临床疗效观察试验 结果提示， 两组疼痛改善情况比较： 治疗组总缓解率91.2， 而对照组总缓解率70.6， 治 疗组患者的疼痛改善情况明显优于对照组， 差异有统计学意义(P0.05)； 两组生活质量评 说 明 书 2/9 页 4 CN 105902934 A 4 价比较： 治疗组总有效率97.1， 而对照组总有效。

17、率79.4， 治疗组患者的生活质量改善情 况明显优于对照组， 差异有统计学意义(P0.05)； 两组骨转移病灶疗效评价比较： 治疗组 总有效率88.2， 而对照组总有效率70.6， 治疗组的治疗效果明显优于对照组， 差异有统 计学意义(P0.05)； 两组甲状腺球蛋白比较： 治疗组总有效率88.2， 而对照组总有效率 73.5， 治疗组的治疗效果明显优于对照组， 差异有统计学意义(P0.05)； 两组不良反应 事件比较： 研究组不良反应发生率较对照组明显减少， 差异有统计学意义(P0.01)， 以上 评价指标皆提示本发明药物可改善患者体质， 提高生活质量和依存性， 临床应用安全、 可 靠， 患。

18、者耐受性好， 不良反应少， 用于131放疗治疗甲状腺癌骨转移具有增效减毒的作用。 0019 总之， 与现有技术相比， 本发明既遵循了中医辨证用药规律， 又融入了现代药理， 立法全面， 按照君臣佐使原则配伍严谨组方， 具有多靶点、 多环节、 多层次的综合调控作用， 是治疗用于碘131放疗治疗甲状腺癌骨转移的有效药物， 用于甲状腺癌骨转移患者具有明 显的增效减毒的效果。 可显著提高患者的卡氏评分值， 改善患者的免疫功能， 提高抗病能 力， 服用安全， 患者依从性较好值得临床上广泛推广应用。 0020 本发明各药用原料的具体药理药性研究现状如下。 0021 犁头草：【性味】 苦、 微辛， 寒。【归经。

19、】 肝； 脾经。【功能主治】 清热解毒； 化瘀排脓； 凉 血清肝。 主痈疽肿毒； 乳痈； 肠痈下血； 化脓性骨髓炎； 黄疸； 目赤肿痛； 瘰疬； 外伤出血； 蛇 伤。【用法用量】 内服： 煎汤， 9-15g， 鲜品30-60g； 或捣汁服。 外用： 适量， 捣敷。 0022 牛耳枫根：【来源】 药材基源： 为虎皮楠科植物牛耳枫Daphniphyllum calycinum Benth.的根。【性味】 味辛； 苦； 性凉； 小毒。【归经】 肺； 大肠经。【功能主治】 清热解毒； 活血化 瘀； 消肿止痛。 主外感发热； 咳嗽； 咽喉肿痛； 胁下痞块； 风湿骨痛； 跌打损伤。【用法用量】 内 服： 。

20、煎汤， 9-15g(鲜品加倍)。 外用： 适量， 煎水洗。【注意】南宁市药物志 ： 孕妇忌服。 0023 当归藤：【性味】 苦； 涩； 性温。【归经】 肝； 肾经。【功能主治】 补血； 活血； 强壮腰膝。 主 血虚诸证； 月经不调； 闭经； 产后虚弱； 腰腿酸痛； 跌打骨折。【用法用量】 内服： 煎汤， 15 30g。 外用： 适量， 鲜品捣敷。 0024 东紫堇：【性味】 辛； 苦； 温。【归经】 肝经。【功能主治】 行气； 活血； 止痛。 主头痛； 胃肠 痉挛痛； 痛经。【用法用量】 内服： 煎汤， 3-9g。 0025 梵天花根：【性味】 甘、 甘， 平。【归经】 心， 肝， 肺， 胃，。

21、 脾， 肾经。【功能主治】 健脾化湿； 活血解毒。 主风湿痹痛； 劳倦乏力； 肝炎； 疟疾； 水肿； 白带； 跌打损伤； 痈疽肿毒。【用法用量】 内服： 煎汤， 9-15g， 鲜品30-60g； 或炖肉。 外用： 适量， 捣敷。【注意】 孕妇忌用。 0026 鬼毛针：【来源】 药材基源： 为白蘑科真菌安络小皮伞菌素。【性味】 微苦； 性温。【归 经】 肝经。【功能主治】 活血定痛。 主跌打损伤； 骨折疼痛； 偏头痛， 各种神经痛， 腰腿疼痛， 风 湿痹痛。【用法用量】 内服： 煎汤， 5-15g； 或浸酒、 研末。 0027 隔山消：【性味】 味甘； 微苦； 性微温；【归经】 脾； 胃； 肾经。

22、。【功能主治】 补肝肾； 强筋 骨； 健脾胃； 解毒。 主肝肾两虚； 头昏眼花； 失眠健忘； 须发早白； 阳痿； 遗精； 腰膝酸攀登； 脾 虚不运； 脘腹胀满； 仞欲不振； 泄泻； 产后乳少； 鱼口疮毒。 0028 骨碎补：【性味】 苦， 温。【归经】 归肾、 肝经。【功能主治】 补肾强骨， 续伤止痛。 用于肾 虚腰痛， 耳鸣耳聋， 牙齿松动， 跌扑闪挫， 筋骨折伤； 外治斑秃， 白癜风。 0029 地菍果：【性味】 味甘； 性温。【归经】 归肾； 肝； 脾经。【功能主治】 补肾养血； 止血安 胎。 主肾虚精专； 腰膝酸软； 血虚萎黄； 气虚乏力； 经多； 崩漏； 胎动不安； 阴挺； 脱肛。 。

23、说 明 书 3/9 页 5 CN 105902934 A 5 0030 扶芳藤：【性味】 苦； 甘； 微辛； 微温。【归经】 肝； 脾； 肾经。【功能主治】 舒筋活络； 益肾 壮腰； 止血消瘀。 主肾虚腰膝酸痛； 半身不遂； 风湿痹痛； 小儿惊风； 咯血； 吐血； 血崩； 有经不 调； 子宫脱垂； 跌打骨折； 创伤出血。 0031 黄精：【性味】 甘， 平。【归经】 归脾、 肺、 肾经。【功能主治】 补气养阴， 健脾， 润肺， 益 肾。 用于脾胃虚弱， 体倦乏力， 口干食少， 肺虚燥咳， 精血不足， 内热消渴。【用法用量】 9 15g。 0032 砂仁：【性味】 辛， 温。【归经】 归脾、 胃。

24、、 肾经。【功能主治】 化湿开胃， 温脾止泻， 理气 安胎。 用于湿浊中阻， 脘痞不饥， 脾胃虚寒， 呕吐泄泻， 妊娠恶阻， 胎动不安。 具体实施方式 0033 以下通过具体实施例进一步描述本发明， 本发明不仅仅限于以下实施例。 在本发 明的范围内或者在不脱离本发明的内容、 精神和范围内， 对本发明进行的变更、 组合或替 换， 对于本领域的技术人员来说是显而易见的， 且包含在本发明的范围之内。 0034 实施例1胶囊剂 0035 处方： 隔山消12份、 骨碎补15份、 地菍果20份、 东紫堇6份、 鬼毛针10份、 犁头草13 份、 牛耳枫根12份、 当归藤12份、 梵天花根18份、 扶芳藤12。

25、份、 黄精18份、 砂仁8份。 0036 制备方法： 将骨碎补、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花根、 扶芳藤分别粉碎成平均粒径为 45 m的颗粒， 混合后加入4倍量的65的乙醇水溶液， 采用超声波提取， 超声波提取完毕， 取 滤液， 减压浓缩并干燥得提取物A， 备用； 其中， 提取条件包括： 超声功率为130-160W， 提取温 度为35-40， 提取时间为20-30min； 0037 将东紫堇、 鬼毛针、 隔山消、 地菍果、 犁头草、 黄精、 砂仁加水煎煮两次， 第一次煎煮 1小时， 加水量为药材总重量份的6倍， 第二次煎煮1.5小时， 加水量为药材总重量份的3倍， 合并煎液， 滤过， 滤液减。

26、压浓缩， 加入乙醇至浓度为30， 于-100冷藏12小时， 滤过， 滤 液回收乙醇， 浓缩得稠膏， 干燥得提取物B， 与提取物A混合均匀做为药物活性成分， 进一步 制成胶囊剂。 每粒装量0.3g， 相当于生药1.18g。 0038 实施例2胶囊剂 0039 处方： 隔山消10份、 骨碎补14份、 地菍果20份、 东紫堇7份、 鬼毛针10份、 犁头草15 份、 牛耳枫根10份、 当归藤10份、 梵天花根15份、 扶芳藤15份、 黄精16份、 砂仁5份。 0040 制备方法： 将骨碎补、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花根、 扶芳藤分别粉碎成平均粒径为 44 m的颗粒， 混合后加入5倍量的60的乙醇水。

27、溶液， 采用超声波提取， 超声波提取完毕， 取 滤液， 减压浓缩并干燥得提取物A， 备用； 其中， 提取条件包括： 超声功率为130-160W， 提取温 度为35-40， 提取时间为20-30min； 0041 将东紫堇、 鬼毛针、 隔山消、 地菍果、 犁头草、 黄精、 砂仁加水煎煮两次， 第一次煎煮 1.5小时， 加水量为药材总重量份的7倍， 第二次煎煮1.5小时， 加水量为药材总重量份的3 倍， 合并煎液， 滤过， 滤液减压浓缩， 加入乙醇至浓度为30， 于-100冷藏12小时， 滤过， 滤液回收乙醇， 浓缩得稠膏， 干燥得提取物B， 与提取物A混合均匀做为药物活性成分， 进一 步制成胶囊。

28、剂， 每粒装量0.3g， 相当于生药1.16g。 0042 实施例3胶囊剂 0043 处方： 隔山消14份、 骨碎补16份、 地菍果22份、 东紫堇8份、 鬼毛针8份、 犁头草10份、 说 明 书 4/9 页 6 CN 105902934 A 6 牛耳枫根13份、 当归藤15份、 梵天花根15份、 扶芳藤10份、 黄精13份、 砂仁6份。 0044 制备方法： 将骨碎补、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花根、 扶芳藤分别粉碎成平均粒径为 47 m的颗粒， 混合后加入6倍量的63的乙醇水溶液， 采用超声波提取， 超声波提取完毕， 取 滤液， 减压浓缩并干燥得提取物A， 备用； 其中， 提取条件包括：。

29、 超声功率为130-160W， 提取温 度为35-40， 提取时间为20-30min； 0045 将东紫堇、 鬼毛针、 隔山消、 地菍果、 犁头草、 黄精、 砂仁加水煎煮两次， 第一次煎煮 1.0小时， 加水量为药材总重量份的7倍， 第二次煎煮2小时， 加水量为药材总重量份的4倍， 合并煎液， 滤过， 滤液减压浓缩， 加入乙醇至浓度为30， 于-100冷藏12小时， 滤过， 滤 液回收乙醇， 浓缩得稠膏， 干燥得提取物B， 与提取物A混合均匀做为药物活性成分， 进一步 制成胶囊剂， 每粒装量0.3g， 相当于生药1.19g。 0046 实施例4胶囊剂 0047 处方： 隔山消10份、 骨碎补1。

30、5份、 地菍果20份、 东紫堇9份、 鬼毛针8份、 犁头草10份、 牛耳枫根10份、 当归藤10份、 梵天花根20份、 扶芳藤12份、 黄精18份、 砂仁8份。 0048 制备方法： 参照实施例1-3的操作进行。 0049 实施例5胶囊剂 0050 处方： 隔山消15份、 骨碎补17份、 地菍果20份、 东紫堇8份、 鬼毛针12份、 犁头草12 份、 牛耳枫根10份、 当归藤10份、 梵天花根20份、 扶芳藤15份、 黄精18份、 砂仁8份。 0051 制备方法： 参照实施例1-3的操作进行。 0052 实施例6胶囊剂 0053 处方： 隔山消10份、 骨碎补14份、 地菍果22份、 东紫堇6。

31、份、 鬼毛针8份、 犁头草13份、 牛耳枫根13份、 当归藤12份、 梵天花根15份、 扶芳藤15份、 黄精13份、 砂仁8份。 0054 制备方法： 参照实施例1-3的操作进行。 0055 实施例7颗粒剂 0056 处方： 隔山消13份、 骨碎补16份、 地菍果22份、 东紫堇6份、 鬼毛针10份、 犁头草13 份、 牛耳枫根12份、 当归藤12份、 梵天花根15份、 扶芳藤12份、 黄精15份、 砂仁7份。 0057 制备方法： 将骨碎补、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花根、 扶芳藤分别粉碎成平均粒径为 40-50 m的颗粒， 混合后加入3-7倍量的60-65的乙醇水溶液， 采用超声波提取，。

32、 超声波提 取完毕， 取滤液， 减压浓缩并干燥得提取物A， 备用； 其中， 提取条件包括： 超声功率为130- 160W， 提取温度为35-40， 提取时间为20-30min； 0058 将东紫堇、 鬼毛针、 隔山消、 地菍果、 犁头草、 黄精、 砂仁加水煎煮两次， 第一次煎煮 1-1.5小时， 加水量为药材总重量份的6-8倍， 第二次煎煮1.5-2小时， 加水量为药材总重量 份的3-5倍， 合并煎液， 滤过， 滤液减压浓缩， 加入乙醇至浓度为30， 于-100冷藏12小 时， 滤过， 滤液回收乙醇， 浓缩得稠膏， 干燥得提取物B， 与提取物A混合均匀做为药物活性成 分， 进一步制成颗粒剂， 。

33、每粒装量10g， 相当于生药5.2g。 0059 实施例8片剂 0060 处方： 隔山消12份、 骨碎补15份、 地菍果20份、 东紫堇6份、 鬼毛针10份、 犁头草13 份、 牛耳枫根12份、 当归藤12份、 梵天花根18份、 扶芳藤12份、 黄精18份、 砂仁8份。 0061 制备方法： 将骨碎补、 牛耳枫根、 当归藤、 梵天花根、 扶芳藤分别粉碎成平均粒径为 40-50 m的颗粒， 混合后加入3-7倍量的60-65的乙醇水溶液， 采用超声波提取， 超声波提 说 明 书 5/9 页 7 CN 105902934 A 7 取完毕， 取滤液， 减压浓缩并干燥得提取物A， 备用； 其中， 提取条。

34、件包括： 超声功率为130- 160W， 提取温度为35-40， 提取时间为20-30min； 0062 将东紫堇、 鬼毛针、 隔山消、 地菍果、 犁头草、 黄精、 砂仁加水煎煮两次， 第一次煎煮 1-1.5小时， 加水量为药材总重量份的6-8倍， 第二次煎煮1.5-2小时， 加水量为药材总重量 份的3-5倍， 合并煎液， 滤过， 滤液减压浓缩， 加入乙醇至浓度为30， 于-100冷藏12小 时， 滤过， 滤液回收乙醇， 浓缩得稠膏， 干燥得提取物B， 与提取物A混合均匀做为药物活性成 分， 进一步制成片剂， 每片0.3g， 相当于生药0.8g。 0063 实施例9毒理学实验 0064 (一)。

35、急性毒性实验： 选取昆明小鼠60只， 雌雄各半， 体重2838g， 随机分为四组， 即对照组和给药组， 实验前禁食12小时， 将本发明的实施例1-3制备的中药胶囊剂溶解在水 中制成混悬液(浓度为7.0g-7.2g生药/ml， 最高浓度)灌胃， 灌胃容积为5ml/kg， 对照组给予 等量生理盐水， 一天给药2次， 给药间隔时间6小时， 给药后连续观察14天， 并记录小鼠的的 毒性反应及死亡数。 0065 实验结果表明： 与对照组比较， 给药后各组小鼠未见明显差异， 实验连续观察14 天， 小鼠全身状况、 饮食、 饮水、 体重增长均正常。 小鼠口服灌胃本发明的胶囊即LD50 35.0-36.0g生。

36、药/kg， 每日最大给药量为72.0g生药/kg/日。 因此本发明的中药急性毒性极 低， 临床用药安全。 0066 (二)长期毒性实验： 本发明中药实施例1胶囊剂对小鼠按1.18、 2.36和4.72g生药/ kg连续用药12周(1.0ml/100g体重， 每天2次)及停药3周后， 结果表明： 本发明中药对小鼠的 毛发、 行为、 大小便、 体重、 脏器重量、 血象、 肝肾功能、 血糖、 血脂等指标均无明显影响， 脏器 肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明， 用药12周及停药3周后， 小鼠各脏器均无明 显改变。 说明本发明中药对小鼠长期用药后毒性小， 停药后也没有异样反应， 应用安全。 00。

37、67 实施例10本发明药物用于碘131放疗治疗甲状腺癌骨转移患者的临床疗效观察试 验。 甘氨双唑钠是我国自主研发的放射增敏剂， 可用于甲状腺癌骨转移的放射治疗， 并取得 了良好的增敏效果。 本试验选用注射用甘氨双唑钠作为对照药。 0068 1资料与方法 0069 1.1一般资料： 选取2010年1月2013年本院2月68例甲状腺癌骨转移患者， 单发骨 转移者12例， 多发骨转移者56例。 随机分为治疗组34例， 对照组34例。 其中治疗组男13例， 女 21例， 年龄2457岁， 平均年龄(39.87.1)岁， 131I治疗次数平均(4.430.58)次，131I累积 剂量分别为5.5048.。

38、32GBq。 对照组男14例， 女20例， 年龄2258岁， 平均年龄(38.36.4) 岁， 131I治疗次数平均(4.510.62)次，131I累积剂量分别为5.5048.32GBq。 两组病例在年 龄、 Karnofsky评分、 性别、 肿瘤转移情况、 131I治疗次数、131I累积剂量， 差异均无统计学意义 (P0.05)， 具有可比性。 0070 1.2入选标准： 经伦理委员会批准； 患者均签署知情同意书； 经穿刺或手术病理确 诊为DTC伴骨转移患者； 积极配合治疗并能长期随访； 未合并其他部位肿瘤或脏器功能不 全。 排除缺乏骨转移的病理证据者。 0071 1.3治疗方法： 所有患者。

39、131I治疗前常规停用左旋甲状腺素钠片和低碘饮食34周 使血清促甲状腺激素30IU/mL， 完成FT3、 FT4、 TSH、 Tg、 颈部超声、 X线平片、 CT扫描、 全身骨 扫描等检查后， 对照组给予131I联合甘氨双唑钠治疗， 于用药后第5d行131I全身扫描， 必要时 说 明 书 6/9 页 8 CN 105902934 A 8 行局部131I-单光子发射性计算机断层现象融合扫描， 每次治疗口服131I 5.557.4GBq疗骨 转移灶。 口服131I 48h后恢复左旋甲状腺素钠片替代抑制治疗。 0072 治疗组： 使用本发明实施例1的胶囊剂， 每日早晚两次， 每次3-5粒， 替代甘氨。

40、双唑 钠， 于行131I全身扫描前15天开始服用。 0073 1.4观察指标及评价标准： 0074 1.4.1骨转移性疼痛评价： 参照WHO制定的数字疼痛强度量表(numerical rating scale， NRS)NRS量表进行疼痛程度评定。“0” 表示无疼痛，“10” 表示疼痛极度剧烈， 无法忍 受。 患者疼痛分级减小50为显著缓解； 减少2550为部分缓解； 25为无缓解。 缓解率()(显著缓解例数+部分缓解例数)/总例数100。 0075 1.4.2生活质量评价： 采用Karnofsky评分标准， 卡氏评分提高20分以上为显效， 提 高10-20分为有效， 提高10分以下至下降10。

41、分以内为稳定， 下降10分以上为恶化。 0076 1.4.3骨转移病灶疗效评价标准： 进展(PD)： 病灶增大或出现新病灶。 无改变(NC)： 病灶无变化。 部分缓解(PR)： 至少4周溶骨性病灶的体积部分缩减或再钙化或密度减低。 完 全缓解(CR)： 至少4周影像学检查所有病灶完全消失。 0077 1.4.4Tg评价标准： 显效： 经过至少3次治疗后， 血清Tg与首次治疗前相比， 下降 25以上； 有效： 多次治疗后Tg无明显下降者， 与首次治疗前相比， 末次血清Tg下降小于 25或上升小于25； 无效： 多次治疗后Tg反而上升， 与首次治疗前相比， 末次血清Tg上升 25以上。 0078 。

42、1.4.5不良反应： 按WHO毒性分级标准评定， 观察患者用药后是否出现发烧、 肌肉疼 痛、 恶心呕吐、 肝肾异常和骨骼相关事件等。 0079 1.5统计学分析采用spss16.0统计软件进行分析， 计数资料两样本率的比较采用 2检验， 计量资料以 表示， 治疗前后比较用配对t检验， 组间比较采用t检验， P0.05表 示差异有统计学意义。 0080 2结果 0081 2.1两组疼痛改善情况比较： 治疗组显著缓解12例， 部分缓解19例， 无缓解3例， 总 缓解率91.2； 而对照组显著缓解7例， 部分缓解17例， 无缓解10例， 总缓解率70.6， 治疗 组患者的疼痛改善情况明显优于对照组，。

43、 差异有统计学意义(P0.05)。 见表1。 0082 表1两组疼痛改善情况比较， 例 0083 0084 注： 对照组比较， *P0.05。 0085 2.2两组生活质量评价比较： 治疗组显效9例， 有效12例， 稳定12例， 恶化1例， 总有 效率97.1； 而对照组显效5例， 有效8例， 稳定14例， 恶化7例， 总有效率79.4， 治疗组患者 的生活质量改善情况明显优于对照组， 差异有统计学意义(P0.05)。 见表2。 0086 表2两组治疗后生活质量评价比较 说 明 书 7/9 页 9 CN 105902934 A 9 0087 0088 注： 对照组比较， *P0.05。 008。

44、9 2.3两组骨转移病灶疗效评价比较： 治疗组完全缓解5例， 部分缓解9例， 无改变16 例， 进展4例， 总有效率88.2； 而对照组完全缓解2例， 部分缓解7例， 无改变15例， 进展10 例， 总有效率70.6， 治疗组的治疗效果明显优于对照组， 差异有统计学意义(P0.05)。 见 表3。 0090 表3治疗后两组骨转移病灶疗效评价比较 0091 0092 注： 对照组比较， *P0.05。 0093 2.4两组甲状腺球蛋白比较： 治疗组显效13例， 有效17例， 无效4例， 总有效率 88.2； 而对照组显效8例， 有效17例， 无效9例， 总有效率73.5， 治疗组的治疗效果明显优。

45、 于对照组， 差异有统计学意义(P0.05)。 见表4。 0094 表4两组治疗后甲状腺球蛋白比较 0095 0096 注： 对照组比较， *P0.05。 0097 2.5两组不良反应事件比较： 研究组不良反应发生率较对照组明显减少， 差异有统 计学意义(P0.01)。 见表5。 0098 表5两组不良反应反应事件比较 0099 0100 注： 对照组比较， *P0.01。 0101 总之： 本研究发现， 治疗组疼痛情况、 生活质量状况、 骨转移病灶等指标改善均优 于对照组， 差异有统计学意义(P0.05)。 治疗组不良反应事件发生率低于对照组， 差异有 说 明 书 8/9 页 10 CN 105902934 A 10 统计学意义(P0.05)， 提示本发明药物可改善患者体质， 提高生活质量和依存性， 临床应 用安全、 可靠， 患者耐受性好， 不良反应少， 提示本发明药物用于甲状腺癌骨转移131放疗具 有增效减毒的作用。 说 明 书 9/9 页 11 CN 105902934 A 11 。