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1、(10)申请公布号 CN 103781485 A (43)申请公布日 2014.05.07 CN 103781485 A (21)申请号 201280014391.1 (22)申请日 2012.01.19 61/434,368 2011.01.19 US A61K 33/06(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61P 17/00(2006.01) (71)申请人 护肤品实验室有限公司 地址 美国加利福尼亚 (72)发明人 扎赫拉曼苏里 (74)专利代理机构 北京派特恩知识产权代理事 务所 ( 普通合伙 ) 11270 代理人 武晨燕。
2、 张颖玲 (54) 发明名称 局部米诺环素组合物及其使用方法 (57) 摘要 在此提供具有减少的荧光的局部米诺环素组 合物。 在一些情况下， 这些组合物包括一定量的与 多孔钙粒子缔合的米诺环素活性剂。还提供使用 这些组合物的方法， 例如， 用于治疗痤疮。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2013.09.22 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2012/021926 2012.01.19 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2012/100097 EN 2012.07.26 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 12 页 附图 5 页 (19。
3、)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书12页 附图5页 (10)申请公布号 CN 103781485 A CN 103781485 A 1/1 页 2 1. 一种局部米诺环素组合物， 包括与多个多孔钙粒子缔合的一种米诺环素活性剂。 2. 根据权利要求 1 所述的局部米诺环素组合物， 其中这些多孔钙粒子是多孔磷酸钙粒 子。 3. 根据权利要求 1 所述的局部米诺环素组合物， 其中这些粒子具有在从 30% 到 85% 范 围内的孔隙体积。 4. 根据权利要求 3 所述的局部米诺环素组合物， 其中这些粒子具有在从 2nm 到 100nm 范围内的孔径。 5. 根。
4、据权利要求 4 所述的局部米诺环素组合物， 其中这些粒子是通过以下步骤产生 ： 制备一种磷酸钙晶体的流体组合物 ； 将该流体组合物以足以产生多个前体粒子的方式干燥 ； 并且 使这些前体粒子以足以产生多个均匀、 刚性、 球形纳米多孔磷酸钙粒子的方式经受高 温。 6. 根据权利要求 1 所述的局部米诺环素组合物， 其中该组合物是经过配置以便施用于 哺乳动物的局部位置的一种配制品。 7. 根据权利要求 6 所述的局部米诺环素组合物， 其中该局部位置是一个角质化皮肤表 面。 8. 根据权利要求 6 所述的局部米诺环素组合物， 其中该配制品是一种乳膏。 9.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物， 其中。
5、该米诺环素是以每克粒子从0.01 到 2000mg 米诺环素范围内的量结合于这些粒子。 10.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物， 其中这些粒子具有2微米或更小的平 均粒径。 11. 根据权利要求 1 所述的局部米诺环素组合物， 其中该组合物包含一种米诺环素盐。 12. 一种方法， 包括向一个受试者的一个局部区域施用包含与多个多孔钙粒子缔合的 一种米诺环素活性剂的一种局部米诺环素组合物。 13. 根据权利要求 12 所述的方法， 其中这些粒子是磷酸钙粒子。 14. 根据权利要求 12 所述的方法， 其中这些粒子具有在从 30% 到 85% 范围内的孔隙体 积。 15.根据权利要求14所述的。
6、方法， 其中这些粒子具有在从2nm到100nm范围内的孔径。 16. 根据权利要求 12 所述的方法， 其中与这些粒子缔合的米诺环素活性剂的量在每克 粒子从 0.01 到 2000mg 米诺环素范围内。 17. 根据权利要求 12 所述的方法， 其中这些粒子具有 2 微米或更小的平均粒径。 18. 根据权利要求 12 所述的方法， 其中该局部位置是一个角质化皮肤表面。 19. 根据权利要求 12 所述的方法， 其中该方法是一种治疗痤疮的方法。 权 利 要 求 书 CN 103781485 A 2 1/12 页 3 局部米诺环素组合物及其使用方法 0001 相关申请的交叉引用 0002 根据 3。
7、5U.S.C.119(e)， 本申请要求 2011 年 1 月 19 日提交的美国临时专利申请 序列号 61/434,368 的提交日期的优先权 ； 将该申请的披露内容通过引用结合在此。 背景技术 0003 口服四环素类抗生素常用于治疗痤疮。已知四环素类抗生素具有一些副作用。这 些副作用包括多种前庭症状， 如眩晕、 头晕或视力模糊。这些作用有时会造成伤残。参见古 尔德 （Gould） 和布鲁克勒 （Brookler） ，耳鼻喉科年鉴（Arch.Otolarang.） ， 第96卷， 第291 页 （1972） ； 威廉姆斯 （Williams） 等人，柳叶刀 （Lancet） ， 1974 年。
8、 9 月 28 日， 第 144-45 页 ； 范宁 （Fanning） 和阿甘 （Gump） ，内科年鉴 （Arch.Intern.Med.） ， 第 136 卷， 第 761-62 页 （1976） 。还可能出现头痛和全身不适以及胃肠道症状， 如腹泻、 恶心、 胀气或痉挛。偶尔 还遭遇口鼻干燥。用于治疗痤疮的口服四环素类抗生素之一是盐酸米诺环素。盐酸米诺 环素的口服剂型在多种商品名下可商购。经治疗等效性评价批准的药品 （Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations） （ “橙皮书 （Orange Book） 。
9、” ） 列 出了与盐酸米诺环素的商标绝对等效的多种盐酸米诺环素口服剂型。 这些商 品是已被食品与药品管理局 （FDA） 根据支持生物等效性的充分的体内和 / 或体外证据而确 定为在治疗上与盐酸米诺环素的商标等效的盐酸米诺环素立即释放口服剂 型。 发明内容 0004 在此提供多种局部米诺环素组合物。在一些情况下， 这些组合物包括一定量的与 多孔钙粒子缔合 （例如， 经由包埋在这些粒子的孔隙中， 和 / 或与这些粒子的表面离子结合 和 / 或非共价结合， 和 / 或与这些粒子松散地缔合） 的米诺环素。还提供使用这些组合物的 方法， 例如， 用于治疗痤疮。 附图说明 0005 图 1 提供以下实验部。
10、分中所报告的稳定性检验的结果， 其中这些结果显示与多孔 磷酸钙粒子缔合的米诺环素展现比游离米诺环素大的稳定性。 0006 图2提供以下实验部分中所报告的pH值释放检验的结果， 其中这些结果显示与多 孔钙粒子缔合的米诺环素是在角质层皮肤 pH 值条件下释放并且当释放时不被降解。 0007 图 3 提供游离米诺环素粉末在白光和黑光下的一个图片。这幅图片显示与多孔磷 酸钙粒子缔合的米诺环素展现比游离米诺环素少的荧光。 0008 图 4 提供硅油、 含有游离米诺环素的硅油以及含有与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺 环素的硅油的一个图片。 这幅图片显示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素展现比游离米诺 环素少的荧光。。
11、 0009 图 6 以图解方式提供以下实验部分中所报告的真皮递送检验的结果。这些结果显 说 明 书 CN 103781485 A 3 2/12 页 4 示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素是以持续释放方式被递送到皮肤中。 具体实施方式 0010 在此提供多种局部米诺环素组合物。在一些情况下， 这些组合物包括一定量的与 多孔钙粒子缔合 （例如， 经由包埋在这些粒子的孔隙中， 和 / 或与这些粒子的表面离子结合 和 / 或非共价结合， 和 / 或与这些粒子松散地缔合） 的米诺环素。还提供使用这些组合物的 方法， 例如， 用于治疗痤疮。 0011 在进一步描述本发明之前， 应理解本发明不限于所描述的具体。
12、实施例， 因而可变 化。还应了解， 在此所使用的术语仅用于描述具体实施例的目的， 并且不打算为限制性的， 因为本发明的范围仅受所附权利要求限制。 0012 在提供值的一个范围的情况下， 应理解在该范围的上限和下限之间， 除非上下文 另外明确指示否则到该下限单位的十分之一的各居中的值和该所陈述的范围中的任何其 他所陈述的或居中的值被涵盖在本发明内。 这些更小的范围的上限和下限可以独立地包括 在更小的范围中， 并且也涵盖在本发明内， 处于所陈述的范围中的任何特定不包括在内的 界限中。在所陈述的范围包括一个或两个界限的情况下， 不包括那些被包括在内的界限中 的任一者或两者的范围也包括在本发明中。 0。
13、013 某些范围在此用前置有术语 “约” 的数值的方式呈现。术语 “约” 在此用于为其后 面的准确数字以及接近或近似于该术语后面的数字的数字提供字面支持。 在判定数字是否 接近或近似于特定叙述的数字时， 接近或近似的未叙述的数字可以是在呈现其的上下文中 提供特定叙述的数字的实质性等效物的数字。 0014 在此叙述的多种方法可以按所叙述的事件的逻辑上可能的任何顺序以及所叙述 的事件顺序来进行。 0015 除非另外限定， 否则在此所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的 普通技术人员通常所理解的相同。 虽然类似或等效于在此描述的那些方法和材料的任何方 法和材料也可以用于本发明的实践或测试，。
14、 但现在描述优选的方法和材料。 0016 在此提及的所有公开是通过引用结合在此， 以结合所引用的这些公开来披露和描 述这些方法和 / 或材料。 0017 必须注意， 除非上下文另外明确指示， 否则如在此和所附权利要求中所使用， 单数 形式 “一个 / 一种 （a/an） ” 和 “该” 包括复数指示物。另外应注意， 权利要求可能拟不包括 任何任选的元素。因而， 本陈述不打算充当结合权利要求元素的叙述使用如 “仅仅” 、“仅” 等排他性术语或使用 “负” 限制的前提基础。 0018 仅仅提供在此讨论的这些公开在本申请的提交日期之前的披露内容。 在此不应被 视为承认本发明因现有发明而无权先于这些公。
15、开。另外， 所提供的公开日期可能与实际公 开日期不同， 实际公开日期可能需要独立地确定。 0019 局部米诺环素组合物 0020 如上文所概述， 提供多种局部米诺环素组合物。本发明组合物经配制以便向受试 者的局部位置， 如哺乳动物受试者 （如人类受试者） 的角质化皮肤表面， 递送米诺环素活性 剂。 角质化皮肤表面意指受试者的一个皮肤位置， 即， 动物身体的外部遮盖物或覆盖物的一 个位置。因为本发明组合物经过配制以便递送到局部位置， 所以它们经过配制以便与局部 说 明 书 CN 103781485 A 4 3/12 页 5 位置在生理学上相容， 它们是针对该局部位置而配制。 因此， 当这些配制品。
16、与目标角质化皮 肤表面 （它们是针对该局部位置而配制） 接触时， 它们不会造成将使得这些配制品不适用于 局部施用的实质性 （即使有） 生理反应 （如炎症或刺激） 。 0021 在一些情况下， 局部米诺环素组合物是具有减少的荧光的组合物。 因而， 这些组合 物在局部施用后以适当波长 （例如 365nm） 的光激发时展现减少的 （即使有） 米诺环素产生的 荧光。减少的荧光意指与对照配制品 （例如水和盐酸米诺环素） 相比为 5 倍或更少的荧光， 如 10 倍或更少的荧光， 包括 15 倍或更少的荧光、 20 倍或更少的荧光、 25 倍或更少的荧光、 30 倍或更少的荧光。在一些情况下， 这些组合物不。
17、展现荧光 （例如， 荧光不可用肉眼检测） 。 0022 如以上所概述， 本发明组合物包括一定量的与多孔含钙粒子缔合的米诺环素活性 剂。在该米诺环素活性剂与多孔钙粒子缔合时， 它可以被包埋在这些粒子的孔隙中和 / 或 离子结合于这些粒子和 / 或非共价结合于这些粒子和 / 或与这些粒子松散地缔合。因而， 这些粒子可以描述为装载有一定量的米诺环素活性剂。 “装载” 意指这些粒子包括一定量 的与这些粒子缔合的米诺环素活性剂。在该米诺环素活性剂与这些粒子缔合时， 当这些粒 子在使用之前存在于递送组合物中时， 该米诺环素活性剂不会以任何实质性的量从这些粒 子中解离。因为实质上无米诺环素活性剂从这些粒子中。
18、解离， 所以确实解离的任何量为米 诺环素活性剂的最初缔合的量的 40% 或更少， 例如 20% 或更少， 如 10% 或更少， 包括 5% 或更 少。 与钙粒子缔合的米诺环素活性剂组分的量可以变化， 并且在某些实施例中在从0.01mg/ g 到 1000mg/g 范围内， 如从 0.1mg/g 到 700mg/g 并且包括 1mg/g 到 300mg/g（米诺环素活 性剂 / 克粒子） 。 0023 如上所述， 所关注的这些局部米诺环素组合物包括一定量的与多孔钙粒子缔合的 米诺环素活性剂。在一些情况下， 这些局部组合物包括一定量的 UV 淬灭剂和 / 或发射消灭 剂和 / 或两者。这些局部组合。
19、物可以如所希望另外包括不同的递送媒剂以及其他组分。现 在更详细地审阅这些组合物的这些方面和其他方面。多孔钙粒子 0024 本发明方法中所采用的粒子是多孔磷酸钙粒子。 “多孔” 意指这些粒子具有 30% 或 更大的孔隙度， 如 40% 或更大， 包括 50% 或更大， 其中该孔隙度可以在从 30% 到 200% 范围内 或更大， 如从40%到150%， 包括从45%到100%， 如使用ASTM D4284-88 “通过压汞孔隙度测定 法测定催化剂的孔隙体积分布的标准测试方法 （Standard Test Method for Determining Pore Volume Distributio。
20、n of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry） ” 中所描 述的压汞孔隙度仪孔隙度测定方案所测定。 “孔隙体积 （ml/g） ” 也描述孔隙度， 并且在这些 情况下， 许多在从0.01ml/g到4.0ml/g范围内。 在一些情况下， 这些粒子具有一定的孔隙度 以使得它们的内表面积在从10m2/g到150m2/g范围内， 如从20m2/g到100m2/g， 包括30m2/g 到80m2/g， 如使用ASTM D3663-03催化剂和催化剂载体的表面积的标准测试方法 （Standard Test Method for Surface Area of。
21、 Catalysts and Catalyst Carriers） 中所描述的 BET 气体吸附表面积测定方案所测定。孔径可以变化， 在某些情况下在从 2 到 500nm 范围内， 如 5 到 200nm， 包括 10 到 100nm。另外， 这些粒子可以具有在从 0.2g/cm3到 0.5g/cm3范围内 的振实密度， 如从 0.25g/cm3到 0.45g/cm3， 包括从 0.3g/cm3到 0.4g/cm3。该振实密度可以 通过使用标准ASTM WK13023-通过恒定体积测量法进行的金属粉末振实密度的新型测定法 来测量。 0025 在一些情况下， 这些粒子是均匀的并且形状上是球形的刚。
22、性粒子。 “刚性” 意指坚 说 明 书 CN 103781485 A 5 4/12 页 6 硬以致它们不易曲折的粒子。 “均匀” 意指这些粒子的形状实质上不变化， 以使得这些粒子 具有实质上相同的球形形状。术语 “球形” 在其常规意义上是用于意指表面在所有点处都 与中心实质上等距离的圆形体。在某些实施例中所关注的是中值粒径为 20m 或更小 （如 10m 或更小， 包括 5m 或更小） 的磷酸钙粒子， 其中在一些情况下， 该中值粒径为 4m 或 更小， 如 3m 或更小， 包括 2m 或更小。 0026 在一些情况下， 这些粒子是化学纯的。化学纯意指这些粒子是由实质上一种类型 的化合物 （例如。
23、钙化合物， 如磷酸钙矿物质） 构成。作为多孔粒子， 所关注的是含钙粒子， 如 由包括钙阳离子和适合的阴离子 （例如碳酸根、 磷酸根等） 的分子构成的含钙粒子。在一些 情况下， 这些粒子是碳酸钙粒子， 如但不限于美国专利号5,292,495和7,754,176中所披露 的碳酸钙粒子。在一些情况下， 这些磷酸钙粒子是由分子式 Ca10(PO4)6(OH)2所描述的磷酸 钙构成。 0027 在一些情况下， 这些粒子是陶瓷粒子。陶瓷意指这些粒子是使用包括使这些粒子 经历高温条件的步骤的方法产生， 其中这些条件在下文中加以说明。高温可以在从 200 到 1000范围内， 如300到900并且包括300到。
24、800。 在一些实施例中， 这些粒子具有在从 20 到 200MPa 范围内 （如从 50 到 150MPa 并且包括 75 到 90MPa） 的压缩断裂强度， 如欧洲专 利 EP1840661 中所述， 使用 SHIMADZU MCT-W500 微型压缩测试机粒子强度测定方案利用在 400到900的温度下烧结的粒子所测定。 在一些实施例中， 这些粒子是生物可降解的， 生 物可降解的意指这些粒子在生理学条件下以一定的方式随时间降解， 例如溶解。由于这些 实施例的这些粒子在生理学条件下是生物可降解的， 所以它们至少在5.8或更小 （如5.5或 更小， 例如 5.3 或更小， 包括 5 或更小， 。
25、例如 4.9 或更小） 的 pH 值条件下开始以可检测的速 率溶解。 0028 该方法的实施例中所采用的这些多孔磷酸钙粒子可以使用任何方便的方案来制 备。在所关注的一种方案中， 这些粒子是通过将包括多孔磷酸钙 （例如羟基磷灰石） 晶体 （这 些晶体可以在从 2nm 到 100nm 的尺寸范围内） 的浆液喷雾干燥以产生多孔磷酸钙粒子来制 造。随后将所得粒子烧结， 持续足以提供机械上和化学上稳定的刚性球体的一段时间。在 这个步骤中， 烧结温度可以在从 100到 1000范围内， 持续在从 1 小时到 24 小时范围内 或更久的一段时间。米诺环素活性剂 0029 如以上所概述， 这些实施例的这些组合。
26、物包括米诺环素活性剂。米诺环素活性剂 可以呈游离碱、 酸盐 （例如盐酸盐） 或其混合物的形式。除非上下文另外明确指示， 否则在 此提及 “米诺环素” 应理解为涵盖所有这些形式。所关注的米诺环素盐的一个实例是盐酸 （HCl） 米诺环素， 该盐酸米诺环素具有以下结构 ： 0030 说 明 书 CN 103781485 A 6 5/12 页 7 0031 米诺环素盐的剂量应理解为是基于由其提供的米诺环素游离碱的量， 并且因此可 以表示为米诺环素游离碱等效剂量或量。在一些实施例中， 米诺环素盐是医药学上可接受 的。如在此使用的术语 “医药学上可接受的” 是指可以安全地引入动物体中 （例如口服并且 消化。
27、等） 的药物、 盐、 载体等。 0032 UV 淬灭剂 / 发射消灭剂 0033 这些局部组合物可以包括一定量的 UV 淬灭剂和 / 或发射消灭剂。所关注的 UV 淬 灭剂/发射消灭剂包括但不限于 ： 尿囊素 （Allantoin） PABA、 亚苄基酞、 二苯甲酮-1、 二苯甲 酮-2、 二苯甲酮-3、 二苯甲酮-4、 二苯甲酮-5、 二苯甲酮-6、 二苯甲酮-7、 二苯甲酮-8、 二苯 甲酮 -9、 二苯甲酮 -10、 FD&C 蓝色 1 号、 FD&C 蓝色 2 号、 D&C 蓝色 4 号、 D&C 蓝色 9 号、 FD&C 绿 色3号、 D&C绿色5号、 D&C绿色6号、 D&C绿色8。
28、号、 D&C橙色4号、 D&C橙色5号、 D&C橙色10 号、 二苯甲酮 -11、 二苯甲酮 -12、 水杨酸苄酯、 亚苄基樟脑磺酸、 波尼酮 （Bornelone） 、 布美 三唑 （Bumetrizole） 、 丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、 丁基 PABA、 西诺沙酯 （Cinoxate） 、 DEA- 甲 氧基肉桂酸酯、 二苯并噁唑基萘、 肉桂酸二异丙基乙酯、 肉桂酸二异丙基甲酯、 二吗啉并哒 嗪酮、 甲酚曲唑 （Drometrizole） 、 七叶苷 （Esculin） 、 乙基二羟基丙基 PABA、 二异丙基肉桂 酸乙酯、 乙基己基二甲基 PABA、 D&C 橙色 11 号、 FD&C 。
29、红色 3 号、 FD&C 红色 4 号、 D&C 红色 6 号、 D&C 红色 7 号、 D&C 红色 17 号、 D&C 红色 21 号、 D&C 红色 22 号、 D&C 红色 27 号、 D&C 红色 28号、 D&C红色30号、 D&C红色31号、 甲氧基肉桂酸乙基己酯、 水杨酸乙基己酯、 乙基己基三 嗪酮、 甲氧基肉桂酸乙酯、 乙基 PABA、 尿刊酸乙酯、 依托立林 （Etocrylene） 、 甘油乙基己酸 酯二甲氧基肉桂酸酯、 甘油 PABA、 乙二醇水杨酸酯、 胡莫柳酯、 肉桂酸异戊酯、 水杨酸异丙基 苄酯、 甲氧基肉桂酸异丙酯、 氨基苯甲酸薄荷酯、 水杨酸薄荷酯、 甲基亚苄。
30、基樟脑、 奥克立林 （Octocrylene） 、 奥克三唑 （Octrizole） 、 PABA、 苯基苯并咪唑磺酸、 聚丙烯酰胺基甲基亚苄 基樟脑、 D&C 红色 33 号、 D&C 红色 34 号、 D&C 红色 36 号、 D&C 红色 39 号、 D&C 紫色 2 号、 FD&C 黄色 5 号、 FD&C 黄色 6 号、 D&C 黄色 7 号、 外用 D&C 黄色 7 号、 D&C 黄色 8 号、 D&C 黄色 10 号、 D&C 黄色 11 号、 甲氧基肉桂酸钾、 苯基苯并咪唑磺酸钾、 红色凡士林 （Red Petrolatum） 、 尿 刊酸钠、 TEA- 苯基苯并咪唑磺酸盐、 。
31、TEA- 水杨酸盐、 对苯二亚甲基二樟脑磺酸、 二氧化钛、 尿刊酸、 氧化铈锌。 0034 涂层 0035 在希望的情况下， 米诺环素缔合的钙粒子可以包括涂层。 所关注的涂层材料 （它可 以包括一种或多种涂层材料） 为可以保持不同的配制品 （例如， 设计用于局部施用于皮肤的 配制品） 中的米诺环素活性剂与磷酸钙粒子的缔合的涂层材料。合适的涂层剂包括生理学 上可接受的并且在室温下为固体并且适合于施用于皮肤的药剂。 涂层材料组分可以是单一 材料或者两种或更多种材料的组合， 例如， 其中该组合提供一种或多种所希望的性质。 0036 可用作涂层材料的材料包括但不限于蜡、 脂等， 其中所关注的特定涂层材。
32、料包括 ： 格鲁椰子 （Acrocomia Aculeata） 籽脂、 杏仁脂 （Almond Butter） 、 芦荟脂、 杏仁脂 （Apricot Kernel Butter） 、 摩洛哥坚果脂 （Argan Butter） 、 美国油棕树 （Attalea Maripa） 籽脂、 鳄 梨脂、 巴巴苏棕榈果脂、 包可脂 （Bacuri Butter） 、 巴古拉软脂 （Bagura Soft Butter） 、 猴面 包树软脂、 油拔树籽脂、 阔叶拔树籽脂、 黑加仑籽脂、 巴西坚果脂、 卡默利纳脂、 山茶脂、 蜡大 戟脂、 棕榈蜡脂、 巴西大风子 （Carpotroche Brasilie。
33、nsis） 籽脂、 甘菊脂、 可可脂、 椰子酯、 咖啡脂、 棉花软脂、 蔓越莓脂、 古朴阿苏果脂、 葡萄籽脂、 榛坚果脂、 麻籽脂、 马尾脂、 雾冰草 说 明 书 CN 103781485 A 7 6/12 页 8 脂、 加蓬依苦木 （Irvingia Gabonensis） 仁脂、 霍霍巴脂、 牛油果脂、 烛果脂、 卜魁脂 （Kukui Butter） 、 欧薄荷脂、 柠檬脂、 酸橙脂、 澳洲坚果脂、 芒果脂、 马鲁拉脂 （Marula Butter） 、 摩诺 依脂 （Monoi Butter） 、 长叶雾冰藜脂、 穆卡雅脂 （Mucaja Butter） 、 木乳木乳果脂、 齐墩果 脂、。
34、 橄榄脂、 橙脂、 棕榈油、 百香果脂、 福瓦拉脂 （Phulwara Butter） 、 开心果脂、 石榴脂、 南瓜 脂、 覆盆子脂、 稻脂、 萨尔脂 （Sal Butter） 、 撒普坎哈脂 （Sapucainha Butter） 、 芝麻脂、 牛油 树脂、 大豆脂、 琼崖海棠脂、 向日葵籽脂、 甜杏仁脂、 橘脂、 星宝榈 （Tucuma) 籽脂、 黄蜡树脂、 小麦胚芽脂、 阿克蜡、 杨梅蜡、 蜂蜡、 小烛树蜡、 蓖麻蜡、 巴西棕榈蜡、 地蜡、 梧牙草蜡、 甘油 蜡、 霍霍巴蜡、 日本蜡、 褐煤蜡、 线型聚乙烯蜡、 微晶石油蜡、 褐煤蜡、 小冠巴西棕蜡、 矿地蜡、 石蜡、 米糠蜡、 虫胶蜡。
35、、 硅酮蜡、 合成蜡、 甘蔗蜡、 凡士林、 硬牛脂、 鲸蜡醇、 羊毛脂醇、 羊毛脂、 硬脂醇、 硬脂酮、 单硬脂酸甘油酯、 二硬脂酸甘油酯、 甘油棕榈基硬脂酸酯、 鲸蜡醇十六酸 酯、 乙基纤维素、 丙烯酸树脂、 dl- 聚乳酸、 乙酸丁酸纤维素、 聚氯乙烯、 聚乙酸乙烯酯、 乙烯 基吡咯烷酮、 聚乙烯、 聚甲基丙烯酸酯、 甲基丙烯酸甲酯、 2- 羟基甲基丙烯酸酯、 甲基丙烯酸 酯水凝胶、 1,3丁二醇、 乙烯均聚物、 乙烯-丙烯共聚物、 乙烯-己烯共聚物、 乙二醇甲基丙烯 酸酯和 / 或聚乙二醇， 如 PEG-18、 PEG-20、 PEG-32、 PEG-75、 PEG-90、 PEG-10。
36、0 以及 PEG-180。 0037 递送组分 0038 本发明的局部组合物可以包括一定量的与钙粒子缔合的米诺环素活性剂与递送 组合物组分的组合。 递送组合物组分是指非荧光局部组合物中不是与米诺环素活性剂结合 的粒子的部分。 存在于递送组合物中并且因此与递送组合物组分组合的与粒子缔合的米诺 环素活性剂的量可以变化。在一些实施例中， 存在于递送组合物中并且因此与其他递送组 合物组分组合的与粒子缔合的米诺环素活性剂的量可以变化。在一些实施例中， 与粒子缔 合的米诺环素活性剂的量在从 0.01 到 200mg/g 范围内， 如 0.1 到 100mg/g 并且包括 1 到 50mg/g（与粒子结合的。
37、活性剂 / 公克递送组合物组分） 。 0039 所关注的递送媒剂包括但不限于适合于经由口服、 局部、 植入、 眼、 耳、 直肠、 阴道 等途径中的一种或多种来施用的组合物。在某些实施例中， 该媒剂经过配制以供施用于受 试者的局部区域或表面， 如角质化皮肤表面。标的组合物可以配制为这些组分例如在水性 溶剂中的稳定溶液或悬浮液。在希望时， 这些组分可以如所希望与一种或多种载体材料组 合以形成溶液、 悬浮液、 凝胶、 洗剂、 乳浆、 乳膏、 软膏、 气溶胶喷雾、 走珠、 泡沫产品、 慕斯、 粉 末、 棒状物等。在某些实施例中， 所关注的是水性递送媒剂， 即， 包括一定量的水的水性媒 剂。 0040 。
38、局部组合物还可以含有其他生理学上可接受的赋形剂或其他微量添加剂， 特别是 与感官性质相关的， 如芳香剂、 染料、 缓冲剂、 冷却剂 （例如薄荷脑） 、 涂层材料等。 0041 所关注的洗剂 （以及其他局部配制品） 可以包括以下组分中的一种或多种 ： 水、 粘 度调节剂、 保湿剂、 植物油和氢化植物油、 润肤剂、 硅酮、 调节剂、 乳化剂、 脂肪酸甘油酯、 硅 酮、 糖的 C1-C30 单酯和聚酯、 调节剂、 防腐剂等。取决于局部配制品， 所关注的附加组分包 括 ： 研磨剂、 吸收剂、 抗微生物和抗真菌剂、 收敛剂、 抗痤疮剂、 抗皱纹剂、 抗氧化剂、 抗微生 物药、 粘结剂、 生物活性剂、 缓。
39、冲活性剂、 膨松剂、 螯合剂、 化学添加剂、 外用镇痛剂、 成膜剂、 遮光剂、 pH 值调节剂、 还原剂、 着色剂、 芳香剂、 化妆品舒缓剂、 晒黑剂以及加速剂、 皮肤增亮 / 增白剂、 防晒剂、 表面活性剂、 皮肤调节剂、 维生素等。 0042 如以上所指示， 在某些实施例中， 所关注的是半固体递送组合物， 如凝胶、 乳膏以 说 明 书 CN 103781485 A 8 7/12 页 9 及软膏。这些组合物可以是 （除活性剂以外） 水、 水溶性聚合物、 防腐剂、 醇、 多元醇、 乳化剂、 蜡、 溶剂、 增稠剂、 塑化剂、 pH 值调节剂、 保水剂等的混合物。此外， 这些组合物还可以含有 其他。
40、生理学上可接受的赋形剂或其他微量添加剂， 如芳香剂、 染料、 缓冲剂、 涂层材料等。 0043 制造递送组合物的方法 0044 本发明的多个方面另外包括制造这些局部组合物的方法。 尽管可以采用任何方便 的制造方案， 但在一些情况下， 制造方法包括组合一定量的与米诺环素活性剂缔合的粒子 与递送组合物组分以产生所希望的递送组合物。 与活性剂缔合的粒子可以使用任何方便的 方案来产生。 所关注的一种方案包括在足以产生所希望的与活性剂结合的粒子的条件下组 合活性剂的液体组合物 （如活性剂的水性组合物） 与多孔钙粒子的液体组合物 （当希望时伴 随搅拌） 。在产生所希望的与活性剂缔合的粒子之后， 随后使用任。
41、何方便的方案将所得粒子 与递送组合物组分组合。所采用的具体方案可以取决于递送组合物组分的性质而变化， 其 中在某些情况下， 递送组合物组分以及装载活性剂的粒子可以利用混合来组合， 以产生所 希望的递送组合物。 0045 使用方法 0046 在实践本发明的方法时， 如上所述， 将一种局部米诺环素组合物施用于一个受试 者的一个局部区域， 并且维持在该局部区域处持续足以对该受试者进行该米诺环素活性剂 的所希望的递送的一段时间。 在某些实施例中， 该局部区域是一个角质化皮肤区域。 该角质 化皮肤区域 （包括毛囊、 汗腺以及皮脂腺） 可以存在于多个位置， 例如， 四肢、 手臂、 腿 ； 躯干， 例如胸部。
42、、 背部、 胃 ； 头部， 例如颈部、 面部 ； 等等。在某些实施例中， 该区域将为一个头部区 域， 如面部区域， 例如前额、 枕区、 口腔周围、 鼻子上等等。施用该组合物的局部区域的面积 可以变化， 在某些实施例中在从 1mm2到 300cm2范围内或更大， 如从 1 到 50cm2， 并且包括从 3 到 10cm2。 0047 在施用之后， 将该组合物维持在施用部位持续足以出现所希望的治疗结果 （例如 改善所关注的症状、 减少痤疮） 的一段时间。该段时间可以变化， 并且在某些实施例中， 在从 1 分钟到 24 小时范围内或更久， 如从 30 分钟到 12 小时并且包括从 1 小时到 12 。
43、小时。 0048 在实践标的方法时， 可以在指定的一段时间内向受试者投与单一剂量或者两个或 更多个剂量。例如， 在一个月的指定治疗期内， 可以向该受试者投与 1 个或多个剂量， 如 2 个或更多个剂量、 3 个或更多个剂量、 4 个或更多个剂量、 5 个或更多个剂量等等， 其中这些 剂量可以每周一次或每天一次或甚至每天多次投与。 0049 本发明的方法可能引起该米诺环素活性剂在该活性剂与多孔钙粒子缔合时的荧 光与该米诺环素活性剂未结合于多孔钙粒子的合适的对照 （如一种由该米诺环素活性剂和 水构成的组合物） 相比有所减少。所观测到的与对照相比的荧光减少幅度可以具有 2 倍或 更大的因数， 如 5。
44、 倍或更大， 包括 10 倍或更大， 包括 25 倍或更大、 50 倍或更大或者 75 倍或 更大。 0050 本发明的方法可以包括诊断受试者为需要局部米诺环素投药的受试者的步骤。 例 如， 这些方法可以包括评估受试者是否罹患或可能罹患痤疮， 并且确定局部米诺环素投药 是合乎希望的， 以便治疗痤疮和 / 或预防痤疮出现。 0051 这些标的方法和组合物可以用于多种不同种类的动物， 其中这些动物典型地是 “哺乳动物” ， 其中这些术语广泛用于描述哺乳纲内的生物体， 包括食肉目 （例如狗和猫） 、 啮 说 明 书 CN 103781485 A 9 8/12 页 10 齿目 （例如小鼠、 豚鼠以及大。
45、鼠） 、 蹄兔目 （例如兔子） 以及灵长目 （例如人类、 黑猩猩以及猴 子） 。在某些实施例中， 受试者或患者是人类。效用 0052 本发明的组合物和方法可用于希望向受试者局部递送米诺环素活性剂的多种不 同的应用。在向受试者的局部位置递送米诺环素活性剂时， 本发明的配制品可以将与米诺 环素活性剂结合的粒子至少递送到受试者的皮肤表面下的表皮位置。因而， 本发明的实施 例包括将装载米诺环素活性剂的粒子递送到受试者的角质层中的方法， 其中这些方法可以 将米诺环素递送到受试者的深角质层和 / 或真皮中。 “深角质层” 意指作为皮肤表面以下的 2 个或更多个细胞层的区域， 如皮肤表面以下的 5 个或更多。
46、个细胞层， 包括皮肤表面以下的 10 个或更多个细胞层。在一些情况下， 将米诺环素递送到皮肤表面以下的 2m 或更大 （如 5m 或更大并且包括 15m 或更大） 的角质层区域。在一些情况下， 将米诺环素递送到角 质层以下的区域以进入表皮中， 使得其被递送到角质层以下 50m 或更深处， 如角质层以 下 100m 或更深处并且包括角质层以下 180m 或更深处。在一些情况下， 将米诺环素递 送到表皮以下的区域以进入真皮区域中， 使得其被递送到表皮以下 500m 或更深处， 如表 皮以下 1000m 或更深处并且包括表皮以下 1400m 或更深处。 0053 在与该局部位置接触后， 与米诺环素活。
47、性剂结合的粒子开始释放其米诺环素活性 剂 “有效载荷” 并且分解 （例如， 经由皮肤的 pH 值梯度所引起的溶解） ， 因为这些多孔粒子在 酸性条件 （例如， pH6 或更低的条件， 如 5.5 或更低， 包括 4.90 或更低， 如角质层的生理学酸 性条件） 下解离。粒子部分溶解于角质层中所需要的时间可以变化， 并且在某些实施例中， 在从 1 分钟到 24 小时范围内， 如 10 分钟到 12 小时并且包括 30 分钟到 3 小时， 在该时间段 内活性剂从与活性剂结合的粒子中释放。 从与活性剂结合的粒子中释放的活性剂的比例可 以变化， 并且在某些情况下为 1% 或更大， 如 10% 或更大，。
48、 包括 50% 或更大 （w/w） 。当这些粒 子被递送到皮肤时， 与粒子缔合的米诺环素活性剂组分可以以在从 0.1% 到 100% 范围内的 量从粒子中解离， 在一些情况下向皮肤中递送50%或更少、 40%或更少、 30%或更少、 20%或更 少、 10% 或更少、 5% 或更少、 包括 2% 或更少的与这些粒子缔合的米诺环素活性剂。 0054 在一些实施例中， 这些组合物和方法是用于治疗痤疮。所关注的痤疮包括但不限 于 ： 寻常痤疮 ； 红斑痤疮 ； 聚合性痤疮 ； 暴发性痤疮 ； 革兰氏阴性毛囊炎 ； 面部脓皮病 ； 以及 其组合。 该痤疮可以是痤疮的重度形式、 痤疮的中度形式或痤疮的轻。
49、度形式， 并且可以包括 发炎性和 / 或非发炎性病变。在一些实施例中， 在此描述的这些组合物和方法可以用于治 疗寻常痤疮的发炎性病变。 0055 可以用不同的方式表征痤疮的有效治疗。例如， 痤疮的有效治疗可以表征为痤疮 病变的数目减少， 并且在一些实施例中为实质性减少。痤疮病变可以定义为发炎性和非发 炎性病变中的至少一者。痤疮的有效治疗可以表征为痤疮的严重程度降低。痤疮的有效治 疗可以表征为暴发的持续时间减少。例如， 在此描述的组合物可以减少病变在其已形成之 后将保持的持续时间。痤疮的有效治疗可以表征为痤疮相关症状的减少可能性。例如， 在 此描述的组合物可以降低发展其他病变的可能性。 0056 在一些实施例中， 该痤疮至少部分是由激素变化、 一种或多种雄性激素的过度产 生或妊娠所引起。该痤疮可能是由药物 （如避孕丸、 湿疹用软膏或癫痫用药） 引起。该痤疮 可能是由药物 （如雄激素、 锂或巴比妥酸盐） 引起。 0057 以说明的方式而不是以限制的方式提供以下实例。 说 明 书 CN 103781485。