五层龙的新用途.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510004810.9 (22)申请日 2015.01.06 (71)申请人 周亚伟 地址 102206 北京市昌平区生命园路20号 6#楼3层 (72)发明人 周亚伟 (51)Int.Cl. A61K 36/185(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A23L 1/29(2006.01) A23L 1/30(2006.01) (54)发明名称 五层龙的新用途 (57)摘要 本发明关于一种五层龙在制备糖原磷酸化 酶抑制剂类产品中的应用。 所述五层龙优选为。

2、翅 子藤科五层龙属五层龙Salacia prinoids (Willd.)DC.的干燥藤茎。 本发明还提供一种具 有抑制糖原磷酸化酶活性的组合物， 其以五层龙 原生药材或其饮片或其提取物为活性成分， 加入 药学上可接受的辅料。 所述组合物或其制剂可用 于抑制糖原磷酸化酶活性， 临床上可用于预防 和/或治疗2型糖尿病。 本品可作为保健食品或食 品使用， 安全性较高。 本发明所提供的制备方法 简单， 采用常规的提取分离工艺即可获得具有临 床疗效的产品。 权利要求书1页 说明书8页 CN 105816487 A 2016.08.03 CN 105816487 A 1/1 页 2 1.五层龙在制备糖原。

3、磷酸化酶抑制剂类产品中的应用。 2.根据权利要求 1 所述的应用， 其特征在于， 所述五层龙是指五层龙原生药材或五层 龙制品， 所述制品是指五层龙经干燥的药材， 经切割或粉碎后的药材， 经加工后得到的饮 片， 或经溶剂提取制成的提取物。 3.根据权利要求1或2所述的应用， 其特征在于， 所述五层龙为翅子藤科五层龙属五层 龙 Salacia prinoids(Willd.)DC. 的藤茎。 4.一种具有抑制糖原磷酸化酶活性的组合物， 其特征在于， 以五层龙作为药物活性成 分， 加入药学上可接受的辅料。 权 利 要 求 书 CN 105816487 A 2 1/8 页 3 五层龙的新用途 技术领域。

4、 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体而言， 涉及五层龙作为糖原磷酸化酶抑制剂应用 的新用途， 其可用于预防和 / 或治疗 2 型糖尿病。 背景技术 0002 五层龙， 学名 ： Salacia prinoids(Willd.)DC.， 又名桫拉木， 是翅子藤科五层龙属 植物。五层龙在民间用其根入药， 据 中华本草 载 : 五层龙味涩、 性温， 有祛风除湿， 通经 活血之功效， 可治风湿痹症， 血瘀腰痛。 现代药理研究发现五层龙属植物的根或茎的水溶性 组分大多具有降血糖、 保肝、 抗氧化、 降脂减肥、 抗菌和防醉醒酒的作用。 五层龙主要分布于 海南、 广东、 广西一带， 资源丰富， 但目前。

5、国内外对于五层龙的研究还很匮乏， 尚待我们进一 步去挖掘。 0003 糖原分解是阻断肝葡糖生产的重要靶向。肝脏通过糖原分解产生葡糖 ( 葡糖聚合 物糖原的分解 ) 和葡糖异生 ( 从 2- 和 3- 碳前体合成葡糖 )。肝脏是调节吸收后状态中血 糖的主要器官。尽管对调节餐后血糖水平的贡献具有较小作用， 但是肝脏对外源血糖的反 应是保持血糖正常能力的关键。肝葡糖生产是非胰岛素依赖性糖尿病 (2 型糖尿病， NIDDM) 疗法的一个重要靶向， 肝脏在吸收后(禁食)状态中是血浆葡糖水平的主要调节器， 并且在 NIDDM 患者中肝葡糖生产的速率明显高于正常个体。同样地， 在进食 ( 进餐 ) 状态中，。

6、 肝脏 在总血浆葡糖供应中具有成比例减小的作用， 肝葡糖生产在 NIDDM 患者中异常的高。 0004 许多条证据表明， 糖原分解在 NIDDM 中可能对肝葡糖输出具有重要贡献。首先， 在 正常的吸收后人体中， 高达75的肝葡糖生产被评估为源自糖原分解。 其次， 患有肝脏糖原 贮存疾病的患者， 包括 Hers 氏病 ( 糖原磷酸化酶缺乏 ) 表现出阵发式低血糖。这些观察提 示糖原分解可能是肝葡糖生产的一个重要途径。糖原磷酸化酶是通过葡萄糖 -1- 磷酸的糖 原分解作用在肝脏以及其它组织如肌肉和神经组织中产生葡萄糖的关键酶。 通过抑制糖原 磷酸化酶活性可以预期可用于治疗 2 型糖尿病、 胰岛素耐。

7、受性、 高胰岛素血症、 血胰高血糖 素过多症和肥胖症， 特别是 2 型糖尿病。 0005 长期服用化学合成的糖原磷酸化酶抑制剂对人体某些器官如消化道、 肝和肾的副 作用会随时间的增长而变得显著起来。 而天然植物中也存在具有抑制糖原磷酸化酶活性的 物质， 其中有些天然植物或其水煎液经过了长期的食用， 对其安全性已得到了广泛认可和 证实， 且其来源广泛， 制备成本低， 相比其它来源的糖原磷酸化酶抑制剂更具有开发价值。 因此， 有必要开发出安全、 有效的天然糖原磷酸化酶抑制剂。 0006 然而， 至今尚未见任何有关五层龙在抑制糖原磷酸化酶活性方面的研究报道。 发明内容 0007 为了解决现有技术中存。

8、在的问题， 本发明提供一种安全、 有效的天然糖原磷酸化 酶抑制剂。 0008 因此， 本发明的目的在于提供一种五层龙抑制糖原磷酸化酶活性的新用途。 同时， 说 明 书 CN 105816487 A 3 2/8 页 4 本发明的目的还在于寻找一种新的安全有效的天然糖原磷酸化酶抑制剂， 为临床上提供一 种新的天然的糖原磷酸化酶抑制剂， 也为临床上防治 2 型糖尿病等疾病提供一种新的用药 选择或提供一种新的保健品或食品。 0009 为实现上述发明目的， 本发明提供五层龙在制备糖原磷酸化酶抑制剂类产品中的 应用。 0010 所述糖原磷酸化酶抑制剂类产品包括但不限于药品、 保健品、 食品或用于制备所 述。

9、药品、 保健品、 食品的中间体。 0011 本发明所述五层龙为翅子藤科五层龙属植物五层龙 Salacia prinoids(Willd.) DC. 的根、 茎、 藤、 叶、 根茎和 / 或藤茎， 优选根茎或藤茎， 更优选藤茎。所述五层龙是指五层 龙原生药材或五层龙制品， 所述制品是指五层龙经干燥的药材， 或经切割或粉碎后的药材， 或经加工后得到的饮片， 或经溶剂提取制成的提取物， 或它们的任意组合。 0012 在一具体实例中， 本发明所述五层龙为五层龙 Salacia prinoids(Willd.)DC. 的 藤茎的干燥粉末。在另一具体实例中， 所述五层龙饮片可以是满足临床用药需求和药品质 。

10、量要求的任何形式的饮片。在又一具体实例中， 所述五层龙提取物可以是以药材或饮片为 原料， 用水或其它适合的溶剂提取制备的提取物。 在一些具体实例中， 本发明所述五层龙提 取物为例如以五层龙药材或饮片为原料， 使用水和 / 或与水混溶溶剂进行提取所得到的提 取物。所述 “与水混溶溶剂” 是指能与水以任意比例混合的溶剂， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 甲 酸、 乙酸、 乙腈、 丙酮或四氢呋喃。所述 “与水混溶溶剂” 优选为乙醇或丙酮 ； 考虑到药品、 保 健品或食品领域的安全性和生产成本等问题， 所述 “与水混溶溶剂” 更优选为乙醇。在一具 体实例中， 所述提取物由五层龙药材或饮片经乙醇溶液提取制成。

11、， 其中， 乙醇溶液的浓度优 选为 1 100 (V/V)， 更优选为 5 99 (V/V)， 进一步优选为 95 (V/V)。 0013 例如， 五层龙提取物可以由以下方法制得 ： 0014 取五层龙药材或饮片， 加 4-10 倍量水， 提取 1-3 次， 每次提取 0.5-3 小时， 提取液 过滤、 浓缩得稠膏， 干燥即得。 0015 所述五层龙提取物还可以由以下方法制得 ： 0016 取五层龙药材或饮片， 加 4-10 倍量 95乙醇 (V/V)， 提取 1-3 次， 每次提取 0.5-3 小时， 提取液过滤、 浓缩得稠膏， 干燥即得。 0017 本发明的又一目的在于提供一种具有抑制糖原。

12、磷酸化酶活性的组合物， 其以五层 龙作为药物活性成分， 加入药学上可接受的辅料。 0018 其中， 所述五层龙是指五层龙原生药材或五层龙制品， 所述制品是指五层龙干燥 药材， 切割或粉碎后的药材， 五层龙药材经加工后得到的饮片， 或五层龙经过溶剂提取制成 的提取物。 0019 优选地， 所述五层龙为翅子藤科五层龙属五层龙 Salacia prinoids(Willd.) DC. 的藤茎。 0020 在一具体实例中， 所述五层龙为五层龙原生药粉 ； 所述五层龙的原生药粉， 可以按 以下方法制备 ： 0021 取五层龙药材， 例如五层龙的藤茎， 干燥， 除去杂质， 粉碎成10120目的粉末 ； 优。

13、 选粉碎成 95 100过 20 目筛的粉末 ； 更优选粉碎成 95 100过 40 目筛的粉末。 0022 在另一具体实例中， 所述五层龙提取物由为翅子藤科五层龙属五层龙 Salacia 说 明 书 CN 105816487 A 4 3/8 页 5 prinoids(Willd.)DC. 的藤茎为原料， 经过溶剂提取制备而成， 优选以水或乙醇溶液作为溶 剂， 其中乙醇溶液的浓度优选为 95 (V/V)。 0023 本发明所述五层龙提取物可以是通过使用水和 / 或与水可混溶的溶剂提取五层 龙药材后得到的混合物， 也可以是将该混合物进一步纯化后得到的纯化后的提取物。可以 由本发明例举的制备方法得。

14、到， 也可以是通过本领域技术人员所能想到的其它常规方法得 到， 还可以是直接购买的五层龙提取物。 只要能实现本发明目的， 本发明对五层龙提取物的 制备方法或来源不作限制。 0024 以上所述的提取， 可以采用现代技术中大生产上和药物上可接受的各种提取方法 进行提取， 如浸渍提取、 渗漉提取、 回流提取、 微波辅助提取、 超声提取、 超临界提取等 ； 提取 液浓缩， 可以采用常压浓缩、 也可以采用减压浓缩等 ； 浓缩液干燥， 可以采用热风干燥、 真空 减压干燥、 微波 ( 真空 ) 干燥、 喷雾干燥等大生产上和药物上可接受的各种干燥方式。 0025 本发明还提供一种用于抑制糖原磷酸化酶活性的制剂。

15、， 所述制剂含有五层龙药材 或其饮片或其提取物。其中所述五层龙药材优选为粉末形态， 即五层龙原生药粉。所述五 层龙提取物可以是水和 / 或醇粗提物， 也可以是粗提物经进一步纯化后所得的纯化后的提 取物。 0026 本发明所述制剂可以是五层龙原药生粉直接制成散剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 片剂或丸 剂等临床上可接受的制剂 ； 也可以是将原生药粉加入药学上可接受的适宜的载体后制成临 床上可接受的制剂， 例如片剂、 丸剂或颗粒剂等。以原生药粉入药的制剂， 日服剂量为按生 药材计 6 15g/d， 优选 7.2g/d。 0027 本发明所述制剂也可以是以五层龙饮片或其提取物入药， 直接或加入药学上可接 受。

16、载体后制成丸剂、 颗粒剂、 口服液、 胶囊剂、 片剂、 糖浆剂、 注射剂等临床上可接受的制剂。 优选为口服制剂， 例如丸剂、 颗粒剂、 口服液、 胶囊剂或片剂。 0028 在一些具体实例中， 所述药学上可接受的载体可以是任何制备口服或注射等常规 制剂常用的药学上可接受的载体， 例如 ： 蔗糖、 糊精、 淀粉、 乳糖、 甘露醇、 木糖醇、 甲壳胺、 壳 聚糖、 双岐糖、 滑石粉、 羧甲基纤维素钠 (CMS-Na)、 微晶纤维素 (MCC)、 微粉硅胶、 - 环糊精 (-CD)、 - 环糊精 (-CD)、 聚乙烯吡咯烷酮 ( 聚维酮 )、 羟丙基纤维素、 聚乙二醇 (PEG)。 还可添加染料， 例。

17、如氧化铁黄和 / 或氧化铁红， 和 / 或二氧化钛， 其目的是进行配色。上述 药学上可接受的载体可以单独使用， 也可以联合使用。 本领域的普通技术人员可以理解， 只 要能够实现本发明的目的， 任何药学上可接受的辅料或赋形剂均可用于制备本发明制剂。 0029 本发明所述制剂可用于抑制糖原磷酸化酶活性。临床上可用于预防和 / 或治疗 2 型糖尿病等。 另一方面， 本发明提供一种抑制糖原磷酸化酶活性的保健品， 其含有五层龙药 材或其饮片或其提取物。所述保健品添加的辅料和制剂技术都是本领域常规的， 本发明不 做限制， 只要符合相应质量标准或临床使用的需求均可。 0030 本发明可获得的有益效果至少包括。

18、 ： 0031 1. 本发明提供了五层龙药材的一种新的临床应用价值或保健价值， 并且原生药 粉、 粗提物即可发挥抑制糖原磷酸化酶活性的作用 ； 0032 2. 本发明提供的五层龙及其制剂可用于防治 2 型糖尿病等疾病， 起效剂量低， 且 安全无毒副作用 ； 0033 3. 本发明所提供的制备方法简单， 采用常规的提取分离工艺即可获得具有临床疗 说 明 书 CN 105816487 A 5 4/8 页 6 效的产品， 便于产业推广应用。 0034 4. 本发明提供了一种五层龙新的用药部位 ： 藤茎， 相比五层龙传统用药部位 ： 根 而言， 五层龙藤茎资源更加丰富， 加上五层龙植物分布广泛， 可满。

19、足大规模生产对原药材产 量的需求， 因而具有良好的药物开发前景。 具体实施方式 0035 为使本发明更加容易理解， 下面将结合实施例来详细说明本发明， 这些实施例仅 起说明性作用， 并不局限于本发明的应用范围， 下列实施例中未提及的具体实验方法， 通常 按照常规实验方法进行。 0036 实施例 0037 实施例 1 五层龙水粗提物 1 的制备 0038 取五层龙的干燥藤茎， 粉碎， 称取大约20g， 用10倍量水提取3次， 提取时间分别为 1h、 0.5h、 0.5h， 合并提取液， 减压浓缩至 10ml， 规格为 2:1(g/ml)。 0039 实施例 2 五层龙水粗提物 2 的制备 004。

20、0 取五层龙的干燥根茎， 粉碎， 称取大约20g， 用10倍量水提取3次， 提取时间分别为 1h、 0.5h、 0.5h， 合并提取液， 减压浓缩至 10ml， 规格为 2:1(g/ml)。 0041 实施例 3 五层龙乙醇粗提物 1 的制备 0042 取五层龙的干燥藤茎， 粉碎， 称取大约 20g， 用 10 倍量 95乙醇提取 3 次， 提取时 间分别为 1h、 0.5h、 0.5h， 合并提取液， 减压浓缩至 10ml， 规格为 2:1(g/ml)。 0043 实施例 4 五层龙乙醇粗提物 2 的制备 0044 取五层龙的干燥根茎， 粉碎， 称取大约 20g， 用 10 倍量 95乙醇提。

21、取 3 次， 提取时 间分别为 1h、 0.5h、 0.5h， 合并提取液， 减压浓缩至 10ml， 规格为 2:1(g/ml)。 0045 实施例 5 五层龙原生药胶囊的制备 0046 取五层龙的干燥藤茎， 按常规方法粉碎， 过筛， 筛取 60-80 目的五层龙细粉， 细粉 装入胶囊， 灭菌， 分装即成。 0047 实施例 6 五层龙水提物片剂的制备 0048 按照实施例 1 的方法制备五层龙水提物， 取其中的 400ml， 加淀粉 50g、 糊精 50g 混 合均匀后， 加入 2的羟丙甲纤维素作为粘合剂进行制软材， 制粒干燥， 加入崩解剂 4的 羧甲基淀粉钠和润滑剂 0.5硬脂酸镁， 混合。

22、均匀， 压片， 即得 1000 片。每片含所述五层龙 水提物 0.4ml， 折算成药材， 每片含五层龙原生药材约 0.8g， 口服给药， 每日 3 次， 每次 3 片。 0049 实施例 7 五层龙水提物口服液的制备 0050 取本发明实施例 3 制备的五层龙水提物 100ml， 加入适量糖浆 4g 溶于 100ml 的纯 净水中， 均质， 过滤， 经过高温瞬时灭菌 (135， 4s)。无菌灌装、 分装， 制得口服液。 0051 实施例 8 本发明提取物体内药效学实验 0052 五层龙不同药用部位水提物、 醇提物体内降糖效果比较， 具体结果见表 1。 0053 表 1 SG 水、 醇提取物药后。

23、 7 天对四氧嘧啶诱发高血糖小鼠血糖的影响 0054 说 明 书 CN 105816487 A 6 5/8 页 7 0055 注 ： 与模型对照组比较， *P0.001，*P0.01，*P0.05 ； 与空白对照组比较， P0.001. 0056 上述实验结果表明 ： 模型对照组与空白对照组比较， 小鼠血糖值明显升高， 差异 有显著性 (P0.001) ； 降糖灵组与模型对照组比较， 小鼠血糖值明显降低， 差异有显著性 (P0.001)， 降糖率为 64.19， 说明模型成功 ； SG 根茎水提取物组、 SG 根茎醇提取物组、 SG 藤茎水提取物组、 SG 藤茎醇提取物组与模型对照组比较， 小。

24、鼠血糖值明显降低， 差异有显著 性 (P0.001 P0.05)， 降糖 率分别为24.14、 21.47。 虽然根茎降糖效果较藤茎降糖效果稍好， 推测在防治2型糖尿 病方面， 根茎可能优于藤茎。但由于根茎的采挖破坏植被严重， 藤茎资源相对丰富， 且其采 收不会破坏原植株的生长、 繁殖， 因此， 优选藤茎作为药用部位使用。 0057 实施例 9 五层龙水提物、 醇提物对糖原磷酸化酶活性的体外抑制作用 0058 由前面的实验结果可知， 五层龙根茎和藤茎具有较好的降糖效果， 叶无明显降糖 效果。因此， 本发明通过如下体外实验检测根茎和藤茎在抑制糖原磷酸化酶活性上的药理 活性， 进一步为确定五层龙药。

25、材药用部位提供依据。 0059 本实验以 96 孔板为反应载体， 最终反应体积为 100L。基本的操作方法为 ： 预先 往板孔里加入 86l 的 Hepes 缓冲液 ( 含有不同浓度的药物和糖原 )， 再加入 10l 浓度 为 0.5mmol/l 的底物 (D- 葡萄糖 -1- 磷酸二钠溶液 ) 溶液和 4l 的酶溶液 (400ng)， 充分 混匀， 30孵育 30min。设立酶活性对照组 ( 缓冲液 + 底物 + 酶液 )、 空白对照组 ( 缓冲液 + 底物 )、 阳性药物组 ( 缓冲液 + 阳性药 + 酶 + 底物 )、 阳性药对照组 ( 缓冲液 + 阳性药 + 底 物 )、 五层龙藤茎水。

26、提物组 ( 缓冲液 + 不同浓度五层龙藤茎水提物 + 酶 + 底物 )、 五层龙藤 茎醇提物组 ( 缓冲液 + 不同浓度五层龙藤茎醇提物 + 酶 + 底物 )、 五层龙根茎水提物组 ( 缓 冲液 + 不同浓度五层龙根茎水提物 + 酶 + 底物 ) 和五层龙根茎醇提物组 ( 缓冲液 + 不同浓 度五层龙根茎醇提物 + 酶 + 底物 )， 每个药物组分别设定无酶对照组， 每组设 3 个复孔。 0060 30孵育30min后， 向反应孔中加入显色液， 测定底物在OD630nm处吸光值并计算抑 制率。所述显色液是孔雀绿和钼酸铵溶液以体积比 2:1 进行配制， 现用现配。其中， 孔雀 说 明 书 CN 。

27、105816487 A 7 6/8 页 8 绿溶液按如下方法配制 ： 准确称取 0.7g 的聚乙烯醇于 80ml 的去离子水中， 加热至 80， 放 冷， 再称取0.077g的孔雀绿溶于冷却的聚乙烯醇中， 定容至100ml， 于4保存备用 ； 钼酸铵 溶液按如下方法配制 ： 取 5.6ml 的浓硫酸加入 20ml 的去离子水中， 玻璃棒搅匀， 冷却后， 称 量 2.58g 的四水合钼酸铵溶于以上冷却的硫酸中， 待完全溶解后加去离子水定容至 50ml， 于 4保存备用。 0061 糖原磷酸化酶酶活性单位定义 ： 在 30， pH6.8 条件下 1min 内水解葡萄糖 -1- 磷 酸释放 1mol。

28、 磷酸根所需的酶量。 0062 酶活性抑制率计算公式 ： 抑制率 ( ) (a-b)-(c-d)/(a-b)100 0063 a ： 为酶活性对照组吸光度 ； b ： 为空白对照组吸光度 ； 0064 c ： 药物组吸光度 ； d ： 药物对照组吸光度。 0065 具体实验结果如表 2 表 5 所示。 0066 表 2 五层龙藤茎醇提物对糖原磷酸化酶的抑制作用 0067 0068 由表 2 可见， 阳性药物阿卡波糖对糖原磷酸化酶的抑制率为 56.80， 五层龙藤茎 醇提物抑制率随浓度的增加而增加， 在 25 100mg 生药 /mL 浓度范围内线性关系良好， 回 归方程 y 0.3909x+3。

29、9.705， r 0.997。当 y 50 时， x 26.34， 因此 EC50 26.34mg 生药 /ml。 0069 表 3 五层龙藤茎水提物对糖原磷酸化酶的抑制作用 0070 0071 由表 3 可见， 五层龙藤茎水提物对糖原磷酸化酶的抑制率随浓度增加而增加， 并 在 12.5 100mg 生药 /mL 浓度范围内线性关系良好， 回归方程 y 0.2966x+39.951， r 0.957。当 y 50 时， x 33.88， 因此 EC50 33.88mg 生药 /ml。 0072 表 4 五层龙根茎醇提物对糖原磷酸化酶的抑制作用 说 明 书 CN 105816487 A 8 7/。

30、8 页 9 0073 0074 由表4可见， 阳性药物阿卡波糖对糖原磷酸化酶的抑制率为62.57。 五层龙根茎 醇提物对糖原磷酸化酶的抑制率随浓度增加而增加， 并在 12.5 50mg 生药 /mL 浓度范围 内线性关系良好， 回归方程 y 0.838x+27.445， r 0.986。当 y 50 时， x 26.92， 因 此 EC50 26.92mg 生药 /ml。 0075 表 5 五层龙根茎水提物对糖原磷酸化酶的抑制作用 0076 0077 由表 5 可见， 五层龙根茎水提物对糖原磷酸化酶的抑制率随浓度增加而增加， 并 在 6.25 25mg 生药 /mL 浓度范围内线性关系良好， 。

31、回归方程 y 1.2071x+24.65， r 0.982。当 y 50 时， x 21， 因此 EC50 21mg 生药 /ml。 0078 综上， 由表 2 5 可见， 五层龙藤茎醇提物、 藤茎水提物、 根茎醇提物、 根茎水提物 均对糖原磷酸化酶活性具有抑制作用 ； 且在一定浓度范围内抑制作用与浓度成良好的线性 相关。提示五层龙对与人类血清中糖原磷酸化酶水平有关的疾病可能具有预防和 / 或治 疗作用， 所述 “与人类血清中糖原磷酸化酶水平有关的疾病” 的例子包括但不限于 2 型糖尿 病。 0079 五层龙根茎水提物比五层龙藤茎水提物抑制糖原磷酸化酶活性稍强 ； 五层龙根茎 醇提物与五层龙藤。

32、茎醇提物在抑制糖原磷酸化酶活性方面效果相当。考虑到资源问题， 仍 然优选藤茎作为药用部位。 0080 以上所述仅是本发明的优选实施例而已， 并非对本发明做任何形式上的限制， 虽 然本发明已以优选实施例揭露如上， 然而并非用以限定本发明， 任何熟悉本专业的技术人 说 明 书 CN 105816487 A 9 8/8 页 10 员， 在不脱离本发明技术方案的范围内， 当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修 饰为等同变化的等效实施例， 但凡是未脱离本发明技术方案的内容， 依据本发明的技术实 质对以上实施例所作的任何简单修改、 等同变化与修饰， 均仍属于本发明技术方案的范围 内。 说 明 书 CN 105816487 A 10 。