一种丙戊酸钠注射液及其制备方法和用途.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410736518.1 (22)申请日 2014.12.05 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61P 25/08(2006.01) (71)申请人 四川科瑞德制药有限公司 地址 646000 四川省泸州市泸县福集镇工业 园区 (72)发明人 何勤 陈刚 李晓莉 李文婕 (74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 51222 代理人 李高峡 全学荣 (54) 发明名称 一种丙戊酸钠注射液及其制备方法和用途 (57) 摘要 本发明提供了一种丙戊酸钠注射液， 它是由。

2、 活性成分丙戊酸钠， pH 调节剂和注射用水制备而 成， 其中 pH 7.9 8.1。本发明还提供了该注 射液的制备方法。本发明的丙戊酸钠注射液无需 添加稳定剂或者防腐剂， 克服了现有技术中辅料 的临床用药安全不可控的缺陷， 保证了质量的安 全性 ； 无刺激性和溶血性， 保证了临床使用的安 全性 ； 本发明的丙戊酸钠注射液制造成本低 ； 本 发明的丙戊酸钠注射液稳定性、 安全性优异。 本发 明方法制备得到的丙戊酸钠注射液的 6 个月加速 稳定性和 12 个月长期稳定性试验数据均优于添 加了稳定和未添加稳定剂的其他 pH 值范围的丙 戊酸钠注射液。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国。

3、国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书15页 CN 105640873 A 2016.06.08 CN 105640873 A 1/1 页 2 1. 一种丙戊酸钠注射液， 其特征在于 ： 它是由活性成分丙戊酸钠， pH 调节剂和注射用 水制备而成， 其中 pH 7.9 8.1。 2. 根据权利要求 1 所述的丙戊酸钠注射液， 所述的 pH 调节剂为盐酸、 乳酸、 氢氧化钠、 醋酸钠、 磷酸氢二钾、 磷酸氢二钠中的一种或两种以上的组合。 3. 根据权利要求 1 所述的丙戊酸钠注射液， 其特征在于 ： 所述的丙戊酸钠浓度为 10 600mg/ml。 4. 根据权利要求 3 所。

4、述的丙戊酸钠注射液， 其特征在于 ： 所述的丙戊酸钠浓度为 11.5 460mg/ml。 5. 根据权利要求 4 所述的丙戊酸钠注射液， 其特征在于 ： 所述的丙戊酸钠浓度为 11.5 115mg/ml。 6. 一种制备权利要求 1-5 任意一项所述的丙戊酸钠注射液的方法， 它包括如下步骤 ： 将 pH 值调节剂用注射用水溶解， 加入丙戊酸钠， 溶解并搅拌均匀， 补充 pH 值调节剂 / 注射用水， 调节pH值和注射用水量， 加入0.1针用活性炭， 滤液用0.22m滤膜过滤， 将所 得药液分装， 热压灭菌， 即得。 权 利 要 求 书 CN 105640873 A 2 1/15 页 3 一种丙。

5、戊酸钠注射液及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及一种丙戊酸钠注射液。 背景技术 0002 丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠， 分子式 ： C8H15NaO2， 分子量为166.2， 为白色无臭 易溶于水的固体粉末， 具有极强的吸湿性。本品为白色结晶性粉末或颗粒， 略有丙戊酸臭， 有引湿性， 易溶于水， 易溶于乙醇， 几乎不溶于丙酮。本品吸湿性极强， 吸湿后重量增加。为 改善其吸湿性， 通常在丙戊酸钠中加入少量的有机酸， 使二者成复合物。pKa 为 4.6， 5水 溶液的 pH 值为 7.5 9.0。 0003 临床上， 丙戊酸钠属于抗癫痫类药物， 拥有广泛的抗痫谱， 可用于治疗癫痫。

6、小发 作、 肌阵挛发作、 全身性发作、 部分运动性发作、 失神性发作和婴儿痉挛等。 其作用机制与抑 制电压敏感性钠离子通道有关， 它通过抑制-氨基丁酸代谢， 增加脑内的-氨基丁酸聚 积， 达到抑制病灶神经元过度放电以及异常放电扩散的效果。 0004 目前， 上市的丙戊酸钠主要为口服固体制剂和注射剂。例如有普通片、 缓释片、 缓 释颗粒、 口服溶液、 糖浆剂和注射剂， 但对于手术期癫痫的预防、 癫痫持续状态或癫痫急性 发作的紧急治疗， 只能够给予患者以注射的方式给药， 因此注射剂型发挥着不可替代的作 用。 0005 由于注射剂未经肝脏的首过效应就直接进入血液循环， 因此对于其稳定性情况必 须进行。

7、严格地监控， 否则不仅会影响药效， 还会给病人带来危险， 引发医疗事故。在注射用 品的稳定性研究中， 其杂质和有关物质含量对注射用品的安全起着至关重要的作用， 药品 中的出现的副反应绝大部分都是由其含有的除主药之外的其它有关物质引起的， 因此要保 证药品的质量和安全， 必须对药品中的有关物质进行严格地控制。 0006 而对于丙戊酸钠而言， 由于丙戊酸钠在贮存和运输的过程中极易吸潮， 导致主药 降解， 杂质增多， 所以其制剂产品的稳定性问题尤为突出。 0007 由于现有丙戊酸钠注射剂的稳定性较差， 因此在制备过程中， 现有技术均会加入 各类稳定剂以保持制剂的稳定性， 而现有技术使用到的稳定剂大多。

8、为金属螯合物或者山梨 醇等防腐剂， 但是这些物质的引入， 一方面会增加药物辅料进入人体后安全性的不可控， 引 发人体内血钙减少等一系列副作用 ； 另一方面， 现有技术使用到的稳定剂， 特别是金属螯合 物类， 其价格非常昂贵， 大大增加了制剂的制造成本， 增加了药价。 0008 也正是由于添加稳定剂的处方的上述缺陷， 导致了目前国内市场仍然以片剂、 冻 干粉针为主， 而注射剂仍需进口， 其昂贵的价格也给患者带来了沉重的负担， 致使非常多的 患者无法得到及时地治疗。 0009 经过检索， 我们发现现有的丙戊酸钠注射剂的处方均在不同程度上添加了稳定 剂， 而仅 上海医药 ， 1993年12期21-2。

9、3页 “丙戊酸钠口服液稳定性探讨” 和CN102421428A 这两篇文献中提及处方为丙戊酸钠、 注射用水、 pH 调节剂的丙戊酸钠溶液。其中第一篇文 献披露的为口服液， 且其考察的仅为丙戊酸钠的含量变化， 对于丙戊酸注射剂处方的安全 说 明 书 CN 105640873 A 3 2/15 页 4 性和稳定性并不具有参考意义 ； 第二篇文献中提及的丙戊酸钠注射液仅止步于动物体的药 理性研究， 并未用于人体， 更未涉及用于人体时的稳定性、 安全性问题。 0010 因此， 研制出一种制造成本低、 稳定性、 安全性符合要求的丙戊酸钠注射液具有非 常重要的意义。 发明内容 0011 本发明的目的在于提。

10、供一种制造成本低、 稳定性符合要求的丙戊酸钠注射液及其 制备方法。 0012 具体的， 本发明提供的丙戊酸钠注射液， 它是由活性成分丙戊酸钠， pH 调节剂和注 射用水制备而成， 其中 pH 7.9 8.1。 0013 进一步地， 使用的 pH 调节剂为 ： 盐酸、 乳酸、 氢氧化钠、 醋酸钠、 磷酸氢二钾、 磷酸 氢二钠中的一种或两种以上的组合。 0014 其中， 本发明注射液中丙戊酸钠浓度为 10 600mg/ml。 0015 进一步地， 注射液中丙戊酸钠浓度为 11.5 460mg/ml。 0016 更进一步地， 注射液中丙戊酸钠浓度为 11.5 115mg/ml。虽然本发明中以丙戊 酸。

11、钠计算注射液有效成分浓度， 然而， 若将丙戊酸钠浓度换算成丙戊酸浓度， 亦可实现本发 明。 0017 本发明还提供了上述丙戊酸钠注射液的制备方法， 它包括如下操作步骤 ： 0018 将 pH 值调节剂用注射用水溶解， 加入丙戊酸钠， 溶解并搅拌均匀， 补充 pH 值调节 剂/注射用水， 调节pH值和注射用水量， 加入0.1针用活性炭， 滤液用0.22m滤膜过滤， 将所得药液分装， 热压灭菌， 即得。 0019 本发明方法通过对注射液的 pH 值的控制， 在不添加其它稳定剂的情况下， 也能够 保证其临床使用的安全性。 0020 一般来说， 注射液的 pH 值都控制在 3 10 之间， 不能过碱或。

12、过酸， 否则会引起局 部组织的剌激疼痛和坏死， 特别对大量静脉注射液而言， 要求更为严格， 否则会有引起酸碱 中毒的危险。 0021 但是现有工艺的丙戊酸钠注射液中， 并没有专门针对注射液 pH 值的研究报道， 经 过我们的大量实验后发现， 当将丙戊酸钠的 pH 值控制在特定数字时， 不添加其他稳定剂也 能够得到质量稳定、 安全的丙戊酸钠注射液。 0022 具体的， 本发明的有益效果如下 ： 0023 1、 本发明的丙戊酸钠注射液无需添加稳定剂或者防腐剂， 克服了现有技术中辅料 的临床用药安全不可控的缺陷， 由本发明方法制备的丙戊酸钠注射液保证了质量的安全 性。 0024 2、 本发明的丙戊酸。

13、钠注射液无刺激性和溶血性， 保证了临床使用的安全性。 0025 3、 本发明的丙戊酸钠注射液制造成本低。本发明的丙戊酸钠注射液处方构成简 单， 仅活性成分丙戊酸钠、 注射用水、 pH 调节剂。因此， 由本发明处方制备而成的丙戊酸钠 注射液的制造成本大大低于现有技术， 能够显著降低药价。 0026 4、 本发明的丙戊酸钠注射液稳定性、 安全性优异。虽然本发明方法没有另外添加 稳定剂或者防腐剂， 但是通过本发明中对于注射液处方的 pH 值的控制， 以及注射液制备过 说 明 书 CN 105640873 A 4 3/15 页 5 程中工艺流程的控制能够制备得到稳定性符合要求的丙戊酸钠注射液。 由本发。

14、明方法制备 得到的丙戊酸钠注射液的 6 个月加速稳定性和 12 个月长期稳定性试验数据均优于添加了 稳定和未添加稳定剂的其他 pH 值范围的丙戊酸钠注射液。 0027 以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述， 但并不限制本发明， 本领 域技术人员根据本发明作出各种改变和替换， 只要不脱离本发明的精神， 均应属于本发明 所附权利要求的范围。 具体实施方式 0028 有关物质测定方法 0029 采用气相色谱法， 色谱条件 ： 以聚乙二醇 (PEG-20M) 为固定液的毛细管色谱柱 ； 起 始温度为 130， 维持 20 分钟， 再以每分钟 5的速率升温至 200， 维持 15 分钟 ； 进。

15、样口 温度为 220 ； 检测器温度为 220。 0030 样品溶液 ： 取注射液适量， 蒸干后用二氯甲烷溶解并稀释制成含丙戊酸 5mg/ml 的 溶液。 0031 取 2- 苯乙醇 20mg， 置 25ml 量瓶中， 加样品溶液 1ml， 用二氯甲烷稀释至刻度， 摇 匀， 作为系统适用性试验溶液。 0032 取系统适用性试验溶液 1l， 注入气相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰 的峰高为满量程的20； 将样品溶液注入气相色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的3 倍， 计算杂质峰面积百分比。 0033 含量测定方法 0034 用 高 效 液 相 色 谱 法， 色 谱 条 件 ： 色。

16、 谱 柱 为 辛 基 硅 烷 键 合 硅 胶 填 充 柱 (C8,4.6*150mm,5m) ； 检测波长 ： 215nm ； 流速 ： 1ml/min ； 进样量 ： 20l ； 0035 溶液配制 ： 0036 缓冲液 ： 3.5g/L 磷酸二氢钠溶液， 用磷酸调 pH 为 3.5 ； 0037 流动相 ： 乙腈 ： 缓冲液 (45:55) ； 0038 稀释液 ： 乙腈 ： 水 (45:55) ； 0039 系统适用性溶液 ： 用稀释液稀释制成含丙戊酸对照品 0.5mg/ml 和丙戊酸有关物 质 B 对照品 0.05mg/ml 的溶液 ； 0040 标准溶液 ： 用稀释液稀释制成含丙戊酸。

17、对照品 0.5mg/ml 的溶液 ； 0041 样品溶液 ： 取注射液适量， 用水稀释制成含丙戊酸 0.5mg/ml 的溶液。 0042 系统适应性 ： 分别精密量取系统适应性溶液和标准溶液 20l 进样， 记录色谱图。 系统适应性溶液色谱图中， 有关物质 B 与丙戊酸峰之间的分离度不小于 2.0( 有关物质 B 与 丙戊酸的相对保留时间分别为0.90和1.0)。 标准溶液色谱图中， 丙戊酸峰拖尾因子不得大 于 1.5， 连续 6 针标准溶液中丙戊酸峰面积 RSD 不得大于 1.0。 0043 测定法 ： 精密量取空白、 标准溶液和样品溶液各 20l， 注入液相色谱仪， 记录色 谱图， 按外标。

18、法以峰面积计算， 即得。计算公式如下 ： 0044 结果 (rU/rS)(CS/CU)100 0045 式中， rU样品溶液中丙戊酸峰面积 ； 0046 rS标准溶液中丙戊酸峰面积 ； 说 明 书 CN 105640873 A 5 4/15 页 6 0047 CS标准溶液中丙戊酸对照品浓度 ； 0048 CU样品溶液中丙戊酸浓度。 0049 实施例 1 0050 处方 ： 0051 0052 调节 pH 至 7.9 ； 0053 制备方法 ： 将 pH 值调节剂用注射用水溶解， 加入丙戊酸钠， 溶解并搅拌均匀， 补 充 pH 值调节剂 / 注射用水， 调节 pH 值和注射用水量， 加入 0.1。

19、针用活性炭， 滤液再用 0.22m 滤膜过滤， 将所得药液分装， 热压灭菌， 即得。 0054 实施例 2 0055 处方 ： 0056 0057 调节 pH 至 8.0 ； 0058 制备方法 ： 同实施例 1。 0059 实施例 3 0060 处方 ： 0061 0062 调节 pH 至 8.1 ； 0063 制备方法 ： 同实施例 1。 0064 实施例 4 0065 处方 ： 0066 说 明 书 CN 105640873 A 6 5/15 页 7 0067 调节 pH 至 8.0 ； 0068 制备方法 ： 同实施例 1。 0069 实施例 5 0070 处方 ： 0071 0072。

20、 调节 pH 至 7.9 ； 0073 制备方法 ： 同实施例 1。 0074 实施例 6 0075 处方 ： 0076 0077 调节 pH 至 8.1 ； 0078 制备方法 ： 同实施例 1。 0079 以下通过具体的稳定性试验来说明本发明的有益效果。 0080 对比例 1 0081 处方 ： 0082 0083 调节 pH 至 7.6 ； 0084 制备方法 ： 同实施例 1。 0085 对比例 2 0086 处方 ： 说 明 书 CN 105640873 A 7 6/15 页 8 0087 0088 调节 pH 至 7.3 ； 0089 制备方法 ： 同实施例 1。 0090 对比例。

21、 3 0091 处方 ： 0092 0093 调节 pH 至 7.0 ； 0094 制备方法 ： 同实施例 1。 0095 对比例 4 0096 处方 ： 0097 0098 调节 pH 至 7.6 ； 0099 制备方法 ： 将处方量的 EDTA-2Na 与丙戊酸钠加入注射用水中， 搅拌， 使完全溶解， 调节溶液 pH 值至 7.6， 再用注射用水定容至足量配制成所需浓度 ； 然后加入针用活性炭搅 拌 30 分钟， 用 0.22m 滤膜过滤， 将所得药液分装， 热压灭菌， 即得。 0100 对比例 5 0101 处方 ： 0102 0103 调节 pH 至 8.3 ； 说 明 书 CN 10。

22、5640873 A 8 7/15 页 9 0104 制备方法 ： 同实施例 1。 0105 对比例 6 0106 处方 ： 0107 0108 0109 调节 pH 至 7.2 ； 0110 制备方法 ： 同实施例 1。 0111 对比例 7 0112 处方 ： 0113 0114 调节 pH 至 7.8 ； 0115 制备方法 ： 同实施例 1。 0116 对比例 8 0117 处方 ： 0118 0119 调节 pH 至 8.5 ； 0120 制备方法 ： 同实施例 1。 0121 对比例 9 0122 处方 ： 0123 说 明 书 CN 105640873 A 9 8/15 页 10 。

23、0124 调节 pH 至 9.0 ； 0125 制备方法 ： 同实施例 1。 0126 试验例 1 加速稳定性试验 0127 取本发明实施例 1 7、 对比例 1 9 中丙戊酸钠注射液和国外市售注 射液 ( 对比例 4)， 在温度 40 2， 相对湿度 75 5的条件下放置 6 个月， 分别于 0、 1、 2、 3 和 6 个月取样， 检查其外观、 pH 值、 有关物质和含量的变化情况， 结果列于表 1。 0128 表 1 加速试验结果 0129 说 明 书 CN 105640873 A 10 9/15 页 11 0130 说 明 书 CN 105640873 A 11 10/15 页 12 。

24、0131 说 明 书 CN 105640873 A 12 11/15 页 13 0132 上述丙戊酸钠加速稳定性试验数据能够看出， 由本发明方法制备的丙戊酸钠注射 液在高温、 高湿条件下， 其外观性状都为无色澄清溶液， 同时溶液的 pH 值几乎没有发生变 化， 相反的， 添加了稳定剂的对比例4的pH值的变化范围大于本发明产品， 而未添加稳定剂 的其他 pH 值范围的注射液的 pH 值变化均大于本发明产品 ； 另一方面， 本发明方法制备的 丙戊酸钠注射液在高温、 高湿条件下， 不仅其有关物质含量极低， 单杂最低仅 0.01、 总杂 最低仅0.02， 显著低于药品标准的对于有关物质的含量要求(单杂。

25、小于0.1， 总杂小于 0.4 )， 而且本品的有关物质在加速实验中变化量也非常小， 相反的， 添加了稳定剂的对比 例 4， 不仅在单杂和总杂含量上超过了本品， 而且其在加速实验中的变化量较大， 而未添加 稳定剂的其他 pH 值范围的注射液的单杂和总杂变化均大于本发明产品 ； 最后， 本发明方法 制备得到的丙戊酸钠注射液在药物有效成分含量上几乎没有降低， 而对比例的有效成分含 量在加速条件下出现了较为明显的下降。 0133 试验例 2、 长期稳定性试验 0134 取本发明实施例16、 对比例19中丙戊酸钠注射液和国外市售注 射液 ( 对比例 4)， 在温度 25 2， 相对湿度 60 10的条。

26、件下放置 12 个月， 分别于 0、 3、 6、 9 和 12 个月取样， 检查其外观、 pH 值、 有关物质和含量的变化情况， 结果列于表 2。 0135 表 2 长期试验结果 0136 说 明 书 CN 105640873 A 13 12/15 页 14 0137 说 明 书 CN 105640873 A 14 13/15 页 15 0138 说 明 书 CN 105640873 A 15 14/15 页 16 0139 上述丙戊酸钠加速稳定性试验数据能够看出， 由本发明方法制备的丙戊酸钠注射 液在高温、 高湿条件下， 其外观性状都为无色澄清溶液， 同时溶液的 pH 值几乎没有发生变 化，。

27、 相反的， 添加了稳定剂的对比例4的pH值的变化范围大于本发明产品， 而未添加稳定剂 的其他 pH 值范围的注射液的 pH 值变化均大于本发明产品 ； 另一方面， 本发明方法制备的 丙戊酸钠注射液在高温、 高湿条件下， 不仅其有关物质含量极低， 单杂最低仅 0.01、 总杂 最低仅0.02， 显著低于药品标准的对于有关物质的含量要求(单杂小于0.1， 总杂小于 0.4 )， 而且本品的有关物质在加速实验中变化量也非常小， 相反的， 添加了稳定剂的对比 例 4， 不仅在单杂和总杂含量上超过了本品， 而且其在加速实验中的变化量较大， 而未添加 稳定剂的其他 pH 值范围的注射液的单杂和总杂变化均大。

28、于本发明产品 ； 最后， 本发明方法 制备得到的丙戊酸钠注射液在药物有效成分含量上几乎没有降低， 而对比例的有效成分含 量在加速条件下出现了较为明显的下降。 0140 试验例 3、 产品局部刺激性和体外溶血性试验 0141 取本品， 按照 药品注册管理办法 的要求和规定， 对本发明丙戊酸钠注射液进行 了局部刺激性、 过敏性和溶血性试验， 试验内容如下 ： 0142 局部刺激性试验 ： 0143 将本发明的丙戊酸钠注射液经家兔耳缘静脉注射给药后， 经观察家兔耳缘静脉局 部未见红肿、 充血等刺激症状， 病理检查结果无变性、 坏死和炎症反应。 0144 体外溶血性试验 ： 0145 通过体外试管法观察本发明的丙戊酸钠注射液对家兔血红细胞的溶血作用， 结果 无论肉眼观察还是显微镜镜检均未件本发明丙戊酸钠注射液对家兔血红细胞有溶血或致 凝集作用。 0146 由上述试验例的数据可以看出， 由本发明方法制备的丙戊酸钠注射液在不添加稳 定剂的条件下， 也具有非常优异的稳定性， 甚至优于现有的添加稳定剂的产品。 由于本发明 产品无需添加价格昂贵的稳定剂， 能够有效地降低药品的生产成本， 同时保证了药品的质 说 明 书 CN 105640873 A 16 15/15 页 17 量。 说 明 书 CN 105640873 A 17 。