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1、(10)申请公布号 CN 102697747 A (43)申请公布日 2012.10.03 CN 102697747 A *CN102697747A* (21)申请号 201210193408.6 (22)申请日 2012.06.13 A61K 9/20(2006.01) A61K 9/36(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 广州南新制药有限公司 地址 510380 广东省广州市芳村大道东 25 号 (72)发明人 夏小军 冯玉欢 张世喜 (54) 发明名称 一种头孢呋辛酯。
2、的分散片 (57) 摘要 本发明提供了一种头孢呋辛酯分散片， 制剂 配方中涉及头孢呋辛酯、 填充剂、 助流剂、 崩解剂、 表面活性剂、 矫味剂、 润滑剂、 香精和包衣粉。 本发 明采用特定的崩解剂， 同时不增加崩解剂用量， 减 少分散片的分散时间， 提高分散片的溶出度， 同时 在处方中加入矫味剂及香精， 掩盖头孢呋辛酯分 散片的苦味， 改善患者服用头孢呋辛酯分散片口 感。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 1/1 页 2 1. 一种头孢呋辛酯的分散片， 其特征在于， 它由如。
3、下重量百分比的组分组成 ： 所述的填充剂为可压性淀粉、 微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种 ； 优选为微晶纤维 素 ； 所述的助流剂为胶态二氧化硅 ； 所述的崩解剂选自交聚维酮 (INF-10) 或 KCLM、 交联羧甲基纤维素钠的一种或两种混 合 ； 所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠 ； 所述的矫味剂为阿斯巴甜 ； 所述的香精为橘子粉末香精 ； 所述的润滑剂为硬脂酸 ； 所述的包衣粉采用 HPMC 包衣预混粉。 2. 如权利要求 1 所述的填充剂为微晶纤维素。 权 利 要 求 书 CN 102697747 A 2 1/7 页 3 一种头孢呋辛酯的分散片 技术领域 0001 本发明属于药物制剂技。
4、术领域， 涉及头孢呋辛酯的药物制剂， 特别涉及头孢呋辛 酯的分散片。 背景技术 0002 头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)是半合成的第二代头孢菌素， 抗菌谱广， 对革兰 氏阳性和阴性菌均有较强的抗菌活性。它是头孢呋辛的前体药物， 口服后迅速被胃肠道粘 膜细胞中的非特异性酯酶水解释放出头孢呋辛而发挥药效。头孢呋辛酯是亲酯性药物， 味 苦， 水溶性差， 难于吸收， 生物利用度低， 溶出速率是药物吸收的限制因素。 0003 在公开号为 CN101874791.A 的中国专利申请文件中公开了一种提高头孢呋辛酯 片溶出度的技术方案， 它以头孢呋辛酯为有效活性成分， 以微晶纤维素为填充剂，。
5、 羧甲基淀 粉钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮两者合用为崩解剂， 碳酸钙为稳定剂， 硬脂酸镁为润滑剂， 白炭 黑为助流剂， 十二烷基硫酸钠为助溶剂， 聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂， 采用湿法制粒进行制 备， 其中溶出度为90(15min)以上、 95(45min)以上。 该技术采用的崩解剂及表面活性 及较多， 生产成本较高， 同时湿法制粒过程中容易出现原料药变色及有关物质增加的风险。 在公开号为 CN101606914A 中国专利申请文件公开了一种适用于直接粉末压片的头孢呋辛 酯片的制剂， 该制剂主要是通过增加辅料的流动性， 达到该制剂的粉末直接压片效果， 但是 要求的辅料的堆密度大， 流动性好， 其中崩解。
6、剂的堆密度大于 0.35g/cm3， 填充剂的堆密度 大于0.38g/cm3， 这个对辅料要求太高， 增加了辅料成本， 同时本品需要在10min内才能分散 完毕， 未能达到分散片要求。在公开号为 CN101703448A 中国专利申请文件中公开了一种头 孢呋辛酯分散片的直接压片工艺， 该工艺处方中原料药头孢呋辛酯在整个片剂中的比例约 30左右， 增加了辅料用量， 提高了生产成本， 同时没有加入任何矫味剂， 口感较差。 在专利 WO9944614 揭示， 为抑制头孢呋辛酯的凝胶化现象， 不定型头孢呋辛酯与胶态二氧化硅的重 量比需超过 1 0.1， 按照这个处方进行生产， 生产中粉末的堆密度会比较。
7、低， 干法制粒中 压实次数比较多， 加大生产成本。 发明内容 0004 针对现有技术存在的上述不足， 本发明的目的在于提供一种溶出度高的头孢呋辛 酯的分散片剂， 该配方制备的头孢呋辛酯分散片能够在短时间内释放完毕， 同时掩盖头孢 呋辛酯分散片苦味， 改善患者服用头孢呋辛酯分散片口感， 提高药物的依从性。 0005 本发明提供的一种头孢呋辛酯的分散片， 它由如下重量百分比的组分组成 ： 0006 说 明 书 CN 102697747 A 3 2/7 页 4 0007 所述的填充剂为可压性淀粉、 微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种 ； 优选为微晶 纤维素 ； 0008 所述的助流剂为胶态二氧化硅 ；。
8、 0009 所述的崩解剂选自交聚维酮 (INF-10) 或 KCLM、 交联羧甲基纤维素钠的一种或两 种混合 ； 0010 所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠 ； 0011 所述的矫味剂为阿斯巴甜 ； 0012 所述的香精为橘子粉末香精 ； 0013 所述的润滑剂为硬脂酸 ； 0014 所述的包衣粉采用 HPMC 包衣预混粉。 0015 上述口服分散片的制备方法为 ： 0016 将头孢呋辛酯与填充剂及助流剂、 崩解剂、 表面活性剂、 矫味剂、 香精、 1/3 润滑剂 混合均匀， 干法制粒， 制粒颗粒与剩余 2/3 的润滑剂总混， 压片。 0017 本发明采用特定的崩解剂， 同时不增加崩解剂用量，。
9、 减少分散片的分散时间， 提高 分散片的溶出度， 同时在处方中加入矫味剂及香精， 掩盖头孢呋辛酯分散片的苦味， 改善患 者服用头孢呋辛酯分散片口感。 0018 本发明与现有技术相比具有如下优势 ： 0019 1、 本发明提高了头孢呋辛酯分散片的溶出度。头孢呋辛酯分散片的溶出度 15 分 钟是达到 95以上， 提高了该药品的生物利用度。 0020 2、 在处方中增加了矫味剂和香精， 同时分散片包衣， 掩盖了患者口服头孢呋辛酯 分散片的苦味， 提高了患者用药的依从性。 具体实施方式 0021 以下结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明， 不能认定本发明 说 明 书 CN 1026977。
10、47 A 4 3/7 页 5 的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离 本发明构思的前提下， 还可以做出若干简单推演或替换， 都应当视为属于本发明的保护范 围。 0022 实施例 1 0023 头孢呋辛酯 150.5g 微晶纤维素 77.5g 交聚维酮 (KCLM) 24g 十二烷基硫酸钠 3g 胶态二氧化硅 3g 橘子粉末香精 6g 阿斯巴甜 18g 硬脂酸 18g 欧巴代 5g 0024 制备方法 ： 0025 将头孢呋辛酯， 微晶纤维素， 交聚维酮， 十二烷基硫酸钠， 胶态二氧化硅， 橘子粉末 香精， 阿斯巴甜， 部分硬脂酸混合均匀， 干法制粒， 。
11、制粒过程中采用 30 目整粒， 干法循环制 粒过程中至 30 目与 60 目筛之间的颗粒比例为 40以上为终点停止制粒， 所有颗粒、 粉末 和剩余的硬脂酸总混均匀， 压片， 压片后素片按常规包薄膜衣的操作包衣， 当片子增重达到 1.5左右时停止喷液， 吹风干燥， 制成 1000 片。 0026 头孢呋辛酯分散片的溶出度按照 中国药典 2010 年版头孢呋辛酯片项下方法 进行检测， 检测结果 15 分钟达到 97.1， 含量为 98.2， 分散均匀度在 1 分钟均已分散完 毕， 味甜。在温度为 40 2， 湿度为 75 5的条件下放置 6 个月， 溶出度 15 分钟为 96.5， 含量为 97.。
12、8， 分散均匀度 1 分钟 30 秒均已分散完毕， 味甜。 0027 实施例 2 0028 头孢呋辛酯 150.5g 微晶纤维素 77.5g 交聚维酮 (KCLM) 24g 十二烷基硫酸钠 3g 说 明 书 CN 102697747 A 5 4/7 页 6 胶态二氧化硅 5g 橘子粉末香精 6g 阿斯巴甜 16g 硬脂酸 18g 欧巴代 5g 0029 制备方法 ： 同实施例 1， 制得 1000 片。 0030 头孢呋辛酯分散片的溶出度按照 中国药典 2010 年版头孢呋辛酯片项下方法 进行检测， 检测结果 15 分钟达到 98.1， 含量为 99.2， 分散均匀度在 1 分钟均已分散完 毕。
13、， 味甜。在温度为 40 2， 湿度为 75 5的条件下放置 6 个月， 溶出度 15 分钟为 98.5， 含量为 98.8， 分散均匀度 1 分钟 30 秒均已分散完毕， 味甜。 0031 实施例 3 0032 头孢呋辛酯 150.5g 微晶纤维素 77.5g 交聚维酮 (KCLM) 22g 十二烷基硫酸钠 3g 胶态二氧化硅 6g 橘子粉末香精 5g 阿斯巴甜 18g 硬脂酸 18g 欧巴代 5g 0033 0034 制备方法 ： 同实施例 1， 制得 1000 片。 0035 头孢呋辛酯分散片的溶出度按照 中国药典 2010 年版头孢呋辛酯片项下方法 进行检测， 检测结果 15 分钟达到。
14、 99.1， 含量为 99.2， 分散均匀度在 1 分钟均已分散完 毕， 味甜。在温度为 40 2， 湿度为 75 5的条件下放置 6 个月， 溶出度 15 分钟为 97.2， 含量为 99.2， 分散均匀度 1 分钟 30 秒均已分散完毕， 味甜。 0036 实施例 4 0037 说 明 书 CN 102697747 A 6 5/7 页 7 头孢呋辛酯 150.5g 微晶纤维素 77.5g 交聚维酮 (KCLM) 24g 十二烷基硫酸钠 3g 胶态二氧化硅 6g 橘子粉末香精 6g 阿斯巴甜 15g 硬脂酸 16g 欧巴代 5g 0038 制备方法 ： 同实施例 1， 制得 1000 片。 。
15、0039 头孢呋辛酯分散片的溶出度按照 中国药典 2010 年版头孢呋辛酯片项下方法 进行检测， 检测结果 15 分钟达到 99.0， 含量为 99.1， 分散均匀度在 1 分钟均已分散完 毕， 味甜。在温度为 40 2， 湿度为 75 5的条件下放置 6 个月， 溶出度 15 分钟为 97.5， 含量为 99.8， 分散均匀度 1 分钟 30 秒均已分散完毕， 味甜。 0040 实施例 5 0041 头孢呋辛酯 150.5g 微晶纤维素 77.5g 交聚维酮 (KCLM) 24g 十二烷基硫酸钠 4g 胶态二氧化硅 6g 橘子粉末香精 6g 阿斯巴甜 15g 硬脂酸 18g 欧巴代 5g 0。
16、042 制备方法 ： 同实施例 1， 制得 1000 片。 0043 头孢呋辛酯分散片的溶出度按照 中国药典 2010 年版头孢呋辛酯片项下方法 进行检测， 检测结果 15 分钟达到 98.9， 含量为 99.0， 分散均匀度在 1 分钟均已分散完 说 明 书 CN 102697747 A 7 6/7 页 8 毕， 味甜。在温度为 40 2， 湿度为 75 5的条件下放置 6 个月， 溶出度 15 分钟为 96.8， 含量为 99.2， 分散均匀度 1 分钟 30 秒均已分散完毕， 味甜。 0044 实施例 6 0045 头孢呋辛酯 150.5g 微晶纤维素 77.5g 交聚维酮 (KCLM)。
17、 20g 十二烷基硫酸钠 3g 胶态二氧化硅 5g 橘子粉末香精 6g 阿斯巴甜 16g 硬脂酸 18g 欧巴代 5g 0046 制备方法 ： 同实施例 1， 制得 1000 片。 0047 头孢呋辛酯分散片的溶出度按照 中国药典 2010 年版头孢呋辛酯片项下方法 进行检测， 检测结果 15 分钟达到 99.0， 含量为 99.4， 分散均匀度在 1 分钟均已分散完 毕， 味甜。在温度为 40 2， 湿度为 75 5的条件下放置 6 个月， 溶出度 15 分钟为 98.5， 含量为 98.8， 分散均匀度 1 分钟 30 秒均已分散完毕， 味甜。 0048 实施例 7 0049 头孢呋辛酯 。
18、150.5g 微晶纤维素 77.5g 交聚维酮 (KCLM) 24g 十二烷基硫酸钠 3g 胶态二氧化硅 4g 橘子粉末香精 6g 阿斯巴甜 15g 硬脂酸 18g 0050 说 明 书 CN 102697747 A 8 7/7 页 9 欧巴代 5g 0051 制备方法 ： 同实施例 1， 制得 1000 片。 0052 头孢呋辛酯分散片的溶出度按照 中国药典 2010 年版头孢呋辛酯片项下方法 进行检测， 检测结果 15 分钟达到 99.4， 含量为 99.6， 分散均匀度在 1 分钟均已分散完 毕， 味甜。在温度为 40 2， 湿度为 75 5的条件下放置 6 个月， 溶出度 15 分钟为。
19、 97.8， 含量为 99.2， 分散均匀度 1 分钟 30 秒均已分散完毕， 味甜。 0053 实施例 8 头孢呋辛酯分散片相对生物利用度研究 0054 试验制剂 ： 头孢呋辛酯分散片 I， 按照本发明实施例 1 制备， 规格 125mg/ 片 ； 参比 制剂 ： 头孢呋辛酯分散片 II， CN101874791.A 说明书实施例 1， 规格 125mg/ 片。 0055 根据所测头孢呋辛血药浓度-时间数据， 采用DAS 2.0药代动力学程序， 计算头孢 呋辛酯试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数 (Cmax、 Tmax 用实测值， AUCmax 采用梯 形法进行计算 )， Tmax 采用。
20、秩和检验， Cmax 和 AUCmax 分别去 ln 对数后采用 t 检验， 并进行 (1 2) 置信区间分析， 并评价头孢呋辛酯分散片 I 对头孢呋辛酯分散片 II 的生物利用 度。 0056 结果表明， 头孢呋辛酯分散片 I 与头孢呋辛酯分散片 II 相比， ln(AUC0- )、 lnCmax 在药剂间差异具有统计学意义 (P 0.05)， 头孢呋辛酯分散片 I 对头孢呋辛酯分散片 II 的相对生物利用度为 113.0918.60， 这说明头孢呋辛酯分散片 I 与头孢呋辛酯分散 片 II 相比， 生物利用度明显提高。头孢呋辛酯分散片 I 与头孢呋辛酯分散片 II 相比， ln(AUC0- )、 lnCmax 在个体间差异比较小， 并具有统计学意义 (P 0.05)。 说 明 书 CN 102697747 A 9 。