缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法.pdf

《缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法.pdf（12页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 102697778 B (45)授权公告日 2014.04.30 CN 102697778 B (21)申请号 201210209012.6 (22)申请日 2012.06.21 A61K 31/4422(2006.01) A61K 31/41(2006.01) A61K 9/28(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (73)专利权人 上海医药集团股份有限公司 地址 200020 上海市浦东新区张江路 92 号 (72)发明人 林文辉 高科攀 傅玲 应丽 吴沉 赵海涛 (74)专利代理机构 北京金信立方知识产权代理 有限公司 11225 代理人 朱。

2、梅 李维盈 (54) 发明名称 缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种复方固体制剂及其制备方 法， 具体而言涉及缬沙坦氨氯地平复方固体制剂 及其制备方法， 所述缬沙坦氨氯地平复方固体制 剂包含缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物， 其中， 所述 缬沙坦颗粒如下制备 ： 以乙醇水溶液为润湿剂， 将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿 颗粒， 然后干燥得到缬沙坦颗粒 ； 所述氨氯地平 预混物如下制备 ： 将氨氯地平与药用辅料混合得 到氨氯地平预混物。根据本发明的缬沙坦氨氯地 平复方固体制剂及其制备方法可避免氨氯地平和 缬沙坦两种主要成分间的相互影响， 且制备工艺 相对简单。

3、， 适合于工业化大生产。 (51)Int.Cl. 审查员 刘军政 权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书7页 附图2页 (10)授权公告号 CN 102697778 B CN 102697778 B 1/2 页 2 1. 一种缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其包含缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物， 其中， 所述缬沙坦颗粒如下制备 ： 以乙醇水溶液为润湿剂， 将缬沙坦和药用辅料混合后得到 的混合物制成湿颗粒， 然后干燥得到缬沙坦颗粒 ； 所述氨氯地平预混物如下制备 ： 将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物 ；。

4、 以氨氯地平游离碱计， 缬沙坦与氨氯地平的重量比在 10:1 至 50:1 之间， 其中， 所述乙醇水溶液为 5 30 体积 % 的乙醇水溶液， 其中， 所述氨氯地平选自氨氯地平游离碱及其药学上可接受的盐。 2. 根据权利要求 1 所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 以氨氯地平游离碱计， 缬沙坦与氨氯地平的重量比在 14:1 至 40:1 之间。 3. 根据权利要求 1 所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 以氨氯地平游离碱计， 缬沙坦与氨氯地平的重量比为 80:5 或 160:5。 4. 根据权利要求 1 所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 基于缬沙坦颗粒的总重量， 所。

5、述缬沙坦颗粒包含 ： （1） 40 100 重量 % 的缬沙坦 ； 和 （2） 0 60 重量 % 的药用辅料 ； 基于氨氯地平预混物的总重量， 所述氨氯地平预混物包含 ： （1） 以氨氯地平游离碱计， 1 30 重量 % 的氨氯地平 ； 和 （2） 70 99 重量 % 的药用辅料。 5. 根据权利要求 1 所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 基于缬沙坦颗粒的总重量， 所述缬沙坦颗粒包含 ： （1） 60 100 重量 % 的缬沙坦 ； 和 （2） 0 40 重量 % 的药用辅料 ； 基于氨氯地平预混物的总重量， 所述氨氯地平预混物包含 ： （1） 以氨氯地平游离碱计， 2 15 重。

6、量 % 的氨氯地平 ； 和 （2） 85 98 重量 % 的药用辅料。 6. 根据权利要求 1-5 中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 在所述缬沙坦颗粒中， 所述药用辅料为选自粘合剂、 填充剂、 崩解剂和着色剂中的一种 或多种， 在所述氨氯地平预混物中， 所述药用辅料为选自填充剂、 崩解剂、 助流剂和着色剂中的 一种或多种。 7. 根据权利要求 1-5 中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 所述乙醇 水溶液为 10 体积 % 的乙醇水溶液。 8. 根据权利要求 1-4 中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 基于缬沙坦颗粒的总重量， 所述缬沙坦颗粒包含。

7、 ：（1） 40 100 重量 % 的缬沙坦 ；（2） 0 60 重量 % 的微晶纤维素 ；（3） 0 10 重量 % 的交联聚维酮 ； 基于氨氯地平预混物的总重量， 所述氨氯地平预混物包含 ：（1） 以氨氯地平游离碱计， 1 30 重量 % 的氨氯地平 ；（2） 40 95 重量 % 的微晶纤维素 ；（3） 1 30 重量 % 的交联聚 维酮 ；（4） 0 5 重量 % 的微粉硅胶。 9. 根据权利要求 1-5 中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 权 利 要 求 书 CN 102697778 B 2 2/2 页 3 基于缬沙坦颗粒的总重量， 所述缬沙坦颗粒包含 ：（1） 60。

8、 100 重量 % 的缬沙坦 ；（2） 0 35 重量 % 的微晶纤维素 ；（3） 0 5 重量 % 的交联聚维酮 ； 基于氨氯地平预混物的总重量， 所述氨氯地平预混物包含 ：（1） 以氨氯地平游离碱计， 2 15 重量 % 的氨氯地平 ；（2） 70 90 重量 % 的微晶纤维素 ；（3） 5 15 重量 % 的交联聚 维酮 ；（4） 1 3 重量 % 的微粉硅胶。 10. 根据权利要求 1-5 中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 所述缬沙 坦氨氯地平复方固体制剂是片剂、 胶囊剂或散剂。 11. 根据权利要求 10 所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 缬沙坦氨氯地平复。

9、 方固体片剂， 以总片重为基准， 进一步包含 0 10 重量 % 的崩解剂， 0.1 5 重量 % 的润滑 剂， 和 0 5 重量 % 的包衣剂。 12. 根据权利要求 10 所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 其中， 缬沙坦氨氯地平复 方固体片剂， 以总片重为基准， 进一步包含 0 5 重量 % 的崩解剂， 0.5 2 重量 % 的润滑 剂， 和 0 5 重量 % 的包衣剂。 13. 一种制备权利要求 1-12 中任一项所述的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的方法， 其 包括如下步骤 ： （1） 以乙醇水溶液为润湿剂， 将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒， 然 后干燥得到缬沙坦颗粒 ；。

10、 （2） 将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物 ； （3） 将上述缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物混合。 14. 根据权利要求 13 所述的方法， 其进一步包括将缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物与崩 解剂、 润滑剂混合后压制成片的步骤， 并任选进一步包括包薄膜衣的步骤。 权 利 要 求 书 CN 102697778 B 3 1/7 页 4 缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种复方固体制剂及其制备方法， 具体而言涉及缬沙坦氨氯地平复方 固体制剂及其制备方法， 所述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂包含缬沙坦颗粒和氨氯地平预 混物， 其中， 所述缬沙坦颗粒如下制备 ： 以乙。

11、醇水溶液为润湿剂， 将缬沙坦和药用辅料混合 后得到的混合物制成湿颗粒， 然后干燥得到缬沙坦颗粒 ； 所述氨氯地平预混物如下制备 ： 将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物。 背景技术 0002 随着生活水平的不断提高， 高血压已成为一种最常见的心血管病之一， 它也是导 致充血性心力衰竭、 脑卒中、 冠心病、 肾功能衰竭、 主动脉瘤等疾病发病率和病死率升高的 主要危险因素。据国际高血压学会最近发表的新闻公报， 全球高血压或偏高人群已有 9.72 亿人， 约占世界成年人口的 26.4%。在中国国内， 2009 年， 中国卫生部公布的第四次国家卫 生服务调查显示， 心脏病、 脑血管病和高血压等循。

12、环系统疾病明显增加， 医生明确诊断的循 环系统疾病例数达到 1.14 亿， 其中高血压患者增加到了 7300 万。目前全球尚无根治高血 压的有效手段， 只能通过药物将血压有效的控制在一定范围内， 因此一旦患有高血压症就 需要终身使用降压药物。 也正是这种对降压药物产品的大量、 长期使用的需求， 使得抗高血 压药物以及制剂品种不断推陈出新。 0003 缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素 （AT） II 受体拮抗剂， 它选择性地 作用于 AT1 受体亚型， AT1 受体亚型对血管紧张素 II 的已知作用产生反应， AT2 受体亚型与 心血管作用无关， 缬沙坦对 AT1 受体没有任何部分激动剂。

13、的活性。苯磺酸氨氯地平为二氢 吡啶类钙通道拮抗剂， 通过减少细胞外钙离子经 L- 型钙通道进入心脏和血管平滑肌细胞 的量起效。 0004 缬沙坦与氨氯地平的组合， 从药理学上来看， 通过氨氯地平的降压作用使交感神 经系统活化， 从而提高了血压调节对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的依赖性， 因此可以增 强缬沙坦的降压效果。 从临床使用上来看， 固定处方的复方制剂可减少服药数量， 缓解患者 因服用药物数量多而产生的抵触情绪， 改善患者服药的顺应性， 达到控制血压的目的， 另一 方面还可以减少由于单剂药物剂量增加而引起的副作用。 0005 目前临床使用的缬沙坦和氨氯地平或其药学上可接受的盐的剂型主要是。

14、片剂和 胶囊剂。 0006 中国专利公开 CN101237859A 中公开了一种缬沙坦和氨氯地平组合的单层或双层 固体剂型， 其中制备方法采用了干法制粒的方法， 将缬沙坦、 氨氯地平和可药用的添加剂混 合经滚转压实机压实、 过筛碾磨， 然后将已碾磨材料压制成片。 0007 中国专利公告 CN101485657B 中公开了一种缬沙坦复方制剂及其制备方法， 通过 将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物， 再将压紧物过筛得到粒化物， 再与药用辅料混 合制成片剂或胶囊。 0008 中国专利公告 CN101647797B 中公开了一种苯磺酸氨氯地平和缬沙坦组合物及其 说 明 书 CN 102697778 。

15、B 4 2/7 页 5 制备方法， 其中制备方法采用了粉末直接压片工艺。 0009 中国专利公开 CN101744813A 中公开了一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制 备方法， 将氨氯地平和缬沙坦分别与适宜的药用辅料混合， 再将两种混合物混合， 然后采用 湿法制粒的方法制粒、 干燥、 压片。 0010 中国专利公告 CN101862328B 中公开了一种缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物及其 制备方法， 所述方法将缬沙坦和氨氯地平分别与药用赋形剂混合， 加适量的润湿剂制成软 材， 过筛制成湿颗粒， 将湿颗粒干燥， 分别过筛整粒、 混合均匀后装入胶囊。 0011 中国专利公告 CN101507715。

16、B 中涉及了一种缬沙坦与氨氯地平固体制剂及其制备 方法， 所述方法分别将缬沙坦和氨氯地平与适宜赋形剂混合均匀， 再分别使用 3% 羟丙基甲 基纤维素水溶液作为润湿剂制软材， 制粒、 干燥、 压片。 发明内容 0012 技术问题 0013 缬沙坦原料药本身质地轻、 流动性差、 易产生静电、 采用粉末直接压片工艺较为困 难， 且其剂量较大， 需要将其制成颗粒才能够满足实际工艺生产的要求， 保障制备过程顺利 完成。此外， 缬沙坦原料药是一种疏水性极强的药物， 使用通常的粘合剂水溶液 （例如 ： 水、 淀粉浆、 羟丙基甲基纤维素水溶液、 聚维酮水溶液、 甲基纤维素水溶液、 羟丙基纤维素水溶 液、 羧甲。

17、基纤维素钠水溶液、 海藻酸钠水溶液等） 制粒时， 润湿效果差， 所需粘合剂的用量较 大。 0014 其次， 在缬沙坦氨氯地平复方制剂中氨氯地平和缬沙坦两者的剂量较为悬殊， 且 氨氯地平微溶于水， 因此剂量大的缬沙坦很容易影响剂量小的氨氯地平的溶出， 从而影响 其疗效。 0015 再次， 干法制粒工艺较传统的湿法制粒工艺而言， 虽有很多优点， 但其设备成本较 高， 且设备普及率尚低。 0016 因此， 需要一种可避免氨氯地平和缬沙坦两种主要成分间的相互影响， 且制备工 艺相对简单， 适合于工业化大生产的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法。 0017 技术方案 0018 本发明的一个方面提供了。

18、一种缬沙坦氨氯地平复方固体制剂， 所述缬沙坦氨氯地 平复方固体制剂包含缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物， 其中， 所述缬沙坦颗粒如下制备 ： 以乙 醇水溶液为润湿剂， 将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒， 然后干燥得到 缬沙坦颗粒 ； 所述氨氯地平预混物如下制备 ： 将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预 混物。 0019 在根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂中， 以氨氯地平游离碱计， 缬沙坦 与氨氯地平的重量比在 10 1 至 50 1 之间， 优选在 14 1 至 40 1 之间， 更优选为 80 5 或 160 5。 0020 在根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂中， 基于。

19、缬沙坦颗粒的总重量， 所 述缬沙坦颗粒包含 ： 0021 （1） 40100 重量 %， 优选为 60100 重量 % 的缬沙坦 ； 和 0022 （2） 060 重量 %， 优选为 040 重量 % 的药用辅料， 说 明 书 CN 102697778 B 5 3/7 页 6 0023 并且如下制备 ： 以乙醇水溶液为润湿剂， 将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合 物制成湿颗粒， 然后干燥得到缬沙坦颗粒。 0024 在上述缬沙坦颗粒中， 所述药用辅料可以为选自粘合剂、 填充剂、 崩解剂、 着色剂 等中的一种或多种， 所述粘合剂可以为选自聚维酮、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 甲 基纤维素、。

20、 羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素、 聚乙二醇等中的一种或多种， 用量为 020 重量 %， 优选为 05 重量 %， 基于缬沙坦颗粒的总重量 ； 所述填充剂可以为选自淀粉、 微晶纤维素、 可 压性淀粉、 乳糖、 甘露糖、 磷酸氢钙等中的一种或多种， 用量为 060 重量 %， 优选为 035 重 量 %， 基于缬沙坦颗粒的总重量 ； 所述崩解剂可以为选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联 羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素、 干淀粉等中的一种或多种， 用量为 010 重量 %， 优 选为 05 重量 %， 基于缬沙坦颗粒的总重量 ； 所述着色剂可以为药用级的着色产品。 0025 在上述缬沙坦颗。

21、粒的制备方法中， 所述乙醇水溶液可以为199体积%的乙醇水溶 液， 优选为 530 体积 % 的乙醇水溶液， 最优选为 10 体积 % 的乙醇水溶液。所述乙醇水溶液 的用量为足以使物料充分润湿的量。 所述湿颗粒可以采用本领域中常用的各种仪器和方法 制成， 优选使用高剪切制粒机制得。所述干燥可以采用本领域中常用的各种仪器和方法完 成， 优选使用流化床进行。 0026 在根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂中， 基于氨氯地平预混物的总重 量， 所述氨氯地平预混物包含 ： 0027 （1） 以氨氯地平游离碱计， 130 重量 %， 优选为 215 重量 % 的氨氯地平 ； 和 0028 （2） 7。

22、099 重量 %， 优选为 8598 重量 % 的药用辅料， 0029 并且如下制备 ： 将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物。 0030 在本发明中， 所述氨氯地平选自氨氯地平游离碱及其药学上可接受的盐， 例如苯 磺酸盐、 马来酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐等， 优选为苯磺酸氨氯地平。 0031 在上述氨氯地平预混物中， 所述药用辅料可以为选自填充剂、 崩解剂、 助流剂、 着 色剂等中的一种或多种， 其中， 所述填充剂可以为选自淀粉、 微晶纤维素、 可压性淀粉、 乳 糖、 甘露糖、 磷酸氢钙等中的一种或多种， 用量为 4095 重量 %， 优选为 7090 重量 %， 基于氨 氯地。

23、平预混物的总重量 ； 所述崩解剂可以为选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤 维素钠、 低取代羟丙基纤维素、 干淀粉等中的一种或多种， 用量为 130 重量 %， 优选为 515 重量 %， 基于氨氯地平预混物的总重量 ； 所述助流剂可以为选自微粉硅胶、 滑石粉等中的一 种或多种， 用量为 05 重量 %， 优选为 13 重量 % ； 所述着色剂可以为药用级的着色产品。 0032 在一个优选的实施方式中， 基于缬沙坦颗粒的总重量， 所述缬沙坦颗粒包含 ：（1） 40100 重量 %， 优选为 60100 重量 % 的缬沙坦 ；（2） 060 重量 %， 优选为 035 重量 % 的微 。

24、晶纤维素 ；（3） 010 重量 %， 优选为 05 重量 % 的交联聚维酮， 并且如下制备 ： 以 10 体积 % 乙醇水溶液为润湿剂， 将缬沙坦和各药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗粒， 然后干燥 得到缬沙坦颗粒。 0033 在一个优选的实施方式中， 基于氨氯地平预混物的总重量， 所述氨氯地平预混物 包含 ：（1） 以氨氯地平游离碱计， 130 重量 %， 优选为 215 重量 % 的氨氯地平 ；（2） 4095 重 量 %， 优选为 7090 重量 % 的微晶纤维素 ；（3） 130 重量 %， 优选为 515 重量 % 的交联聚维 酮 ；（4） 05 重量 %， 优选为 13 重量 %。

25、 的微粉硅胶， 并且如下制备 ： 将氨氯地平与各药用辅 料混合得到氨氯地平预混物。 说 明 书 CN 102697778 B 6 4/7 页 7 0034 根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂可以是片剂、 胶囊剂或散剂， 优选为 片剂。 0035 在片剂的情况下， 以总片重为基准， 根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂 可以进一步包含 010 重量 %、 优选为 05 重量 % 的崩解剂， 0.15 重量 %、 优选为 0.52 重 量%的润滑剂， 和05重量%的包衣剂。 所述崩解剂可以为选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素、 干淀粉等中的一种或多种，。

26、 优选为羧甲基淀粉 钠。所述润滑剂可以为选自硬脂酸镁、 滑石粉等等中的一种或多种， 优选为硬脂酸镁。所述 包衣剂优选为欧巴代薄膜衣， 其包衣增重优选为 3%。 0036 本发明的另一个方面提供了上述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的制备方法， 其包 括如下步骤 ： 0037 （1） 以乙醇水溶液为润湿剂， 将缬沙坦和药用辅料混合后得到的混合物制成湿颗 粒， 然后干燥得到缬沙坦颗粒 ； 0038 （2） 将氨氯地平与药用辅料混合得到氨氯地平预混物 ； 0039 （3） 将上述缬沙坦颗粒和氨氯地平预混物混合。 0040 在上述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的制备方法中， 优选进一步包含在制备前将 缬沙坦和氨。

27、氯地平分别过筛的步骤， 优选过 100 目筛。 0041 在上述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的制备方法的步骤 （2） 中， 优选将将氨氯地 平与药用辅料过 60 目筛混合。 0042 在上述缬沙坦氨氯地平复方固体制剂的制备方法中， 优选进一步包括将缬沙坦颗 粒和氨氯地平预混物与崩解剂、 润滑剂混合后压制成片的步骤， 并任选进一步包括包薄膜 衣的步骤。 0043 有益效果 0044 1. 采用了缬沙坦和氨氯地平两部分分开处理的工艺， 以有效避免缬沙坦对于氨氯 地平溶出的不良影响。 0045 2. 将缬沙坦或缬沙坦与适宜药用辅料的混合物， 采用一定浓度的乙醇水溶液作为 润湿剂进行湿法制粒， 克服了缬。

28、沙坦药物本身质地轻、 易产生静电、 流动性差的弱点， 利用 缬沙坦溶于乙醇后所形成的架桥作用改善了颗粒流动性， 使休止角由制粒前的 50.2降低 至 29.7， 充分满足了片剂生产工艺的要求。 0046 3. 采用上述湿法制粒法得到的缬沙坦颗粒， 其堆密度与氨氯地平预混物的堆密度 相当， 因而氨氯地平预混物无需经过制粒即可与缬沙坦颗粒直接进行充分而均匀的混合， 并进一步进行后续的压片、 包衣等操作， 在既减少辅料用量又保证药物有效溶出度的同时 能够简化操作工艺， 提高制备效率， 节省能源消耗， 有利于工业大规模生产。 附图说明 0047 图1是实施例3的制剂与进口制剂在盐酸介质中氨氯地平和缬沙。

29、坦的溶出百分率 比较曲线图 ； 其中， 图中 A 表示制剂中氨氯地平的溶出曲线， V 表示制剂中缬沙坦的溶出曲 线。 0048 图 2 是实施例 3 的制剂与进口制剂在 pH6.8 溶出介质中氨氯地平和缬沙坦的溶出 百分率比较曲线图 ； 其中， 图中 A 表示制剂中氨氯地平的溶出曲线， V 表示制剂中缬沙坦的 说 明 书 CN 102697778 B 7 5/7 页 8 溶出曲线。 0049 图 3 是犬口服进口制剂和实施例 3 的制剂后氨氯地平的血药浓度 - 时间曲线图 ； 0050 图 4 是犬口服进口制剂和实施例 3 的制剂后缬沙坦的血药浓度 - 时间曲线图。 具体实施方式 0051 本。

30、发明所涉及的药物原料药及辅料均为市售商品。 0052 试验用仪器为 ： 高剪切制粒机、 流化床、 Sotax 全自动溶出仪、 艾维卡堆密度测定 仪、 Pharm-test 粉体流动性测定仪。 0053 表 1 各实施例和对照例处方汇总表 （以 1000 片计， g） 0054 0055 实施例 16 0056 按照表1中的处方分别用下面的制备方法制备实施例16的复方缬沙坦氨氯地平 片。制备方法 ： 0057 （1） 将缬沙坦与苯磺酸氨氯地平分别过 100 目筛备用 ； 0058 （2） 将步骤 （1） 过筛后的缬沙坦与相应的药用辅料 （微晶纤维素和交联聚维酮） 采 用高剪切制粒机， 加入适量润。

31、湿剂充分润湿物料制得湿颗粒， 将湿颗粒采用流化床干燥得 到缬沙坦颗粒， 备用 ； 0059 （3） 将步骤 （1） 过筛后的苯磺酸氨氯地平与相应的药用辅料 （微晶纤维素、 微粉硅 胶、 交联聚维酮） 过 60 目筛混合得到苯磺酸氨氯地平预混物， 备用 ； 0060 （4） 将步骤 （2） 得到的缬沙坦颗粒与步骤 （3） 得到的苯磺酸氨氯地平预混物以及 崩解剂羧甲基淀粉钠和润滑剂硬脂酸镁混合， 得到混合物 ； 0061 （5） 将 （4） 中得到的混合物压制成片、 包薄膜衣。 0062 对照例 12 0063 按照表1中的处方分别用下面的制备方法制备对照例12的复方缬沙坦氨氯地平 说 明 书 C。

32、N 102697778 B 8 6/7 页 9 片。 0064 制备方法 ： 0065 （1） 将缬沙坦与苯磺酸氨氯地平分别过 100 目筛， 备用 ； 0066 （2） 缬沙坦与苯磺酸氨氯地平以及相应的药用辅料 （微粉硅胶、 微晶纤维素、 交联 聚维酮） 采用高剪切制粒机混合均匀， 再加入润湿剂进行湿法制粒， 流化床干燥得到颗粒 ； 0067 （3） 将 （2） 中得到的颗粒与崩解剂、 润滑剂混合， 得到总混合物 ； 0068 （4） 将 （3） 中得到的总混合物压制成片、 包薄膜衣。 0069 实验实施例 1 0070 休止角采用 Pharm-test 粉体性质测定仪 （固定圆锥底法） 测。

33、得。 0071 堆密度采用艾维卡堆密度测定仪测得。 0072 溶出试验是体外评价制剂质量的一个重要指标。溶出度测定方法参照 中国药典 2010 版 二部附录 XC 第二法， 以 pH6.8 的缓冲液 900mL 作为溶出介质， 溶出样品采用高效 液相测定法测定。 0073 对实施例 16 中制成的缬沙坦颗粒以及实施例 16 和对照例 12 的复方缬沙坦氨 氯地平片的各项指标进行了检测， 结果如下面表 2 所示。 0074 表 2 缬沙坦颗粒及复方缬沙坦氨氯地平片的各项重要指标检测结果 0075 0076 由表 2 可以看出， 缬沙坦制粒前后休止角明显降低， 说明经本发明的制粒操作， 使 得缬沙。

34、坦颗粒的流动性得到了显著改善 ； 且其颗粒堆密度与苯磺酸氨氯地平预混物的堆密 度相当， 能够保证两种主要成分的均匀混合 ； 此外， 与对照例1、 2中氨氯地平30分钟溶出百 分率76.6%、 82.8%相比， 实施例16由于采用了将两种有效成分分开制备的工艺， 其氨氯地 平 30 分钟的溶出百分率均在 90.0% 以上， 有效避免了缬沙坦对氨氯地平溶出的影响。 0077 实验实施例 2 0078 为进一步说明根据本发明的缬沙坦氨氯地平复方制剂的效果， 将实施例 3 所制得 的制剂与进口制剂进行溶出和犬体内对比试验。 所述进口制剂为目前临床广泛使用的市售 商品缬沙坦氨氯地平片 （） ， 其商品名。

35、为倍博特 （瑞士诺华） ， 规格为缬沙坦 80mg、 氨氯地 平 5mg。 0079 溶出度测定方法同上。 0080 犬体内试验如下进行 ： 采用双周期双交叉实验设计， 将实施例 3 所制得的制剂与 说 明 书 CN 102697778 B 9 7/7 页 10 进口制剂分别口服给予 6 条雄性比格犬， 分别于给药后 0.25、 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2、 4、 6、 8、 12、 16、 24、 36、 48、 60、 72 小时于前肢内侧皮下静脉取血， 采用液相 - 二级质谱联用的方法测 定血液中缬沙坦和氨氯地平的浓度， 绘制血药浓度时间曲线图。 0081 图1是实施例3的。

36、制剂与进口制剂在盐酸介质中氨氯地平和缬沙坦的溶出百分率 比较曲线图， 其中， 图中 A 表示制剂中氨氯地平的溶出曲线， V 表示制剂中缬沙坦的溶出曲 线。图 2 是实施例 3 的制剂与进口制剂在 pH6.8 溶出介质中氨氯地平和缬沙坦的溶出百分 率比较曲线图 ； 其中， 图中 A 表示制剂中氨氯地平的溶出曲线， V 表示制剂中缬沙坦的溶出 曲线。如图 1 和 2 所示， 实施例 3 的制剂与进口制剂在盐酸和 pH6.8 溶出介质中， 氨氯地平 和缬沙坦的溶出行为均一致。实施例 3 的制剂与进口制剂溶出的比较说明本发明所制得的 缬沙坦氨氯地平复方制剂与市售进口制剂的溶出曲线能够达到一致。 008。

37、2 图 3 是犬口服进口制剂和实施例 3 的制剂后氨氯地平的血药浓度时间曲线图， 图 4 是犬口服进口制剂和实施例 3 的制剂后缬沙坦的血药浓度时间曲线图。如图 3 和 4 所示， 服用实施例 3 的制剂与进口制剂后， 氨氯地平和缬沙坦在犬体内的血药浓度时间 曲线基本一致。实施例 3 的制剂与进口制剂犬体内试验的比较结果说明本发明的缬沙坦氨 氯地平复方制剂进入体内也能够达到与进口制剂同样的效果。 0083 工业实用性 0084 本发明中采用一定浓度的乙醇作为润湿剂将缬沙坦或缬沙坦与适宜药用辅料的 混合物， 利用高剪切制粒机进行湿法制粒， 然后与氨氯地平部分的预混合物相混合， 工艺简 单， 适宜于工业化大生产。 0085 由于缬沙坦疏水性极强， 使用适当比例的乙醇作为润湿剂， 较一般湿法制粒中使 用的水溶性润湿剂或粘合剂， 可有效地改善润湿剂对物料的润湿性能， 减少润湿剂使用量、 提高生产效率。 说 明 书 CN 102697778 B 10 1/2 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102697778 B 11 2/2 页 12 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102697778 B 12 。