一种白藜芦醇纳米分散体及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102614127 A (43)申请公布日 2012.08.01 CN 102614127 A *CN102614127A* (21)申请号 201110030051.5 (22)申请日 2011.01.28 A61K 9/14(2006.01) A61K 31/05(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 39/06(2006.01) (71)申请人 北京万生药业有限责任公司 地址 101113 北京市通州区通州工业开发区 广源东街 8 号 申请人 北京化工大学 (72)发明人 陈建峰 张笑萍 乐园 。

2、王洁欣 黄河 耿玉先 张志兵 朱文珍 (54) 发明名称 一种白藜芦醇纳米分散体及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种白藜芦醇纳米分散体及其 制备方法。该纳米分散体由活性成分白藜芦醇、 辅料、 附加剂组成， 其中白藜芦醇的质量含量为 1-20， 辅料的质量含量为40-80， 附加剂 的质量含量为5-40。 将该纳米分散体分散到 冷水中能够形成透明液， 其中白藜芦醇的粒径小 于 150nm。将白藜芦醇溶解于一种可与水互溶的 有机溶剂中， 将一定量辅料及附加剂溶解于水中， 然后将上述白藜芦醇溶液加入上述辅料及附加剂 的水溶液中， 制得透明混合液， 将其喷雾干燥得到 纳米分散体。 本发明提供了。

3、一种制备稳定性高、 水 分散性好的白藜芦醇纳米分散体的方法， 可应用 于药品、 保健品、 食品、 化妆品领域。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种白藜芦醇纳米分散体， 其特征在于， 它由活性成分白藜芦醇、 辅料、 附加剂组 成， 其中白藜芦醇的质量含量为 1 -20， 辅料质量含量为 40 -80， 附加剂的质量含 量为 5 -40， 将该纳米分散体分散到冷水中能够形成透明液， 其中白藜芦醇的粒径小于 150nm。 2.。

4、 根据权利要求 1 所述的白藜芦醇纳米分散体， 其特征在于， 所述的辅料为表面活性 剂、 纤维素及衍生物、 聚合物， 其中表面活性剂为十二烷基硫酸钠、 水溶性维生素、 - 环糊 精、 羟丙基 - 环糊精中的一种或几种 ； 纤维素及衍生物为羟丙基纤维素、 甲基纤维素、 羧 甲基纤维素、 乙基纤维素、 乙基甲基纤维素中的一种或几种混合物 ； 聚合物为聚乙二醇、 泊 洛沙姆、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯氧化物、 聚丙烯酰胺中的一种或几种复配物 ； 所述的附加 剂为乳糖、 甘露醇、 糊精、 变性淀粉、 麦芽糖醇、 木糖醇、 葡萄糖、 蔗糖中的一种或几种。 3. 根据权利要求 1 所述的白藜芦醇纳米分散体。

5、的制备方法， 其特征在于， 制备过程如 下 ： (1)将白藜芦醇溶解于可与水互溶的有机溶剂中， 制成10mg/ml50mg/ml的透明白藜 芦醇溶液 ； (2) 将处方量的辅料及附加剂溶解于水中， 形成透明水溶液 ； (3) 将白藜芦醇溶液加入到 (2) 中所述的溶液中并剧烈混合， 形成透明混合液 ； (4) 将制得的透明混合液喷雾干燥， 制得白藜芦醇纳米分散体。 4. 根据权利要求 3 所述的方法， 其特征在于溶解白藜芦醇的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 丙 酮、 丙醇、 异丙醇、 丙三醇、 正丁醇、 四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中的一种或几 种。 5. 根据权利要求 3 所。

6、述的方法， 其特征在于所制得的纳米分散体中白藜芦醇的质量含 量为 1 -20， 辅料质量含量为 40 -80， 附加剂的质量含量为 5 -40。 6. 根据权利要求 3 所述的方法， 其特征在于白藜芦醇溶液与辅料及附加剂水溶液的体 积比为 1/5 1/40。 7. 根据权利要求 3 所述的方法， 其特征在于混合方式包括高速搅拌、 磁力搅拌、 超重力 混合、 微通道混合等混合方式。 8. 根据权利要求 3 所述的方法制得的白藜芦醇纳米分散体， 其特征在于该纳米分散体 分散到冷水中能够形成透明液， 其中白藜芦醇的粒径小于 150nm。 权 利 要 求 书 CN 102614127 A 2 1/6 。

7、页 3 一种白藜芦醇纳米分散体及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种白藜芦醇纳米分散体及其制备方法， 属药品领域。 技术背景 0002 1924 年， 白藜芦醇被发现 ； 1940 年， 日本学者首次从毛叶藜醇的根部得到白藜芦 醇 ； 1963 年 Nonomura 等指出该物质是治疗炎症、 脂类代谢和心脏疾病的有效成分 ； 1992 年 在商业葡萄酒中首次发现了白藜芦醇， 同年科学界对葡萄酒富含白藜芦醇进一步进行了确 认 ； 近年来的研究结果均表明白藜芦醇具有抗氧化、 调节血脂、 抗癌等保健功能 ； 1998 年美 国艾尔敏德尔编撰 抗衰老圣典 时， 将白藜芦醇列为 “100 种最。

8、有效的抗衰老物质” 之 一。 0003 白 藜 芦 醇 (Resveratrol) 化 学 名 称 为 3， 4 ， 5， - 三 羟 基 二 苯 乙 烯 (3， 4 ， 5-trihydroxystilbene)， 其分子式为 C14H12O3， 相对分子量为 228.25， 是植物体内一种天然 的二苯烯类多酚物质。白藜芦醇具有顺式和反式两种构象， 见图 2。其反式异构体生理活 性要强于顺式异构体， 在紫外线照射下， 反式白藜芦醇能转化为顺式结构。 在完全避光条件 下， 反式白藜芦醇在乙醇中可稳定存在数月， 仅在 pH 10 下稳定性才略有降低。在自然界 中主要以反式构象存在。白藜芦醇外观为。

9、无色针状结晶， 熔点 256-257， 261升华， 较难 溶于水， 易溶于有机溶剂， 溶解性由优到劣的顺序大致为 ： 丙酮乙醇甲醇乙酸己酯 己醚氯仿等。 0004 0005 白藜芦醇对肺癌、 肝癌、 肠癌 . 胃癌、 乳癌、 白血病等均具有拈抗作用。 白藜芦醇 还可以调节血脂代谢， 降低血脂含量， 并且抑制胆固醇在肝脏沉积， 降低动脉硬化指数 ( 总 胆固醇 /HDL 胆固醇 )， 引起血管舒张， 增加腺苷释放， 对慢性缺血心肌起保护作用。多酚类 物质大多具有较强的抗氧化、 抗自由基作用。 白藜芦醇也不例外， 它不仅可抑制人体低密度 脂蛋白的氧化， 还能抑制膜脂的过氧化， 减少 H:O: 的。

10、产生等， 起到抗氧化、 抗自由基的作用 及影响花生四烯酸代谢的药理作用， 对帕金森氏病 (PD)、 阿尔茨海默病、 病毒性肝炎等疾病 有着较好的防治作用。研究证实 Res 的抗氧化作用强于维生素 E 及维生素 C 并能清除自由 基， 尤其是羟自由基， 使 DNA 免受损伤， 还可通过抑制二硫化谷胱甘肽的形成， 使谷胱甘肽 处于还原状态， 从而抑制自由基的形成。 白藜芦醇还具有抗衰老、 减轻多种因素造成的组织 器官损伤及保护肝细胞等多种药理作用。研究发现白藜芦醇通过激活长寿基因 Sirtl 而发 挥抗衰老作用。白藜芦醇可减轻急性脊髓损伤后的二次损伤。 0006 口服固体药物颗粒被体内吸收并发挥作。

11、用取决于活性成分的水溶性和穿内脏粘 膜的渗透性， 其中溶解为吸收过程的控制步骤。水不溶性药物由于不能有效地溶解于胃肠 液， 因此， 限制了其在人体内作用的发挥。提高难溶药物的溶解度和溶解速率， 是提高有效 成分生物利用度的关键。由于颗粒粒径减小导致的比表面积增加和高润湿性， 可以促进颗 粒的快速溶解。这一现象可由 Nernst-Noyes-Whitney 方程解释 ： 说 明 书 CN 102614127 A 3 2/6 页 4 0007 0008 式中 dc/dt 为溶出速率， D 为溶出物质扩散系数， V 为溶出介质的体积， 为扩散 呈厚度， S 为物质的表面积， Cs为固体物质的溶解度，。

12、 Ct为 t 时间物质在溶液中的浓度。其 中对某一物质来说， D/V K， 对于一些难溶性的物质来说 Ct极小， 往往立即被吸收， 则 Cs Ct， 所以 0009 0010 对难溶性白藜芦醇来说 Cs极小， 所以溶出速率也必然很小。K 为常数， 表面积 S 是 可变因子， 是影响溶出速率的主要因素， 而减小颗粒并使之达到纳米级， 就是为了增大表面 积 S， 同时提高了白藜芦醇的溶解度 Cs， 从而提高白藜芦醇的溶出速率。 0011 专利 CN101224225A 公开了一种白藜芦醇纳米乳抗癌药物的制备方法， 通过该 方法制备的纳米乳粒径在 100 纳米以内， 其流动性好。但是其中白藜芦醇的含。

13、量仅有 0.1 -2.0， 且产品为乳状， 存储和运输不方便。 0012 专利 CN101292966A 公开了一种白藜芦醇及苷固体分散体的制备方法， 该发明采 用熔融法和溶剂法制备了白藜芦醇及苷的固体分散体， 该固体分散体具有良好的水溶性， 在水中的溶解度为 2。 0013 专利 CN1951369A 公开了一种白藜芦醇包衣纳米脂质体的制备方法。制备方法包 括脂质体的制备， 包衣脂质体的制备， 包衣脂质体的冻干。 该方法将具有抗肿瘤作用的白藜 芦醇包在脂质体内， 从而增加了药物在靶器官的浓度。 但是该方法工艺比较复杂， 同时涉及 到较多的原料， 成本较高。 发明内容 0014 本发明的目的是。

14、提供一种白藜芦醇纳米分散体及其制备方法。 通过本发明所述方 法制备的分散体可迅速分散在冷水中形成透明液， 本发明解决了白藜芦醇稳定性低， 在水 中溶解度低的问题， 有利于提高白藜芦醇的生物利用度。 0015 本发明所提供的白藜芦醇纳米分散体， 其特征在于， 它由活性成分白藜芦醇、 辅 料、 附加剂组成， 其中白藜芦醇的质量含量为 1 -20， 辅料质量含量为 40 -80， 附加 剂的质量含量为 5 -40。将该纳米分散体分散到冷水中能够形成透明液， 其中白藜芦醇 的粒径小于 150nm。 0016 上述所述的辅料为表面活性剂、 纤维素及衍生物、 聚合物， 其中表面活性剂为十二 烷基硫酸钠、 。

15、水溶性维生素、 - 环糊精、 羟丙基 - 环糊精中的一种或它们的混合物 ； 纤 维素及衍生物为羟丙基纤维素、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 乙基纤维素、 乙基甲基纤维素 中的一种或它们的混合物 ； 聚合物为聚乙二醇、 泊洛沙姆、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯氧化物、 聚丙烯酰胺中的一种或它们的混合物。 上述所述的附加剂为乳糖、 甘露醇、 糊精、 变性淀粉、 麦芽糖醇、 木糖醇、 葡萄糖、 蔗糖中的一种或它们的混合物。 0017 本发明的制备过程是将药物溶液加入到含有辅料及附加剂的水溶液中， 通过液相 沉淀法结合喷雾干燥技术得到纳米分散体， 具体的步骤和方法如下 ： 0018 (1) 制备白藜芦醇的。

16、溶液 ： 室温条件下， 将白藜芦醇溶解于一种可与水互溶的有 机溶剂中， 制得 10mg/ml 50mg/ml 的透明白藜芦醇溶液 ； 说 明 书 CN 102614127 A 4 3/6 页 5 0019 (2) 制备辅料及附加剂的水溶液 ： 将处方量的辅料及附加剂溶解在水中， 制得透 明水溶液 ； 0020 (3) 制备透明混合液 ： 缓慢将 (1) 中的白藜芦醇溶液加入到 (2) 中的溶液， 采用数 显高速搅拌仪或磁力搅拌仪搅拌几分钟， 二者的体积比为 1/5 1/40， 制得透明混合液 ； 0021 (4) 制备白藜芦醇纳米分散体 ： 将 (3) 中制得的透明混合液进行喷雾干燥， 进风温。

17、 度 100 150， 出风温度 50 70， 制得白藜芦醇纳米分散体。 0022 上述所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 丙醇、 异丙醇、 丙三醇、 正丁醇、 四氢呋 喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中的一种或它们的混合物。 0023 本发明的技术核心是， 在反溶剂重结晶过程中可以通过控制结晶过程的条件， 如 溶剂与反溶剂的比例、 结晶温度、 药物溶液浓度、 搅拌转速和搅拌时间等， 使晶核快速形成， 并使结晶生长受到抑制， 得到粒度小且分布均匀的白藜 芦醇颗粒， 同时， 通过添加适宜的 辅料使其与白藜芦醇颗粒作用， 达到改善颗粒溶解性和提高颗粒稳定性的目的。 另一方面， 采用。

18、喷雾干燥技术， 干燥速度快、 干燥强度大、 受热时间短、 适于热敏性物质， 喷雾干燥的同 时能有效去除有机溶剂， 避免药物粒子的团聚， 产品质量高， 并可连续操作， 能适应工业化 大规模生产的要求。本发明最终得到的纳米分散体在水中溶出速率远大于原料药， 稳定性 也得到很大的提高， 大幅度提高了白藜芦醇的生物利用度。 0024 本发明所述的白藜芦醇纳米分散体能够分散在冷水中形成透明液， 白藜芦醇粒径 小于 150nm， 分散体稳定性和流动性好， 便于运输和储存。稳定性和溶出度的改善极大提高 了白藜芦醇的生物利用度。 0025 本发明的优点 ： 本工艺简单可行， 制备过程中的有机溶剂为醇类， 其毒。

19、性低、 挥发 性大， 有效解决了有机溶剂残留问题， 同时该过程不需要高压均质等高能耗设备， 降低了生 产成本， 可实现大规模工业化生产。 附图说明 0026 图 1 是本发明所涉及的白藜芦醇原料药及实施例所制备纳米分散体的溶出速率 曲线图。 从图可以看出通过本发明所述方法制备的产品在15min内即可达到95以上的溶 出率， 其溶出速率相对于原料药有很大的提高。 图 2 是白藜芦醇结构式。 具体实施例 0027 实施例 1 0028 称取2.0g的白藜芦醇原料药， 在室温下溶解于60ml无水乙醇中， 制得白藜芦醇溶 液。称取 10.0g 的羟丙甲纤维素， 10.0g 的麦芽糖醇， 在室温下溶解于。

20、 1200ml 去离子水中， 制得辅料的水溶液。 将白藜芦醇溶液加入辅料水溶液中， 用磁力搅拌器搅拌， 两分钟后制得 浅蓝色透明混合液。 0029 将该透明混合液喷雾干燥， 操作参数为 ： 进风温度 105， 出风温度 55， 进料流 量12.5ml/min， 即制得白藜芦醇纳米分散体。 将该分散体分散于冷水中， 能得到浅蓝色透明 的水分散液。 0030 实施例 2 说 明 书 CN 102614127 A 5 4/6 页 6 0031 称取2.5g的白藜芦醇原料药， 在室温下溶解于50ml无水甲醇中， 制得白藜芦醇溶 液。 称取7.5g的甲基纤维素， 7.5g的水溶性维生素， 7.5g的甘露。

21、醇， 在室温下溶解于1000ml 去离子水中， 制得辅料的水溶液。将白藜芦醇溶液加入辅料水溶液中， 用高速搅拌仪搅拌， 搅拌桨速为 7000rpm， 两分钟后制得浅蓝色透明混合液。 0032 将该透明混合液喷雾干燥， 操作参数为 ： 进风温度 110， 出风温度 56， 进料流 量15.0ml/min， 即制得白藜芦醇纳米分散体。 将该分散体分散于冷水中， 能得到浅蓝色透明 的水分散液。 0033 实施例 3 0034 称取 1.0g 的白藜芦醇原料药， 在室温下溶解于 40ml 丙酮中， 制得白藜芦醇溶 液。称取 2.0g 的聚乙二醇 4000， 3.0g 的聚氧乙烯氢化篦麻， 5.0g 的。

22、乳糖， 在室温下溶解于 800ml 去离子水中， 制得辅料的水溶液。将白藜芦醇溶液加入辅料水溶液中， 用磁力搅拌器 搅拌， 两分钟后制得浅蓝色透明混合液。 0035 将该透明混合液喷雾干燥， 操作参数为 ： 进风温度 115， 出风温度 58， 进料流 量10.0ml/min， 即制得白藜芦醇纳米分散体。 将该分散体分散于冷水中， 能得到浅蓝色透明 的水分散液。 0036 实施例 4 0037 称取1.8g的白藜芦醇原料药， 在室温下溶解于60ml无水乙醇中， 制得白藜芦醇溶 液。称取 12.0g 的羟丙基 - 环糊精， 6.0g 的水溶性淀粉， 在室温下溶解于 1000ml 去离子 水中， 。

23、制得辅料的水溶液。 将白藜芦醇溶液加入辅料水 溶液中， 用高速搅拌仪搅拌， 搅拌桨 速为 8000rpm， 两分钟后制得无色透明混合液。 0038 将该透明混合液喷雾干燥， 操作参数为 ： 进风温度 115， 出风温度 60， 进料流 量20.0ml/min， 即制得白藜芦醇纳米分散体。 将分散体分散于冷水中， 能得到无色透明的水 分散液， 放置数周仍无沉淀析出， 始终保持无色透明的状态。 0039 实施例 5 0040 称取 2.5g 的白藜芦醇原料药， 在室温下溶解于 80ml 无水乙醇中， 制得白藜芦醇 溶液。称取 7.0g 的 - 环糊精， 8.0g 的聚氧乙烯氢化篦麻， 4.5g 的。

24、乳糖， 在室温下溶解于 1200ml去离子水中， 制得辅料的水溶液。 将白藜芦醇溶液加入辅料水溶液中， 用磁力搅拌器 搅拌， 两分钟后制得无色透明混合液。 0041 将该透明混合液喷雾干燥， 操作参数为 ： 进风温度 105， 出风温度 55， 进料流 量12.5ml/min， 即制得白藜芦醇纳米分散体。 将该分散体分散于冷水中， 能得到无色透明的 水分散液。 0042 实施例 6 0043 称取 2.5g 的白藜芦醇原料药， 在室温下溶解于 50ml 异丙醇中， 制得白藜芦醇溶 液。称取 10.5g 的泊洛沙姆， 1.5g 的十二烷基硫酸钠， 6.0g 的乳糖， 7.0g 的甘露醇， 在室温。

25、 下溶解于 1000ml 去离子水中， 制得辅料的水溶液。将白藜芦醇溶液加入辅料水溶液中， 用 磁力搅拌器搅拌， 两分钟后制得无色透明混合液。 0044 将该透明混合液喷雾干燥， 操作参数为 ： 进风温度 130， 出风温度 68， 进料流 量30.0ml/min， 即制得白藜芦醇纳米分散体。 将该分散体分散于冷水中， 能得到无色透明的 水分散液。 说 明 书 CN 102614127 A 6 5/6 页 7 0045 下面根据实施例的检测数据对本发明做进一步的说明 ： 0046 1、 粒径 0047 表 1. 本发明实施例样品白藜芦醇粒度的检测结果 0048 0049 从表 1 的数据可以看。

26、出， 白藜芦醇原料药的粒径大于 50m， 通过本发明所述方法 制备的分散体分散到水中， 其白藜芦醇的粒径分布在 100nm 左右， 大幅度减小了颗粒的粒 径， 增大了颗粒的比表面积， 从而为提高白藜芦醇的溶出度提供了有力保障。 0050 2、 溶出度 ： 0051 测试条件如表 2 所示 ： 0052 表 2. 白藜芦醇的溶出度测试方法 0053 0054 溶出度测试方法为 ： 使用 D-800 智能药用溶出仪， 选择 I I 型搅拌桨， 将搅拌桨的 转速调整到 100rpm。选择 0.3 SDS 水溶液作为溶出介质， 水浴温度设定为 37.0。当水 浴温度升温至 37后恒温稳定 2 小时， 。

27、将粉体放入溶出杯中并立刻计时， 分别在 2.5min， 5min， 10min， 15min， 30min， 45min， 60min， 90min， 120min 取样， 测定不同时刻的白藜芦醇 在该溶出介质中的浓度， 结果见附图 1， 从图可以看出通过本发明所述方法制备的产品在 15min 内即可达到 95以上的溶出率， 其溶出速率相对于原料药有很大的提高。 0055 3、 白藜芦醇含量测试 0056 白藜芦醇原料药对光具有不稳定性， 本测试旨在考察实例所涉及的白藜芦醇纳米 分散体在可见光及避光条件下放置一段时间后， 其中的白藜芦醇含量是否会减少， 从而推 断其稳定性。 0057 首先， 。

28、对纳米分散体进行了药物含量测试。 将被测样品在可见光下放置一周， 考察 其中白藜芦醇含量的变化。测试结果如表 3 所示。 0058 表 3 可见光下白藜芦醇含量 ( ) 0059 说 明 书 CN 102614127 A 7 6/6 页 8 0060 样品在可见光下放置一周后， 白藜芦醇含量基本没有变化。 0061 接着， 对避光条件下对纳米分散体中白藜芦醇含量进行了测试。测试结果如表 4 所示。 0062 表 4 避光条件下白藜芦醇含量 ( ) 0063 0064 在避光条件下， 经过一个月， 样品中白藜芦醇的含量仍然不会减少。 0065 通过以上测试结果可以看出， 本发明所涉及的纳米分散体。

29、具有较高的稳定性。同 时， 样品在避光条件下能够被长期保存。 0066 4、 抗氧化性测试 0067 本发明采用 DPPH 法来考察实施例样品中白藜芦醇的抗氧化性能。 0068 本测试对白藜芦醇原料药及实施例样品进行了测试。 测试过程中白藜芦醇的浓度 均为 0.5mg/ml， 反应时间为 1min。测试结果如表 3 所示。 0069 表 5 原料药及实例样品自由基清除率 0070 0071 从表 5 的数据可以看出， 相同测试条件下， 实施例纳米分散体中白藜芦醇的 DPPH 自由基清除能力与原料药相当， 说明本发明所涉及的方法能够保证纳米分散体中白藜芦醇 的生理活性。 说 明 书 CN 102614127 A 8 1/1 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102614127 A 9 。