技术领域
本发明属于中药研制领域，涉及一种抗中风药物组合与制备，具体由中 药材川芎、当归和天然冰片配伍组合而成，通过提取药材中的主要有效成分 川芎总生物碱、川芎总有机酸、川芎总内酯、当归总有机酸、当归总内酯等， 辅以天然冰片作为主要入药成份，用于制备治疗和预防中风，主治中风急性 期、恢复期及其后遗症、血管性老年痴呆等缺血性心脑血管疾病药物。
背景技术
中风，又称脑血管意外或脑卒中，它是以猝然昏倒、不省人事，伴发口 眼歪斜、语言不利、半身不遂或无昏倒而突然出现半身不遂为主要症状的一 类疾病。中风一般分为出血性脑中风如脑溢血、蛛网膜下腔出血和缺血性脑 中风如脑动脉血栓形成、脑栓塞两大类。大多由情绪波动、忧思恼怒、饮酒、 精神过度紧张等因素诱发。由于脑血管壁的粥样硬化，致使血管腔变狭窄或 形成夹层动脉瘤，在各种诱因如情绪激动、精神紧张、用力过猛、血压升高 等影响下，造成血管破裂或堵塞，使脑血液循环障碍，形成部分脑组织缺血、 水肿等病理改变，导致神经功能障碍，从而相应出现一系列的中风病症状。 中风病症的高发病率、高致残率、高死亡率已引起国内外医药界高度重视。
目前，用于抗中风的西药主要为溶栓药和通道阻断剂，但大多有相当大 的副作用，患者不宜长期服用，因此长期治疗效果并不理想。以中医药理论 为指导的传统中药不仅具有疗效平稳、确切、副作用低的特点，而且大量的 科学实验还表明可以改善机体的免疫功能，修复脑神经细胞功能，起到综合 治疗的作用；目前市面上虽然有不少用于中风的中成药，但一般服用量较大， 成本高，作用机制不明确。
鉴于此，本发明人根据此类疾病的病因及病机，以传统中医药学理论指 导，通过现代药理学研究提出了本发明，实验结果表明科学合理的配伍，不 仅能使药物起到药效的协同增强效果，而且还能显著降低药物的使用量。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种抗中风药物组合物以及其制备方法，得到 的组合物对中风、脑神经功能的受损具有明显的修复作用。
本发明第二目的在于提供一种抗中风药物组合物片剂以及其制备方法， 得到的组合物片剂对中风、脑神经功能的受损具有明显的修复作用。
本发明提供的一种抗中风药用组合物制备方法，包括：
第一次提取：将原药材川芎以及当归第一次加10倍量70%乙醇，置于提 取罐，保持70-100℃的任一温度，保温浸泡提取2小时，滤出提取液，得到 第一提取液，固体滤渣待用。
第二次提取：在所述固体滤渣中加入8倍量70%乙醇，置于提取罐，保 持70-100℃的任一温度，保温浸泡提取1.5小时，滤出提取液，滤出提取液， 得到第二提取液以及固体滤渣。
混合所述第一提取液与第二次提取液，在温度为60-70℃条件下，对混合 液进行减压浓缩至无醇味，得到提取浓缩物，所述浓缩物的相对密度为1.10～ 1.30，其中所述相对密度在60℃时测得；
在所述提取浓缩物中加入粉碎的天然冰片溶解，即得所述药用组合物；
所述川芎、当归、天然冰片的重量配比为：32：32：1。
可选地，在所述第一次提取时，具体是：
将所述川芎以及当归第一次加所述10倍量70%乙醇，置于提取罐，保持 80℃保温常压浸泡提取2小时，滤出提取液，得到第一提取液，固体滤渣待 用。
可选地，在所述第二次提取时，具体是：
在所述固体滤渣中加入所述8倍量70%乙醇，置于提取罐，保持80℃保 温常压浸泡提取1.5小时，滤出提取液，滤出提取液，得到第二提取液以及固 体滤渣。
可选地，对溶液进行减压浓缩至无醇味，得到提取浓缩物，具体是：
保持真空度范围为0.06-0.08Mpa，对溶液进行减压浓缩至无醇味，得到 所述提取浓缩物。
本发明提供的一种抗中风药用组合物，其由上述任一组合物制备方法制 的。
本发明提供的一种上述抗中风药用组合物制备抗中风药片剂的方法，其 在利用上述任一制备方法得到所述药用组合物之后还包括：
取所述药物组合物197g，加入微晶纤维素190g，搅拌均匀，用20目筛 制粒，于60－65℃干燥，使颗粒含水量下降至5%为止，16目筛整粒，
加入羧甲基淀粉钠6g、硬脂酸镁1.5g，混匀，过100目筛，筛入上述干 颗粒中，充分混匀，压片，即得所述抗中风药片剂。
本发明提供的抗中风药片剂，其采用上述抗中风药片剂的制备的方法制 得。
由上可见，本发明的药用组合物可以广泛的用于制备治疗和预防中风、 中风后遗症、血管性老年痴呆、改善因缺血所致脑神经受损及脑组织损伤等 功能的新一代药物。和现有技术相比，它具有以下新颖性和先进性：
首先，从药物配伍方面来说，本品是在中医理论的指导下，以由三味中 药材进行配伍，方中选用川芎活血行气，祛风止痛，当归补血活血，天然冰 片开窍醒神的作用，三药配伍具有活血化淤，开窍醒神，行气通络之功效。 本品避免了大复方入药味数繁多之虞，不但保留了传统中药的优势，而且充 分体现了现代中药科学合理的配伍和作用相辅相成的特点；
第二，从药效方面来看，经大量药理学实验优选与验证，将三味药材按 照最佳的比例配比组合，实现了药物间的互补互促、协同增效的作用，药效 显著增加；
第三，药效学研究表明，它不仅具有明确的作用位点，起到活血化淤， 舒筋通络的效果，更由于本品对脑神经受损具有明显的保护作用而独具特点， 作为用于神经保护的抗早期中风中成药品种，是一个首创；
第四，本品所采用均为常用中药材，在科学的配伍下，以其显著的协同 增效作用，在服用量很小（每次服用量折合药材不足1.5g，仅相当于阳性对 照药通脉颗粒的四分之一）的情况下就可以起到良好的治疗效果，与市场同 类药品比较具有高效、成本低廉的显著优势，具有相当高的药物经济学意义。
具体药效详细见后面的试验分析。
具体实施方式
本发明提供一种由中药材川芎、当归的提取物和天然冰片经大量药效学 实验优选组合而成的药用组合物，其是一种具有保护脑血管、抗脑血管血栓 形成、抗心脑缺血、改善脑血管通透性等治疗效果的中药制剂，用于主治中 风急性期、恢复期及其后遗症、血管性老年痴呆等缺血性心脑血管疾病药物。
本实施例药用组合物不仅具有活血化淤，舒筋通络的效果，更由于本品 对脑神经功能的受损具有明显的修复作用而独具特点，作为用于神经保护的 抗早期中风品种，无疑是一个首创。
同时，本发明为纯中药制剂，所用原料均为常用药材，无毒副作用和不 良反应。下面的详细描述将有助于进一步理解本发明。
除另有说明外，本说明书的主要术语的定义如下：
川芎：是指伞形科植物川芎Ligustcum chuanxiong hort的干燥根。具有活 血行气，祛风止痛的作用。
当归：是指伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。具有 补血活血，调经止痛，润肠通便的作用。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不 调，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛等。
天然冰片：本品是樟科植物樟Cinnamomum camphora(L.)Presl新鲜的枝、 叶提取加工制成的结晶。具有开窍醒神，清热止痛的作用。用于治疗热病神 昏、痉厥，中风痰厥，惊痛痰迷，喉痹齿痛，口疮痈疡，目赤。
本发明提供的药用活性组分具有保护脑血管、抗脑血管血栓形成、抗心 脑缺血、改善脑血管通透性等作用，本发明是药用活性组分从天然中药材川 芎、当归中提取其有效成分和天然冰片组合而成的。
所用药材的重量配比为：川芎32份、当归32份、天然冰片1份。该药 用组合物由中药材川芎、当归经乙醇提取其中有效成分，和天然冰片合并后 制备而成的。
该药用组合物的工艺步骤主要包括以下几个方面：
Step1，第一次提取：将原药材川芎以及当归第一次加10倍量70%乙醇， 置于提取罐，保持70-100℃的任一温度，保温浸泡提取2小时，滤出提取液， 得到第一提取液，固体滤渣待用。
Step2，第二次提取：在所述固体滤渣中加入8倍量70%乙醇，置于提取 罐，保持70-100℃的任一温度，保温浸泡提取1.5小时，滤出提取液，滤出提 取液，得到第二提取液以及固体滤渣。
Step3，混合所述第一提取液与第二次提取液，在温度为60-70℃条件下， 对混合液进行减压浓缩至无醇味，得到提取浓缩物，所述浓缩物的相对密度 为1.10～1.30，其中所述相对密度在60℃时测得；
Step4，在所述提取浓缩物中加入粉碎的天然冰片溶解，即得所述药用组 合物；
在制成片剂时，继续包含以下步骤：
将上述药物组合物加入适量赋形剂中，压片，即得片剂。
为了更加具体，本发明人提供了以下的可选实施例：
实施例1
药用组合物的制备工艺：
取川芎、当归（各320g）置于提取罐中，第一次加入10倍量70%乙醇， 加热至沸腾后（约70℃），保温提取2小时，滤出提取液，得到第一次提取液， 固体滤渣待用；
第二次加入8倍量70%乙醇，继续于70℃下，保温提取1.5小时，滤出 提取液；
合并两次提取液，在温度60℃，真空0.06Mpa下，对混合的溶液进行浓 缩至无醇味得到提取浓缩物，相对密度为1.10～1.30（60℃），备用；
天然冰片（10g）加入上述提取浓缩物溶解后即得药用组合物。
实施例2
药用组合物的制备工艺：
取川芎、当归（各320g）置于提取罐中，第一次加入10倍量70%乙醇， 加热至沸腾后（约80℃），保温提取2小时，滤出提取液，得到第一次提取液， 固体滤渣待用；
第二次加入8倍量70%乙醇，继续于80℃下，保温提取1.5小时，滤出 提取液；
合并两次提取液，在温度65℃，真空0.07Mpa下，对混合的溶液进行浓 缩至无醇味得到提取浓缩物，相对密度为1.10～1.30（60℃），备用；
天然冰片（10g）加入上述提取浓缩物溶解后即得药用组合物。
实施例3
药用组合物的制备工艺：
取川芎、当归（各320g）置于提取罐中，第一次加入10倍量70%乙醇， 加热至沸腾后（约100℃），保温提取2小时，滤出提取液，得到第一次提取 液，固体滤渣待用；
第二次加入8倍量70%乙醇，继续于100℃下，保温提取1.5小时，滤出 提取液；
合并两次提取液，在温度70℃，真空0.08Mpa下，对混合的溶液进行浓 缩至无醇味得到提取浓缩物，相对密度为1.10～1.30（60℃），备用；
天然冰片（10g）加入上述提取浓缩物溶解后即得药用组合物。
实施例4
分别取实施例1、2、3制的药物组合物197g，分别执行以下的片剂制备 工艺，分别得到3种片剂。工艺如下：
在各药物组合物197g中，加入微晶纤维素190g，搅拌均匀，用20目筛 制粒，60－65℃干燥（使颗粒含水量为5%左右），16目筛整粒，加入羧甲基 淀粉钠6g、硬脂酸镁1.5g，混匀，过100目筛，筛入上述干颗粒中，充分混 匀，压片，即得。
实施例5
药用组合物的制备工艺：
Step1，川芎300g、当归200g置于提取罐中，第一次加入8倍量80%乙 醇，于提取罐中加热至沸腾后（约90℃），保温提取2小时，滤出提取液，得 到第一次提取液，固体滤渣待用；
Step2，第二次加入6倍量80%乙醇，继续于90℃下，保温提取1.5小时， 得到第二次提取液；第三次加入6倍量80%乙醇，继续于90℃下，保温提取 1.0小时，滤出提取液；
Step3，合并三次提取液，在温度60-70℃，真空0.06-0.08Mpa下，对溶 液进行浓缩至无醇味得到提取浓缩物，相对密度为1.05～1.20（60℃）备用；
Step4，天然冰片（5g）加入上述提取物溶解后即得药用组合物。
实施例6
取实施例5得到的药物组合物180g，加入微晶纤维素160g，搅拌均匀， 用20目筛制粒，60－65℃干燥（使颗粒含水量为4%左右），16目筛整粒，加 入羧甲基淀粉钠5g、硬脂酸镁1.2g，混匀，过100目筛，筛入上述干颗粒中， 充分混匀，压片，即得。
为了说明本发明的有益效果，本发明人分别提供以下的试验数据：
第一：川芎、当归乙醇提取试验对比分析试验
本发明人在进行本发明药物组合物的试验过程中，对本发明的川芎、当 归的有效药物成分：阿魏酸以及藁本内酯（阿魏酸以及藁本内酯均是当归、 川芎中的有效药分，是衡量当归、川芎质量的重要参数）的提取工艺进行了 深入的研究，对乙醇二次乙醇提取的提取条件（温度、压强）进行了近两年 的提取试验分析，具体试验如下：
试验仪器:高效液相色谱仪（岛津LC-10ATvp，紫外检测器SPD-10AVP）， AE240型电子分析天平、恒温水浴锅。
试验操作：取川芎、当归各100g，加2000ml70%乙醇在不同温度下分别 进行常压提取2小时，提取之后滤过，从滤液中精密量取3ml，用70%乙醇定 容至10ml，过滤，作为供试品溶液，分别测定提取溶液中阿魏酸和藁本内酯 的含量，变化如图1所示；
阿魏酸对照品：中国药品生物制品检定所提供，批号：110773-200611， 藁本内酯(超临界萃取挥发油中制备，纯度98%以上)。乙腈为色谱纯，其余试 剂均为分析纯；
阿魏酸检测条件：色谱条件为150×4.6mmC18柱，流动相：甲醇∶水∶ 乙酸(35∶65∶1)流动相，320nm波长，1ml/min流速，30℃柱温；
藁本内酯检测条件：色谱条件为150×4.6mmC18柱，流动相：甲醇20.1% 三氟乙酸水溶液(67∶33)采用梯度洗脱；检测波长：284nm；流速：1ml/min； 柱温：30℃。
由图1可见，发现在川芎、当归的乙醇提取工艺中，提取液中阿魏酸以 及藁本内酯的含量随着提取温度的升高，但是在80℃时意想不到地呈现临界 突变，在80℃时藁本内酯的含量达到最高值，在80℃之后藁本内酯的含量逐 渐下降。
第二：组合物药理实验比对分析：
下面用药理实验进一步说明本发明的药效：
药物组合物：I（川芎：当归：天然冰片=24：24：1）
药物组合物：II（川芎：当归：天然冰片=28：28：1）
药物组合物：III（川芎：当归：天然冰片=32：32：1）
药物组合物：IV（川芎：当归：天然冰片=36：36：1）
药物组合物：V（川芎：当归：天然冰片=40：40：1）
药物组合物：VI（川芎：当归：天然冰片=44：44：1）
阳性对照药：通脉颗粒
1、大鼠脑缺血模型试验
取Wistar大鼠60只，体重300～350g，雄性，随机取出6只作为对照， 其他大鼠制备脑缺血模型。制备脑缺血模型的大鼠，用10%水合氯醛10ml/kg 腹腔注射麻醉，仰卧固定于鼠台，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉和颈外 动脉并用丝线结扎，于颈总动脉分叉处剪一小口，插入事先烧制成圆头的尼 龙线插入颈内动脉，遇到阻力时固定尼龙线，插入深度约为18mm，然后依 次缝合肌肉、皮肤，腹腔注射青霉素20万单位，连续3天；对照组大鼠按制 备脑缺血模型大鼠操作，但不插入尼龙线。待大鼠清醒后，取脑缺血模型大 鼠54只，按神经功能评分分层随机分为9组；对照组和模型组给纯净水，其 他组大鼠分别给本品不同配方比例和阳性对照药，灌胃给药，共给药7天。
1.1药物组合物对大鼠脑缺血模型神经功能评分的影响
药物组合物I、II、III、IV、V、VI的给药剂量：0.76g/kg；
阳性对照药的给药剂量：2.7g/kg
表一：各药物组合物对大鼠脑缺血模型神经功能评分的影响n=6)，
在表一中，表示各药物组合物治疗前后神经功能评分比较，n为 各组大鼠试验组的大鼠个数。各受药实验组与对照组、以及模型组分别相比 较，计算其P值，其中参数P为统计学中最常用的指标参数，P值指的是相 互比较的两者的差别是由机遇所致的可能性大小。
在表一中，标注（++）的组，其与对照组比较，p<0.05；标注（*）的 组，其与模型组相比较，p<0.05；标注（**）的组，其与模型组相比较，p<0.01。
由表一可见，给药前，各组脑缺血模型大鼠与对照大鼠比较，神经功能 评分显著增加；各组脑缺血模型大鼠之间比较无显著差异；给药5天后，各 组脑缺血模型大鼠神经功能评分较给药前显著下降，与对照比较显著增加； 与模型比较，药物组合物III使脑缺血大鼠神经功能评分显著降低，大大优于 阳性对照药；并且显著优于其他组分，并且其在药分相同但各组分的含量不 同的各组药物组合物中，其相对于组分配比较低的药物组合物I-II以及组分配 比较高的IV-VI，其用药效果在药物组合物III处取得意想不到的药效。
1.2药物组合物对大鼠脑缺血模型脑组织缺血面积的影响
药物组合物I、II、III、IV、V、VI的给药剂量：0.76g/kg；
阳性对照药的给药剂量：2.7g/kg。
表二：药物组合物对大鼠脑缺血模型脑组织缺血面积的影响n=6)
其中，表示各药物组合物治疗后脑缺血面积（%），n为各组大鼠 试验组的大鼠个数。各受药实验组与对照组、以及模型组分别相比较，计算 其P值，其中参数P为统计学中最常用的指标参数，P值指的是相互比较的 两者的差别是由机遇所致的可能性大小。
在表二中：
标注（++）的组，其与对照组比较，p<0.05；
标注（*）的组，其与模型组相比较，p<0.05；
标注（**）的组，其与模型组相比较，p<0.01。
根据表二可见：给药后，与对照比较，模型组大鼠的脑缺血面积显著增 加；与模型组相比，药物组合物II、III、IV、V和阳性对照药均明显降低大 鼠脑缺血面积，药物组合物III其在药分相同但各组分的含量不同的各组药物 组合物中，其相对于组分配比较低的药物组合物I-II以及组分配比较高的 IV-VI，其用药效果（在降低大鼠的脑缺血面积）在药物组合物III处取得意想 不到的药效。
实验结果表明，药物组合物III较其他配比具有最显著的药效学效果，为 突出的最佳配方组合，且其各组分重量配比为可取得意想不到结果的配比。
第二：麻醉Beagle犬脑血流试验
取Beagle犬30条，体重8～10kg，雌、雄各半，按性别体重分层随机分 为5组。
对照组给纯净水，其他组分别给予药物组合物III的低、中、高剂量(0.11、 0.23、0.45g/kg)和通脉颗粒2.7g/kg，经口给药，共给药7天。末次给药前， 用戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉，仰卧于手术台，分离股静脉，插管输 液；分离股动脉，插入PT-100型生物血压传感器导管，接入ML224桥式信 号放大器；颈部剪毛，切开颈部正中皮肤，分离肌层，找出颈总动脉，向上 分离出颈内动脉，置FF030T型电磁流量计探头，以MFV-1200型电磁血流计 测颈内动脉血流量；四肢刺入针型电极，以6511心电图机记录Ⅱ导联心电图； 上述信号均用PowerLab/8e多道生理记录仪记录并用Chart4.2.3软件进行分析。 上述指标稳定后，药物用纯净水稀释经胃管给药。
其中上述的给药剂量g/kg表示：每千克给药体给予的药物重量。
2.1药物组合物III对Beagle犬脑血管血流量的影响
得到的药物组合物III以及通脉颗粒对Beagle犬脑血管血流量的影响对照 图如图2所示。
由图2可见，对照犬给药后脑血管血流量增加，约30min时达到峰值， 随后缓慢下降，至60min后快速下降，120min时下降19%，180min时下降 32%。药物组合物III中、高剂量组给药后脑血管血流量增加，约15min时达 到峰值，随后缓慢下降，至60min后血流保持稳定，血流下降10%左右，并 维持至180min；与对照比较，中剂量组(0.23g/kg)、高剂量组(0.45g/kg)和阳 性对照药（2.7g/kg）使犬脑血管血流量的变化明显减小，且药物组合物优于 阳性对照药；低剂量组（0.11g/kg）对脑血管流量无明显影响(图2)。
在图2中：
曲线表示对照组中Beagle犬脑血管血流量的影响，
曲线表示药物组合物III低剂量组中Beagle犬脑血管血流量的影响，
曲线药物组合物III中剂量组中Beagle犬脑血管血流量的影响，
药物组合物III髙剂量组中Beagle犬脑血管血流量的影响，
阳性对照药（通脉颗粒）中Beagle犬脑血管血流量的影响；
标注（*）的组，本组与对照组相比较，p<0.05，
标注（**）的组，本组与对照组相比较，p<0.01。
2.2药物组合物III对Beagle犬脑血管脑血管阻力的影响
得到的药物组合物III对Beagle犬脑血管阻力的影响如图3所示。
由图3可见，对照犬给药后脑血管阻力略微下降，约30min后快速上升， 120min时上升28%，180min时上升61%。中剂量组(0.23g/kg)、高剂量组 (0.45g/kg)给药后脑血管阻力先下降，约30min后缓慢上升，至120min时分 别上升19%和15%，至180min分别上升14%和24%；与对照比较，给药后 180min，中剂量组(0.23g/kg)、高剂量组(0.45g/kg)和阳性对照药(2.7g/kg)使犬 脑血管阻力的改变明显减小(图3)。
在图3中：
曲线表示对照组中Beagle犬脑血管阻力的影响；
曲线药物组合物III低剂量组中Beagle犬脑血管阻力的影响；
曲线药物组合物III中剂量组中Beagle犬脑血管阻力的影响；
曲线药物组合物III髙剂量组中Beagle犬脑血管阻力的影响；
曲线阳性对照药（通脉颗粒）中Beagle犬脑血管阻力的影响；
标注（*）的组，本组与对照相比较，p<0.05，
标注（**）的组，本组与对照相比较，p<0.01。
2.3药物组合物III对Beagle犬血压的影响
分别得到表三、四、五所示的实验数据。
表三：药物组合物III对Beagle犬动脉收缩压的影响n=6)
在表三中，表示各药物组合物治疗前后犬动脉收缩压变化值，n 为各组大鼠试验组的大鼠个数。
表四：药物组合物III对Beagle犬动脉舒张压的影响 n=6)
在表四中，表示各药物组合物治疗后脑缺血面积（%），n为各组 大鼠试验组的大鼠个数。各受药实验组与对照组、以及模型组分别相比较， 计算其P值，其中参数P为统计学中最常用的指标参数，P值指的是相互比 较的两者的差别是由机遇所致的可能性大小。
在表四中：
标注（*）的组，本组与对照相比较，p<0.05；
标注（**）的组，本组与对照相比较，p<0.01。
表五：醒脑舒络片对Beagle犬平均动脉压的影响n=6)
在表五中，表示各药物组合物治疗前后犬平均动脉压变化值，n 为各组大鼠试验组的大鼠个数。各受药实验组与对照组相比较，计算其P值。
在表五中：标注（*）的组，本组与对照相比较，p<0.05；
标注（**）的组，本组与对照相比较，p<0.01。
综合药效结论：
通过上述的药效学实验结果表明组合物I、II、III、IV、V、VI均能减轻 脑缺血大鼠神经功能障碍，降低大鼠脑组织损伤面积，对以药物组合物III效 果意向不到的最佳，该配比药物协同作用最突出，在用量仅为阳性对照药约 1/4的情况下，各项治疗指标均优于或相当于阳性对照药，且能明显使脑缺血 大鼠神经功能评分显著降低，增加脑血管流量，降低脑血管阻力，具有明显 的改善脑神经缺失功能和抗脑组织缺血损伤的作用。