技术领域
本发明涉及治疗肝炎的药物组合物。
背景技术
我国是各种肝病、肝癌及胆道疾病的高发区，各种肝病的病情危重与预后，主要是 观察胆红素、白蛋白等指标，目前治疗没有特效药，辅助治疗的退黄药有门冬氨酸，促 肝细胞生长素，肾上腺皮质激素，苯巴比妥类等，但退黄效果不佳。中药茵陈、大黄、 赤芍、山栀等退黄效果也较差，均不可靠。
肝脏是机体生化合成与分解的主要场所，酸碱物质对合成与分解，氧化与还原起条 件作用，当某些因素造成肝脏碱性不足或酸性积聚时，造成有些中间体或物质的过剩与 不足，在严重肝病时，表现在血清转氨酶，白蛋白，胆红素等不同程度的异常。
胆红素来源于衰老的红细胞，化学结构为吡咯碱与2.3两环的丙酸基团，生理情况 下酸基与N碱形成卷曲分子，表现为＝O…H-N＝形式，碱性情况下＝O…H-N＝水解断 裂，与葡萄糖酸2-位羟基等失水变成脂类盐，在肝细胞损害时，其水解与合成受阻，造 成胆红素升高。
发明内容
本发明旨在提供一种使尿黄明显减轻、胆红素明显下降的治疗肝炎的药物组合物。
本发明的解决方案是基于医学对肝炎机理的认识、治疗原则和临床实践提出的。
治疗肝炎的药物组合物，其特征在于它是由下列重量配比的原料制成的药剂：
碳酸氢钠 0.3-1.2
甘草酸二铵 0.05-0.15。
碳酸氢钠又名小苏打，化学分子式：NaHCO3，结构式：
其性状：白色结晶性粉末，无臭味咸，能溶于水，水溶液呈弱碱性反应，遇酸及酸 性药物则起泡放出CO2。
药理及应用：
1、其口服后能迅速中和胃中过剩的胃酸，减轻疼痛，但作用持续时间较短，口服 易吸收，能碱化尿液，与某些磺胺药同服，可防止磺胺在尿中结晶析出，尿液碱化可使 有机酸自肾小管的重吸收减少，这一作用在苯巴比妥、阿司匹林等的中毒解救中有一定 应用价值。
2、静脉给予5％溶液，用于代谢性酸血症，能直接增加机体的碱储备，使体内氢离 子浓度降低。也用于高钾血症，各种原因引起的伴有酸中毒症状的休克，早期脑栓塞以 及严重哮喘持续状态经其它药物治疗无效者，具体用法用量，根据病情而定。
3、4％溶液在妇科用于冲洗阴道或坐浴，可使阴道内呈碱性，抑制真菌繁殖，用于 真菌性阴道炎。3％溶液用于滴耳，有软化耵聍作用。
针对胆红素，碳酸氢钠进入机体后，一、则参与氧化与还原代谢，调节酸碱度，对 合成与分解起催化作用，二、则可逆变为CO2+NaOH，CO2可随肺呼吸排出体外，氢氧化 钠与卷曲的吡咯碱丙酸基反应生成吡咯碱丙酸钠进入胆囊，在参与肝肠循环过程中可生 成胆汁酸盐不再吸收入血，三、则胆红素是两性物质，丙酸基活性较强，卷曲时，酸性 较高，表现为酸性积聚，应用碳酸氢钠也是中和反应。
白蛋白是肝脏合成制造，在肝细胞严重损害时，白蛋白的合成及其在细胞内的运输 和释放等过程均发生障碍，造成降低，碳酸氢钠可增加肝细胞硷储备，增加肝细胞硷储 备，增强合成还原及释放等功能，减少肝细胞损害。
谷丙转氨酶是氨基转氨酶，是肝细胞破坏，细胞膜透适性增强及线粒体损伤的一项 敏感指标，碳酸氢钠能增强还原，增加氨基与酮基的转换，减轻肝细胞损害。
甘草酸二铵其分子式为：C42H68N2O16，分子量857.01。其性状：为无色澄明液体。 药理：具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，药理实验证明，小鼠口服 能减轻因四氯化碳等引起的血清谷丙氨基转移酶及谷草氨基转移升高适应症。本品适用 于伴有谷丙氨基转移酶升高的急慢性病毒性肝炎。
为了更好地理解本发明的实质，下面就该药物组合物在减轻肝损害的药用机理并结 合临床实例作进一步地说明。
临床实施例：
1、一般资料：
病例从1996-2001年，在98例肝病中，急性肝炎76例，慢性肝炎22例，其中男 65例，女33例，年龄17-72岁，临床表现有巩膜及全身皮肤明显黄染，牙龈出血，腹 胀，上腹部不适，食欲不振，恶心呕吐，肝区隐痛，腹壁静脉曲张，两下肢浮肿及尿黄 等，对照组71例，急性肝炎52例，慢性肝19例，男44例，女27例，年龄15-68岁， 两组的年龄，病程，临床表现，特征，辅助检查及病原学诊断均无显著差异，具有可比 性。
2、实验室检查(县市级以上医院)：
肝功能(用动力学方法)，试剂由上海长征医学科学有限公司生产，DB15-145μ mol/L，TB25-330μmol/L，ALT50-1200u/L，AST45-1318 u/L，TP98-48G/L，ALB18-58G/L， B超、CT提示：慢性肝损害，肝硬化伴腹水，脾大，门静脉1.2-2.0等。
3、治疗方法：
A、重症肝炎病人：治疗组用5％碳酸氢钠250ml静脉滴注或用10％葡萄糖250ml加 5％碳酸氢钠40-60ml，甘草酸二铵30-40ml静脉滴注，每日一次，单独应用退黄效果极佳， 提高白蛋白效果较佳，与甘草酸二铵或强力宁联合运用可提高降酶效果，10天为一疗程， 对照组给予促肝细胞生长素，甘草酸二铵，门冬等静脉滴注。
B、轻度及中度胆红素增高病人：治疗组用碳酸氢钠片口服，每次1-2g，每日3次， 转氨酶增高者可给予甘草酸二铵等降酶治疗。
4、结果：98例患者均于治疗一至两个疗程内尿黄明显减轻，直接胆红素和总胆红 素都明显下降，其中TB≥250μmol/L，5％碳酸氢钠250ml静滴2-3个疗程可将至40μ mol/L以下或正常。两组结果疗效见下表： 组别 例数 TB≥250 例数 TB≥100 例数 TB≥25 例数 无效 例数 有效 例数 有效 率 治疗 98 16 39 41 2 96 97.9％ 对照 71 13 28 30 59 12 16.9％
经统计学处理，查t界值表，得P＜0.001，表明有显著对比意义。
5、临床实例
实例一
陈万林，男30岁，患者于2001年2月10日因恶心呕吐，腹胀伴全身黄染两个月 余而来就诊，体查：巩膜及全身皮肤明显黄染，心肺正常，肝区叩击痛(+)，脾肋下 4cm，质硬，压痛(+)，腹部移动性浊音(+)，肠鸣音亢进，实验室检查肝功能：DB65 μmol/L，TB254.6μmol/L，TP80G/L，ALB34G/L，AST960u/L，ALT1290u/L，甲胎蛋白 (AFP)780，两对半：HBsAg+，HBsAg-，HBcAg+，HBeAg+，HBeAg-，B超：慢性肝损 害，肝硬化伴腹水，脾大，诊断：重症乙型肝炎硬化腹水，治疗：1、降酶退黄升蛋白： 10％葡萄糖250ml加50％碳酸氢钠50ml，甘草酸二铵40ml静脉滴注，每日1次。2、降AFP 治疗：异A0.2口服，每日3次。3、控制HBV复制：复方DNA0.2口服，每日3次，2001 年3月1日复查：肝功能DB24μmol/L，TB98μmol/L，TP79G/L，ALB39G/L，AST24u/L， ALT310u/L，甲胎蛋白(AFP)650，两对半：HBsAg+，HBsAb-，HBcAb+，HBeAg-， HBeAb-，B超示腹水消失，2001年3月24日复查：肝功能DB5.8μmol/L，TB21μmol/L， TP76G/L，ALB43G/L，AST29u/L，ALT38u/L，AFP19，两对半HBsAg+，HBsAb+，HBcAb -，HBeAg-，HBeAb-，一般情况良好，精神可，食欲佳继给复方DNA0.2抗病毒口服， 每日3次，随防后一切正常。
实例二
许永玉，女24岁，患者于2000年10月12日因恶心、乏力，尿黄一月余。体查： 神清、精神萎，巩膜及全身皮肤明显黄染，心肺正常，肝肋1cm，质软，压痛(+)，脾 肋下2cm，质中，压痛(+)，腹平软，肠鸣音正常，实验室检查：肝功能DB12μmol/L， TB42μmol/L，TP81G/L，ALB44G/L，ALT89u/L，AST110 u/L，两对半：HBsAg+，HBsAb -，HBcAb+，HBeAg+，HBeAb-，2000年11月28日复查：肝功能：DB4.2μmol/L，TB16 μmol/L，TP79G/L，ALB43G/L，ALT23u/L，AST29u/L，两对半：HBsAg+，HBsAb-， HBcAb-，HBeAg-，HBeAb-，嘱停10％葡萄糖250ml加碳酸氢钠40ml，甘草酸二铵40ml 静脉滴注，改碳酸氢钠0.9口服，每日3次，复方异A0.2，每日3次继服，2000年12 月25日复查：肝功能全部正常，两对半全部转阴，随防2001年，2002年至今肝功能全 部正常，两对半全部阴性。嘱注射乙肝疫苗产生保护抗体。
实例三
栾保朝，男48岁，患者于2000年3月7日因恶心呕吐，尿黄两个月诊断为胰腺癌 由江苏省肿瘤医院转入我科，体查：神清，精神极萎，慢性痛苦面容，巩膜及全身皮肤 充满黄染HR106次/分，无病理性杂音，呼吸急促，两肺呼吸音粗，腹壁静脉显露，腹 膨隆，肝脾肋下无法触及，移动性浊音(+)，两下肢凹陷性浮肿，实验室检查：肝功 能DB86μmol/L，TB290μmol/L，TP83G/L，ALB25G/L，ALT54u/L，AST96u/L，两对半： HBsAg+，HBsAb-，HBcAb+，HBeAg-，HBeAb+，B超显示：胰体占位，肝损害，大量 腹水，CT显示：浸润型胰腺癌，腹腔淋巴结转移，肝损伤，腹腔大量腹水，诊断：1、 胰腺癌，2、重症乙型肝炎，3、肝硬化伴腹水，治疗：1、10％葡萄糖250ml加5％碳酸氢 钠40ml，甘草酸二铵30ml静脉滴注。2、复方异A0.2口服，每日3次。3、复方DNA0.2 口服，每日3次。4、阿托品0.3mg口服，每日2次。5、VB60.1口服，每日3次，经治 疗，呕吐减轻腹痛缓解，黄疸渐消，于3月24日复查肝功能DB38μmol/L，TB124μmol/L， TP82G/L，ALB31G/L，ALT50u/L，AST81u/L，上腹隆起变软，嘱停阿托品口服，余治疗 不变，4月18日复查肝功能DB11μmol/L，TB27μmol/L，TP80G/L，ALB38G/L，ALT37u/L， AST41u/L，B超显示：胰体占位明显缩小，有滤泡形成，少量腹水，CT显示：胰体钙化， 滤泡急性胰腺炎(胰腺囊肿)，嘱给予抗炎治疗，5月11日因发热，畏寒，上腹部疼痛， 呕吐等，再次复查肝功能DB35.4μmol/L，TB19μmol/L，TP79G/L，ALB42G/L，ALT32u/L， AST37u/L，血常规：WBC1800万u，中性90％，RBC416万u，CT显示：坏死性胰腺炎， 胰体钙化，于2000年6月2日因坏死性胰腺炎，脓毒血症，感染性休克而死亡。
实例四
雍化英，女69岁，患者于1998年9月2日因腹胀腹痛伴尿黄两个月，体查：神清， 精神萎，发育正常，营养中等，皮肤巩膜明显黄染，心肺正常，腹壁静脉显露，肝肋下 2cm，质中，压痛(+)，脾肋下3cm，质中，压痛(+)，腹膨隆，肠鸣音亢进，移动性 浊音(+)，右下腹可触及6×6cm肿块，有压痛两下肢凹隐性浮肿，肝功能DB26μmol/L， TB116μmol/L，TP84G/L，ALB35G/L，ALT109u/L，AST151u/L，CT显示：肝右后叶占位 (浸润型ca)，下腔静脉ca栓形成，腹腔淋巴结肿大，大量腹水，诊断：浸润型肝癌， 治疗：1、10％葡萄糖250ml加5％碳酸氢钠40ml，甘草酸二铵30ml静脉滴注。2、复方异 A0.2口服，每日3次，于10月25日复查肝功能：DB4.6μmol/L，TB18μmol/L，TP78G/L， ALB44G/L，ALT16u/L，AST291u/L，B超显示：肝占位钙化，未见腹水，嘱停碳酸氢钠， 甘草酸二铵的应用，嘱给复方异A0.2口服，于98年12月29日再次复查肝功能正常， CT显示：肝右后叶占位钙化，至今四年余身体健康。
6、碳酸氢钠加甘草酸二铵对肝损害的效果分析
发明人自1998-2001年用碳酸氢钠加甘草酸二铵治疗急慢性肝炎68例，疗效显著， 具体情况如下：
(1)一般资料
将68例患者分为两组，治疗组38例，男21岁，女17例，年龄19-65岁，对照 组30例，男17例，女13例，两组在年龄、性别，临床表现，病情程度等方面经统计 学处理，无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
(2)诊断标准
68例均符合急慢性肝炎诊断标准，实验室检查DB10-50μmol/L，TB25-195μ mol/L，TP80-50G/L，ALB20-40G/L，ALT60-80u/L，AST50-10001u/L，B超、CT提 示肝损害等。
(3)治疗方法
对中至重症，治疗组对肝病采用碳酸氢钠加甘草酸二铵静脉滴注，对轻度肝功能异 常者给予碳酸氢钠口服，甘草酸二铵胶囊或其它降酶药口服，对照组采用甘草酸二铵加 促肝细胞生长素或门冬等其它药静脉滴注，均为10天为一疗程。
(4)结果：
20天复查肝功能：治疗组DB5-25μmol/L，TB17-80μmol/L，TP80-55G/L，ALB30 -46G/L，ALT20-150u/L，AST22-1801u/L，对照组DB8-56μmol/L，TB23-210μmol/L， TP80-50G/L，ALB18-39G/L，ALT58-240u/L，AST55-280u/L，40天复查肝功能：治 疗组DB3-8μmol/L，TB12-23μmol/L，TP79-61G/L，ALB36-47G/L，ALT10-36u/L， AST12-381u/L，对照组DB5-70μmol/L，TB16-290μmol/L，TP88-50G/L，ALB17- 45G/L，ALT20-270u/L，AST24-320u/L。
(5)分析
甘草酸二铵是甘草酸与氢氧化氨反应的氨盐，具有较强抗炎，保护肝细胞膜及改善 肝功能的作用，适用于急慢性肝炎的谷丙转氨酶升高，与碳酸氢钠合作，1、增强降酶 效果，在慢性及在重症肝病中，常见有顽固性转氨酶升高，单用甘草酸二铵疗效不满意， 与碳酸氢钠合用，降酶效果良好；2、产生互补效果，甘草酸二铵对转氨酶升高效果较 好对胆红素升高，白蛋白降低无效，碳酸氢钠针对胆红素升高效果较好，对白蛋白降低 效果次之，对转氨酶升高效果更次之，两者合用取长补短，对肝功能三指标均有满意效 果。
从上述结果，可见本发明的药物组合物的优点是具有显著的治疗胆红素升高的作 用，具有降低转氨酶的作用，同时具有升高白蛋白的作用。另一方面其价格便宜，制造 工艺简单，可制成注射剂型、口服剂型、口服片剂、胶囊等，使用方便。
具体实施方式
实施例一：
取碳酸氢钠300g，甘草酸二铵50g，淀粉20g，按常规工艺制成片剂或胶囊1000 片/粒。使用方法：每次3-5片/粒，每日3次。
实施例二：
取碳酸氢钠12.5g，甘草酸二铵150mg，制成注射液250ml，使用方法：静脉滴注。