技术领域
本发明涉及老化黄斑变性治疗剂。
背景技术
老化黄斑变性是50岁以上的人多发、在比日本人对光刺激较弱的欧美人中 成为失明原因的第一位的原因不明的眼部的难症，据说其患者数量在一千万人 以上。此外，由于因生活方式的欧美化、电视和电脑的普及而眼部接受光刺激 的机会增多、平均寿命延长等，在日本发病数量也在增加。该老化黄斑变性中， 由于视网膜色素上皮细胞的异常老化而黄斑部变性，表现出视野的中心部分模 糊、看上去扭曲、中心变得不可见、发暗等症状。
老化黄斑变性有萎缩型和渗出型。萎缩型是黄斑部受到损伤而萎缩，由于 没有自觉症状，所以并不需要特别治疗。渗出型是因老化废物的刺激发生血管 新生而导致视网膜变形，由于会引起视网膜色素上皮剥离、脉络膜血管的新生、 视网膜下出血，导致视力丧失，因此需要进行治疗。其治疗方法有激光光凝固、 脉络膜新生血管去除术、黄斑移动术等外科疗法和低频放射线疗法、光动力学 疗法、经瞳孔的温热疗法等暂定疗法。另一方面，通过药物的治疗方法有为了 预防出血而使用止血剂、为了给视网膜营养而使用维生素药物，但它们只不过 是对症疗法，不能说是有效的疗法。
发明的揭示
本发明的目的在于提供直接作用于老化黄斑变性的药物。
本发明者对于在老化黄斑变性的治疗中具有效果的药物进行了各种探索 后，最近发现后述的通式(1)所表示的孕甾酮衍生物对视网膜功能没有影响， 具有良好的脉络膜血管新生抑制作用，老化黄斑变性症状的减轻、治疗的效果 良好，从而完成了本发明。
即，本发明提供老化黄斑变性治疗剂，其特征在于，以通式(1)
所表示的孕甾酮衍生物作为有效成分，式中，R1表示碳原子数1～23的烃基。
此外，本发明还提供上述通式(1)所表示的孕甾酮衍生物在老化黄斑变性 治疗剂的制造中的应用。
另外，本发明还提供老化黄斑变性的处置方法，其特征在于，投与有效量 的上述通式(1)所表示的孕甾酮衍生物。
本发明的老化黄斑变性治疗剂的脉络膜血管新生抑制效果良好，减轻、治 疗由视网膜的黄斑部变性引起的视野的中心部分模糊或看上去扭曲等老化黄 斑变性的症状的效果良好，特别是可以用作渗出型老化黄斑变性治疗剂。
附图的简单说明
图1是表示投与FMPA所产生的大鼠的CNV发生抑制效果的图。图2是表示投 与FMPA所引起的ERG的a和b波的振幅比b/a的变化的图。
实施发明的最佳方式
通式(1)所表示的孕甾酮衍生物记载于WO95/26974号公报中，已知具有血 管新生抑制作用，可以作为恶性肿瘤、糖尿病性视网膜症、风湿病等的治疗剂， 但并不知道其具有老化黄斑变性治疗效果。
通式(1)中的烃基R1可以例举碳原子数1～23的直链、支链或环状的烷基或 链烯基。其中，较好是碳原子数1～17的烷基。更优选地，R1可以例举甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正庚基等碳原子数1～7的烷基，特别 好是R1为甲基的9α-氟-6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮(9α -fluoromedroxyprogesterone acetate：以下也记作FMPA)。
通式(1)所表示的孕甾酮衍生物通过WO95/26974号公报所记载的方法制 造。
通式(1)所表示的孕甾酮衍生物，如后述实施例所示，通过有力地抑制老 化黄斑变性引起的脉络膜血管新生、抑制视网膜的黄斑部的变性，可以作为老 化黄斑变性、特别是渗出型老化黄斑变性治疗剂使用。
本发明的老化黄斑变性治疗剂除了作为有效成分的通式(1)所表示的孕甾 酮衍生物之外，掺入通常所使用的医药用载体，通过常规方法制造。
医药用载体可以例举水性或非水性溶剂、溶解助剂、稳定剂、保存剂、表 面活性剂、止痛剂、缓冲剂、悬浊剂、增粘剂等。
本发明的老化黄斑变性治疗剂的剂型较好是液体、软膏。
本发明的老化黄斑变性治疗剂较好是允许作为滴眼液、眼球囊注入剂、眼 底注入剂等眼科治疗剂的形态。
制成滴眼液的情况下，在不引起眼痛的范围内，可以根据需要掺入医药领 域允许的其它成分，可以例举例如ε-氨基己酸、甘草酸二钾、双氯芬酸钠、 普拉洛芬等抗炎症剂；盐酸四氢萘唑啉、盐酸苯福林、盐酸萘甲唑啉、盐酸四 氢萘唑啉等血管收缩剂；色甘酸钠、酮替芬等抗过敏剂；扑尔敏、苯海拉明等 抗组胺剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、山梨酸、氯丁醇等防腐剂；聚氧乙烯 固化蓖麻籽油、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等表面活性剂；盐酸吡哆醇、磷 酸核黄素、氰钴胺素、泛酸醇、生育酚醋酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸钠等维生 素类；软骨素硫酸钠、L-天冬氨酸钾、氨基乙磺酸等氨基酸类；氯化钠、氯化 钾等无机盐类等。
制剂的pH可以用盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、碳酸氢钠等pH调整剂适 当调整。
从老化黄斑变性的治疗效果来看，本发明的老化黄斑变性治疗剂的投与量 较好是根据患者的症状、年龄、体重等将0.01～300mg通式(1)的化合物分1～5 次投与。
实施例
以下，例举实施例，对本发明进行详细说明，但是本发明并不局限于这些
实施例。
实施例1
对FMPA的结膜下投与产生的脉络膜血管新生的抑制效果用激光诱发大鼠 脉络膜血管新生(Chorodaial Neovascularization：以下也记作CNV)模型进行 测定。
(1)大鼠CNV模型的制作
将大鼠(Brown Norway系统，8周龄，雄性)全身麻醉，滴一滴市场上销售 的滴眼液(ミドリンP(注册商标)，参天制药株式会社制)使其瞳孔散大后，通 过氪激光光凝固装置(MC-7000L，ニデツク公司制)进行光凝固。光凝固是将焦 点定在视网膜深层，避开粗的视网膜血管，散布地在8处进行(凝固条件：光斑 大小100μm，功率100mW，凝固时间0.1秒)。光凝固对双眼都实施。光凝固后， 进行眼底摄影，确认激光照射部位，饲养14天，制成大鼠CNV模型。
(2)受试药物的投与
光凝固后，用带有30号针头的微型注射器向眼球的上部结膜以50μl/眼投 与一次在基质中溶解了受试药物的溶液。该受试药物投与4只大鼠。
基质使用含有0.4重量％Tween80和2.6重量％浓甘油的水溶液。
药物投与分基质组(组1)、FMPA1000μg/眼投与组(组2)、FMPA3000μg/眼 投与组(组3)和比较药物(AL3789，Alcon公司制)1000μg/眼投与组(组4)这4组 进行。
作为比较药物使用的AL3789是具有以下结构的甾族化合物。
(3)评价方法
光凝固14天后，从尾静脉注入0.1mL10重量％荧光素，使用荧光眼底造影 装置(ProIII，兴和株式会社制)进行摄影，观察是否存在CNV。这时，将眼球发 现白浊的大鼠排除在是否存在CNV的判定之外。是否存在CNV的判定如下：在照 射部位没有观察到荧光漏出的情况判定为阴性，观察到荧光漏出的情况判定为 阳性。计算出相对于各眼球的所有照射部位数(8处)的阳性的照射部位数的比 例，计算将基质组(组1)的CNV发生比例设为100时的各投与组的CNV发生比例， 作为CNV发生率(％)。显示极轻度荧光的以2处光斑的发生记作一个阳性。
(4)统计处理
CNV发生率用平均值±S.E.表示，基质组(组1)和各FMPA组(组2、3)之间在 方差分析后进行杜纳(Dunnett)多重比较测验，基质组与比较药物组(组4)之间 和FMPA组(组2)与比较药物组之间进行t测验。显著水平都为双尾5％。
结果如图1所示。
本发明的老化黄斑变性治疗剂FMPA的投与组具有用量依赖性的CNV抑制作 用，FMPA1000μg/眼投与组(组2)和FMPA3000μg/眼投与组(组3)相对于基质 组，CNV发生率为62.2±6.7％、48.9±6.5％，都表现出统计上显著(p＜0.01显 著)的CNV抑制作用。
实施例2
实施例1的测定结束后，用视网膜电流图(ERG)测定老化黄斑变性治疗剂 对视网膜功能的影响。
测定方法
将结束了实施例1的测定的大鼠在暗室中饲养1小时以上，实施暗适应。以 下的操作在暗室中于红色光下进行。将大鼠全身麻醉，与实施例1同样地滴入 滴眼液使其瞳孔散大。向麻醉下的大鼠滴入1滴0.4重量％ベノキシ一ル(注册 商标)(参天制药株式会社制)后，固定在测定台上，在大鼠的尾和鼻分别安装 接地电极(针电极)和无关电极(针电极)。在大鼠的眼上安装LED电极后，熄灭 红光。在示波器上确认记录状态后，记录ERG(光刺激时间15毫秒，发光亮度 3000cd/m2(500μW))。
从得到的波形用ERG测定装置(NEC SYNAX ER1100，NEC制)测定a和b波的振 幅，算出ERG的b波振幅相对于ERG的a波振幅的比例(b/a比)，与实施例1同样地 进行统计处理。
结果如图2所示。
即使投与本发明的老化黄斑变性治疗药，b/a比也没有发现变化，对视网 膜功能没有影响。
实施例3
制造以下组成的滴眼液。
组成：FMPA 0.05重量％
氯化钠 0.08
磷酸二氢钠 0.001
苯扎氯铵 0.0001
精制水 总100