技术领域
本发明涉及一种左旋氨氯地平或其可药用盐和加成盐与阿托伐 他汀或其可药用盐的药物组合物，以及这种药物组合物在制备治疗 混合型高血压和高脂血症药物中的应用。
技术背景
他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还 原酶抑制剂，HMG-CoA向甲羟戊酸的转化是胆固醇生物合成途径 的早期和限速步骤。该步骤由还原酶催化，抑制素可以抑制HMG- CoA还原酶催化该转化反应。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂是有 效的降脂药。
阿托伐他汀属于HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服 吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶 羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋 白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度 脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密 度脂蛋白水平。临床上常用于治疗高脂血症、冠心病。
氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990年首 次在英国上市，它有效地克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝 苯地平的降压不稳定，不良反应大的缺点。临床上用于治疗高血压 和稳定性心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24 小时长效作用)，副作用小，此外，它服用方便，每日只需服用一次， 病人的耐受性好，被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广 大的高血压患者所接受，而成为治疗高血压的首选药物。 J.E.Arrowsmith等人的研究进一步证明，氨氯地平外消旋体具有药理 活性的主要化学物质是两个对映体中的左旋体一左旋氨氯地平，其 钙离子拮抗性大约是右旋体的1000倍，是外消旋的2倍。美国Sepracor 公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢 端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗 心绞痛、高血压，不仅疗效上优于氨氯地平外消旋体，而且避免了 右旋氨氯地平引起的副作用。
权威健康机构统计数据显示，我国心脑肾血管疾病的发病率、 病死率正在逐年上升，它不仅成为我国中老年人死亡的首位原因， 而且有逐渐年轻化的趋势。高血压、高血脂是导致动脉粥样硬化、 心绞痛、心肌埂死、脑梗塞、肾损害等疾病的两个重要危险因素。 所以，关注高血压、高血脂，积极控制心脑血管病的发生具有非常 重要的意义，能同时治疗这些病症的单一疗法对患者是更有利的。
美国的辉瑞大药厂在中国申请的专利CN1268052A“含有氨氯 地平和阿托伐他汀的治疗组合物”以及美国辉瑞产品公司申请的 CN1117566C“包含氨氯地平和抑制素化合物的联合药物形式”，从 一定程度上阐述了含有消旋体氨氯地平的复方制剂在多种心血管疾 病方面的应用，但是并没有明确显示这种联合用药方式带来的优越 性。
发明内容
为使混合型高血压和高脂血症患者的治疗更方便，本发明目的 在于提供一种药物组合物，以达到联合使用效果优于单独使用效果 的目的，后面的药效学实验证实了这一点。
本发明所述的药物组合物中，含有左旋氨氯地平或其可药用盐 和加成盐与阿托伐他汀或其可药用盐；以及这种药物组合物在制备 治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。
其中左旋氨氯地平或其可药用盐和加成盐优选马来酸左旋氨氯 地平、苯磺酸左旋氨氯地平。左旋氨氯地平可以通过许多方式得到， 比如辉瑞公司的CN1067055C“由阿罗地平的非对映体的酒石酸盐 分离其对映体”，或者本申请人申请“一种光学活性氨氯地平的拆分 方法”，在此基础上运用常规的酸碱中和反应制成稳定的左旋氨氯地 平盐。
本发明的组合物中，阿托伐他汀或其可药用盐优选阿托伐他汀 半钙盐。阿托伐他汀半钙盐可以很容易的用1993年申请的US5,273, 995所述的方法或者其他方法制备。
本发明组合物中，马来酸左旋氨氯地平一般是以2～10mg的剂 量给药，优选以约2.5～5mg的剂量给药。
根据本发明，阿托伐他汀半钙盐一般是以2.5～120mg的剂量给 药，优选以约10～80mg的剂量给药。
本发明组合物可以任何形式给药，当然口服给药容易接受。用 于口服给药的药物组合物可以是溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、 散剂等剂型。这些剂型可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
本发明的组合物还可以是控释剂型如缓释或者速释制剂的形式 给药，这种控释制剂可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
用于胃肠外给药可以制成溶液，或者无菌水溶液，所用的水溶 液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内注射。就此而言，所 用的无菌水溶液可以按照本领域技术人员公知的方法获得。
具体实施方式
下面将通过动物药效学实验说明本发明药物组合物对高血压、 高脂血的治疗作用。
实验动物：SD大鼠
实验方法：以两肾一夹型法手术造模，饲喂以高糖饲料(标准饲 料+25％蔗糖)三周后测大鼠平均动脉压，血压上升20mmHg，大于 115mmHg认为高血压造模成功。
实验分组：采用随机法分成8组，包括：A组模型组(每天灌 服生理盐水)；B组马来酸左旋氨氯地平2.5mg/kg体重与阿托伐他汀 半钙盐20mg/kg体重；C组马来酸左旋氨氯地平2.5mg/kg体重与阿 托伐他汀半钙盐80mg/kg体重；D组马来酸左旋氨氯地平5mg/kg体 重与阿托伐他汀半钙盐20mg/kg体重；E组马来酸左旋氨氯地平 5mg/kg体重与阿托伐他汀半钙盐80mg/kg体重；F组马来酸左旋氨 氯地平5mg/kg体重；G组阿托伐他汀半钙盐80mg/kg体重；H组假 手术组(手术时不对肾动脉进行结扎)。对前7组继续饲以高糖饲料 (标准饲料+25％蔗糖)，H组饲以标准饲料。
按上述剂量每日灌胃1次，连续服3天后，开始测定血压，各 组连续灌胃4周。每日9:00AM用HX-II型大鼠血压计测定血压， 计算平均值。最后一次给药后取血测定甘油三脂和胆固醇的含量。
实验结果：
(1)对血压的影响：
结果显示(见表1)，除了A组、G组、H组之外，每组均有不同 程度的降压，且效果明显，B组、C组、D组、E组、F组降压率依次 为32.6％、34.0％、36.4％、37.9％、26.0％。
表1：对血压的影响(mmHg， X±s，n＝10) 组别 给药前 给药后 1周 2周 3周 4周 A组 144.5±8.0 152.8±10.1 156.3±3.1 160.2±5.2 163.4±4.3 B组 146.3±11.0 133.9±9.7 116.6±6.8△ 101.8±3.5 98.6±5.7△△ C组 145.4±10.5 133.4±3.8 115.4±3.9△ 100.4±10.2△ 95.9±8.2△△ D组 144.9±10.0 130.4±7.5 112.4±6.1△ 98.6±7.9△△ 92.2±6.5△△ E组 145.5±9.50 126.6±4.9Δ 108.8±5.8△△ 95.4±8.2△△ 91.2±7.6△△ F组 145.2±6.8 135.5±5.7 128.7±10.2 119.1±9.5△ 107.5±8.1△△ G组 144.5±8.9 148.8±10.7 150.8±5.3 153.2±6.7 157.4±5.4 H组 96.5±9.4 96.8±8.4 99.2±9.1 98.5±5.2 98.9±9.5
与降压前效果比较，△P＜0.05 △△P＜0.01
(2)对大鼠胆固醇、甘油三酯的影响：
实验结果(见表2)，与H组比较，A组与F组有明显差异，说 明造模成功。与模型组比较，除了F组外，其他各组均有明显差异。
表2：对对大鼠胆固醇、甘油三酯的影响(mmol/l， X±s，n＝10) 组别 胆固醇(CHO) 甘油三酯(TG) A组 4.57±0.30 1.78±0.22 B组 2.31±0.24△※ 1.27±0.19△※ C组 1.90±0.13△△ 0.79±0.18△△ D组 2.01±0.29△※ 0.96±0.20△ E组 1.86±0.19△△ 0.78±0.14△△ F组 4.58±0.23※※ 1.79±0.20※※ G组 1.99±0.21△ 0.80±0.19△ H组 1.85±0.11△ 0.81±0.21△
与模型组比较，△P＜0.05 △△P＜0.01；与假手术组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01
综上实验可知，马来酸左旋氨氯地平与阿托伐他汀半钙盐合用 比单独使用马来酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀半钙盐的效果明显。