技术领域：本发明涉及一种治疗乳腺增生的药物制剂及其制备方法，属于药品的技术领 域。
背景技术：乳腺增生又名乳腺囊性增生，多发生在成年妇女，临床上以乳房痛、乳房肿块 为主。乳腺增生在女性的发病率高达20％以上，占乳腺疾病的第一位，一直以来都困扰着 不少的女性。乳腺增生是女性最常见的乳房疾病，近些年来该病发病率呈逐年上升的趋势， 年龄也越来越低龄化。据调查约有70％～80％的女性都有不同程度的乳腺增生，多见于25～ 45岁的女性。乳腺疾病的发病率急剧增长，已成为危害妇女生命健康的一大疾病，特别是自 国外医学界发现乳腺癌，都是来自于不断发展的非典型的上皮增生，是癌前病变。
西医学认为乳腺囊性增生病是患者卵巢功能失调，黄体素与雌激素比例失去平衡，黄体 素分泌下降，雌激素增高导致乳腺组织增生和复旧的周期过程发生病理性改变，因而失去黄 体素对雌激素抑制性影响。西药在对此病的治疗方面大多集中于激素制剂，副作用较大，疗 效不巩固、复发率高，缺乏满意的疗效。但到目前为止，仍未发现较理想的治疗治疗乳腺增 生的方法和药物。外科手术易造成形体损伤，且极易复发，内服药一般很难取得较理想的治 疗效果。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种治疗乳腺增生的药物制剂及其制备方法，本发明为纯中药 制剂，无毒副作用，疗效显著且服用携带方便，以克服现有技术的不足。
本发明是这样实现的：本发明的药物按照重量计算，它由益母草750g、山鸡血藤750g、 三叉苦750g、连翘750g、十大功劳木1100g、土茯苓900g与辅料淀粉、羧甲基淀粉钠制备成 片剂。
本发明药物是这样制备的：称取药材益母草750g、山鸡血藤750g、三叉苦750g、连翘 750g、十大功劳木1100g、土茯苓900g，加4～16倍水煎煮1～4次，每次0.5～4小时，合并煎 液，静置12～48小时，滤过，滤液减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.30的清膏，干燥 ，加入淀粉20～40g，混匀，用适量60％～95％乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠5～ 15g，混匀，压制成1000片，包衣，即得。
本发明药物的最佳制备方法为：称取药材益母草750g、山鸡血藤750g、三叉苦750g、连 翘750g、十大功劳木1100g、土茯苓900g，加8倍水煎煮2次，第1次2小时，第2次1.5小时， 合并煎液，静置12小时，滤过，滤液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至60℃时测相对 密度为1.17～1.19的清膏，在进口温度180℃～200℃、出口温度80℃～90℃、风压 3.5Kg/cm2下喷雾干燥，加入淀粉30g，混匀，用适量75％乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲 基淀粉钠10g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
其中所用薄膜衣的组成为：羟丙基甲基纤维素25g、IV号丙烯酸树脂15g、聚乙二醇3g 、滑石粉30g、氧化铁棕0.5g、吐温-800.5g、乙醇8.6倍处方量(650ml)。
本发明具有活血化瘀，软坚散结之功效，主要用于气滞血瘀所致乳癖，乳腺小叶增生， 卵巢囊肿，子宫肌瘤见上述证候者的治疗，对于肝郁气滞和冲任失调引起的乳房疼痛、肿块 症状消除也可起到积极作用。
中医学认为乳腺囊性增生病属中医学乳癖范畴，本病多由情志不舒，郁怒伤肝所致，肝 为刚脏体阴而用阳，宜升发疏散，肝气抑郁情志不遂，肝气挟冲任气血上行两乳，气血积聚 于乳房内形成结块。因为乳房乳头属于肝胃两经。而肝气郁结，又是女性的最为常见的病机 ，肝气郁结，脉络不畅，见于乳房者，自然使乳房的脉络失畅，积久致乳房囊性增生，但一 般常夹痰浊，气郁痰凝致乳癖。乳房肿块，可见经前乳房胀痛，兼有月经不调，经量偏少， 色紫红，有小血块，伴有胸闷烦躁，胁肋胀痛，腋下亦或胀痛，头昏腰酸，脉象细弦，舌质 偏红，苔黄白腻。故治以活血化瘀，软坚散结。
本方中十大功劳木、三叉苦清解热毒、软坚消癖、燥湿；益母草、山鸡血藤活血祛瘀、 行血补血、舒筋活络；土茯苓、连翘健脾祛湿、消痈散结、柔肝止痛；三叉苦、连翘等舒肝 解郁、止痛消块、泻热利湿、通腑解毒；益母草、土茯苓等养阴清热、和胃降逆，以治疗阴 虚内热、白带异常、月经不调或乳头溢液溢血。诸药合用，共奏疏肝解郁，活血化瘀，软坚 散结之效。
本发明制备方法的研究：
1.煎煮工艺研究：影响煎煮的因素主要有以下几个方面：药材浸泡时间、加水量、煎 煮时间、煎煮次数等。原标准中对煎煮次数和煎煮时间作了明确规定，即加水煎煮二次，第 一次2小时，第二次1.5小时，故本试验对煎煮次数和煎煮时间不再作考察，另对原标准中未 作明确规定的药材浸泡时间和加水量进行考察：
1.1浸泡时间考察：(1)样品制备：取1/10处方量药材，共计500g(其中十大功劳木 110g，盐酸小檗碱含量为0.26％，即含盐酸小檗碱0.286g)，按表1要求进行药材浸泡、提取 ，药液用300目滤布过滤后，浓缩并定容至100ml，备用。
表1 药材浸泡、提取参数
试验号 加水量(倍) 浸泡时间(h) 提取参数 1 2 3 10 10 10 0 1 2 提取2次(2h、1.5h) 提取2次(2h、1.5h) 提取2次(2h、1.5h)
(2)指标选择：盐酸小檗碱是处方中君药十大功劳木的有效成分，可以它的提取量作 为试验优选的评价指标之一；另外，干膏收率直接影响到制剂的成型，还决定日服剂量和单 服剂量的规定，故也以其作为试验优选的评价指标之一。
(3)干膏收率测定：精密取各试验浓缩后的药液25ml，分别置已干燥至恒重的蒸发皿 中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干膏收 率，试验结果见表2。
(4)盐酸小檗碱测定：
仪器与试药：高效液相色谱仪：LC-10ATvp泵(日本岛津)、SPD-10Avp紫外检测器(日本 岛津)、CTO-10Asvp柱温箱(日本岛津)；TG332A(十万分之一)微量分析天平(上海天平仪 器厂)；超声波清洗器(250W，35KHz，北京创新德仪器设备厂)。乙腈(色谱纯，天津市 大茂化学试剂厂)；水(重蒸馏，临用前制备)；磷酸、磷酸二氢钾(分析纯，天津市大茂 化学试剂厂)，盐酸小檗碱对照品(中国生物制品鉴定所，批号：110713-200208)。
色谱条件：色谱柱：Diamonsil C18(5μm，250×4.6)；流动相：乙腈-0.05mol/L磷酸 二氢钾-磷酸(28∶72∶0.1)；检测波长：265nm；流速：1ml/min；柱温：30℃。
对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含20μg的溶液 ，即得。
供试品溶液的制备：精密吸取试验样品各4ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀 ，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10ul，注入色谱仪，记录，计算含量 。测定结果见表2。
表2 药材浸泡时间考察结果表 试验号 浸泡时间(h) 干膏收率(％) 盐酸小檗碱提取量(mg) 1 2 3 0 1 2 8.27 8.34 8.39 60.93 61.14 61.10
由试验结果可知，药材浸泡时间对盐酸小檗碱提取量和干膏收率影响不大，因此，提取 工艺中，药材可不浸泡就直接煎煮。
1.2加水量考察：
(1)样品制备：取1/10处方量药材，共计500g(其中十大功劳木110g，盐酸小檗碱含 量为0.26％，即含盐酸小檗碱0.286g)，按表3要求进行加水、提取，药液用300目滤布过滤 后，浓缩并定容至100ml，备用。
表3 药材加水、提取参数 试验号 加水量(倍) 提取参数 1 2 3 6 8 10 提取2次(2h、1.5h) 提取2次(2h、1.5h) 提取2次(2h、1.5h)
(2)指标选择及测定方法：同浸泡时间考察，结果见表4：
表4 加水量考察结果表 序号 加水量(倍) 干浸膏收率(％) 盐酸小檗碱提取量(mg) 1 2 3 6 8 10 7.58 8.32 8.41 54.19 61.10 61.38
试验结果表明，加8倍量水和10倍量水干浸膏收率和盐酸小檗碱提取量相当，均优于6倍 量水，为了节约生产成本，我们选择加8倍量水为工艺参数。
2.除杂工艺考察：采用静置沉降法除杂，为了明确静置时间，我们作了如下考察：依照 处方比例取药材1500g，按前试验优选的最佳工艺提取后，将煎液平均分成3份，分别静置 12小时(过夜)、24小时和48小时，滤过，滤液浓缩并定容至100ml，按前述方法测定收膏 率和盐酸小檗碱含量。
表5 除杂工艺考察 序号 静置时间(小时) 干浸膏收率(％) 盐酸小檗碱含量(mg) 1 2 3 12(过夜) 24 48 7.24 7.13 7.04 53.14 52.80 51.13
试验结果表明，除杂过程中干膏收率和盐酸小檗碱含量随静置时间的增加有所减小，但 减小幅度不大，为了节省生产时间，我们选择静置12小时(过夜)为工艺参数。
3.浓缩工艺考察：为了增加工艺的稳定性，我们对提取液的浓缩参数作了考察：依处方 比例取1000g煎煮药材，按前试验优选得的工艺参数提取后，煎液静置过夜，滤过，滤液平 均分成2份，分别采用按表6至相对密度为1.17～1.19(60℃)的清膏，分别取清膏适量，按 前述方法测定盐酸小檗碱含量，结果如表6：
表6 浓缩工艺考察 试验号 -0.06～-0.08Mpa，70℃ -0.06～-0.08Mpa，80℃ 1 2 3 53.24 53.12 53.20 53.18 53.09 53.28
试验结果表明，减压浓缩的两种条件对方中有效成分盐酸小檗碱均无明显影响。考虑到 80℃浓缩时间较短，所以我们将本工艺中的浓缩方式定为为：-0.06～-0.08Mpa，80℃。
4.干燥工艺考察：采用喷雾干燥法。
(1)进口温度考察：按处方比例取药材，加8倍水煎煮二次，第一次2小时，第二次 1.5小时，合并煎液，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相对密 度为1.17～1.19(60℃)的清膏，取清膏适量，分别于进口温度160℃、180℃、200℃和220 ℃下进行喷雾干燥，结果见表7：
表7 进口温度考察结果 进口温度(℃) 浸膏干燥情况 160 180 200 220 240 干燥不完全，有挂壁现象 无挂壁现象、喷头旁无焦黑粉末粘结 无挂壁现象、喷头旁无焦黑粉末粘结 喷头旁有焦黑粉末粘结 焦黑粉末粘结严重
从试验现象可知，进口温度为160℃时，浸膏粉有挂壁现象，说明干燥温度偏低，干燥 不完全；当进口温度达220℃时，喷头旁有焦黑粉末粘结，说明干燥温度偏高，浸膏粉有炭 化现象；当进口温度达240℃时，炭化现象更严重。相比之下，可选择进口温度为180℃～ 200℃。
(2)出口温度考察：取清膏适量，在进口温度为180℃，出口温度分别为70℃、80℃、 90℃和100℃下进行喷雾干燥，测定各浸膏粉水分，结果见表8：
表8 不同出口温度浸膏粉水分测定结果 出口温度(℃) 70 80 90 100 水分(％) 4.5 2.3 1.1 0.5
从上表结果可以看出，出口温度越高，浸膏粉的水分就越低，其中出口温度为80℃～ 100℃时浸膏粉的水分较适合制备片剂软材，但出口温度为100℃的浸膏粉冷后有结块现象， 不利于辅料添加。故选择80℃～90℃出口温度。
(3)压缩空气压力考察：取清膏适量，在进口温度为180℃，出口温度为90℃，空压分 别为4.5Kg/cm2、3.5Kg/cm2和2.5Kg/cm2条件下进行喷雾干燥，结果见表9：
表9 压缩空气压力考察结果 空压(Kg/cm2) 浸膏干燥情况 4.5 3.5 2.5 压力过大，粉末飞扬现象严重，易粘壁 压力适中，干燥顺利 压力过小，粉末成团块下落，部分未干
根据试验结果，我们选择压缩空气压力为3.5Kg/cm2，此条件下压力适中，喷雾干燥效 果理想。
5.提取纯化工艺收膏率考察：为了确认药材经水提除杂后的收膏率，我们作了验证试验 考察：取不同批次购买的药材，按以上所优选的工艺提取，测定其得膏率，结果见表10。
表10 工艺收膏率考察结果 批次 1 2 3 平均值 收膏率(％) 7.25 7.18 7.32 7.25
由试验结果可知，本提取纯化工艺的得膏率为7.25％左右。经多次试验，得膏率基本稳 定。
6.制剂成型工艺研究：由前试验结果可知，提取纯化工艺的得膏率基本稳定在7.25％左 右，本品全方药材总量为5000g，由此可推算出膏量约362.5g。考虑到药材产地、采收季节 和工艺波动等对出膏率的影响，我们将每方按出膏360g进行制剂成型工艺研究。
6.1制粒工艺研究：本品处方药材经提取纯化后制备得全浸膏粉。由预试实验可知，由 于浸膏粉吸湿性强，难以直接制粒，需加入适量辅料。
(1)辅料种类选择：按表9要求称取浸膏粉和辅料，混匀，用75％乙醇适量制软材，过 14目筛制成湿颗粒，于60℃烘干，整粒。此试验过程中，考察软材制备情况和湿颗粒制备情 况，并评价制得颗粒的质量。结果见表10。
表9 不同辅料的配伍处方 实验号 成分 处方(份) 1 2 3 1 2 3 浸膏粉 淀粉 糊精 蔗糖粉 360 40 360 40 360 40
表10 不同辅料制粒结果表
稀释剂名称 制软材 制湿颗粒 颗粒质量 淀粉 糊精 蔗糖粉 粘性适中 粘性大 粘性大 制粒容易 制粒难 制粒较难 颗粒均匀 粗颗粒多、硬，收率低 细颗粒多、脆，易散
试验结果表明，3种辅料相比，淀粉的制粒效果优于其它两种辅料，因此，可选择淀粉 为本制剂辅料。
(2)选定辅料用量确定：在“辅料种类选择”试验中，每360份浸膏粉中加入40份淀粉 能取得满意的制粒效果。为了达到“满足制剂要求最低辅料用量”的原则，确定最优的淀粉 用量参数，我们按表11要求进行淀粉用量试验，并按前述方法评价制粒过程、制得颗粒的质 量，结果见表11～13。
表11 不同淀粉用量的配伍处方 实验号 成分 处方(份) 1 2 3 1 2 3 浸膏粉 淀粉 淀粉 淀粉 360 20 360 30 360 40
表12 不同淀粉用量制粒结果表 淀粉用量(份) 制软材 制湿颗粒 颗粒质量 20 30 40 粘性大 粘性适中 粘性适中 制粒难 制粒较易 制粒易 粗颗粒多，收率偏低 颗粒均匀，收率理想 颗粒均匀，收率理想
表13 不同淀粉用量颗粒粒度分布测定结果 颗粒用淀粉用量(份) 20 30 40 10目～20目颗粒比例(％) 20目～40目颗粒比例(％) 40目～60目颗粒比例(％) 60目～80目颗粒比例(％) 80目以上颗粒比例(％) 8.7 30.6 36.5 20.9 3.3 7.3 24.2 35.1 23.3 10.1 6.6 23.3 37.4 25.3 7.4
试验结果表明，每处方加入淀粉20g制成软材粘性大，难以制粒，且制成颗粒收率低、 粒度分布不均匀；每处方加入淀粉30g和40g的制粒效果相当，都比较理想，且粒度分布均匀 ，适于压片；因此，为节约生产成本，我们选择每处方加入30g为淀粉用量参数。
(3)制粒乙醇浓度考察：制粒过程中，我们曾选用60％乙醇、75％乙醇和95％乙醇作为润 湿剂，以制粒的难易程度和制得颗粒的细粉量为指标对它们进行优选。结果60％乙醇制成的 软材粘性过大，难以制粒，而95％乙醇制成的软材粘性过小，制成的颗粒中过80目筛粉末含 量过多，相比之下，75％乙醇制粒较容易且制成的颗粒中过80目筛粉末含量较少，因此选定 75％乙醇为制粒润湿剂。见表14。
表14 不同浓度乙醇制粒结果 乙醇浓度 60％ 75％ 95％ 软材粘度 制粒情况 过80目粉末比例 大 难 8.1％ 适中 易 10.4％ 小 易 26.9％
(4)颗粒质量评价：
①休止角测定：采用固定漏斗法测定颗粒的休止角：将3只漏斗串联并固定于水平放置 的坐标纸上适宜的高度(3cm)，小心将颗粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐标纸上 形成的颗粒锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，测出圆锥底部直径，按下式计算出休止角a ：
表15 颗粒休止角测定结果 试验号 1 2 3 平均值 休止角 43.31° 42.89° 43.41° 43.20°
测定结果表明，本品颗粒流动性差，不宜直接进行压片，压片工艺研究中应考虑加入适 量润滑剂增加颗粒流动性。
②颗粒临界相对湿度测定：取颗粒适量，置P205干燥器内干燥48小时，在已干燥恒重 的称量瓶中加入适量颗粒，厚度约2mm，精密称重后置于表16中分别盛有7种不同浓度硫酸溶 液及不同盐的过饱和溶液的玻璃干燥器中，打开称量瓶盖，于25℃恒温箱中保持96小时后称 重，计算吸湿百分率，结果见表16。
表16 不同相对湿度下颗粒吸湿百分率(％) 硫酸浓度 各种盐的过饱和溶液 54％ 48％ 44％ NaBr NaCl KCl KNO5 相对湿度(％) 吸湿百分率(％) 29.55 0.16 40.52 0.75 48.52 1.95 57.70 4.12 75.28 8.13 84.26 14.22 92.48 23.89
本品颗粒临界相对湿度约为60％。所以在生产本品时，颗粒贮存环境和压片车间环境的 相对湿度应控制在60％以内，以减少水份对颗粒稳定性的影响，保证产品质量。
(5)压片：由前试验可知，本品颗粒流动性较差，不宜直接进行压片，为了改善颗粒 的流动性，并使压片时不粘冲，颗粒中需加入一定量的润滑剂。同时，本品拟制成全浸膏片 ，为了能使片子迅速崩解，压片前需加入适量崩解剂。研究资料表明，羧甲基淀粉钠是一种 优良的药用辅料，它既能作为崩解剂，又能作为润滑剂，特别适用于中药全浸膏片的制备。 因此，决定采用羧甲基淀粉钠为本品崩解剂和润滑剂，以颗粒流动性、片心硬度、片心崩解 时间和压片情况为指标，对羧甲基淀粉钠具体用量进行优选，结果见表17。
表17 羧甲基淀粉钠用量考察结果表 羧甲基淀粉钠用量 休止角 片心硬度(Kg) 崩解时间(min) 压片情况 每处方5g 每处方10g 每处方15g 38.1° 34.0° 32.4° 7.2 6.1 3.8 19 12 7 无粘冲 无粘冲 无粘冲
试验结果表明，羧甲基淀粉钠的3种用量相比，每处方颗粒中加入5g时，颗粒的流动性 和崩解时间稍差，且片心偏硬；每处方颗粒加入15g时，虽然颗粒流动性、压片情况和片心 崩解时间都很理想，但片心硬度差、易裂片；相比之下，每处方颗粒中加入10g羧甲基淀粉 钠时，颗粒流动性、压片情况和片心的各项指标都比较理想，因此，可选择每处方颗粒中加 入10g为羧甲基淀粉钠用量参数。
(6)包衣：现有中药包衣片大多为糖衣片。由于包糖衣需要用大量辅料(一般约为片 芯的60～70％)，其中有大量的滑石粉，糖和合成色素，不但长期服用有损健康，对某些病 种患者服用还有限制；包衣过程所需操作时间长(至少12～16小时)且生长环境粉尘飞扬严 重，尘粒数可高出劳动保护规定标准的8～10倍，严重影响操作健康和环保，包衣工艺中片 料反复接触湿热，影响片中某些不耐湿热成分及所有色淀或其他着色剂的稳定性，极易造成 裂片、变色，影响产品质量，需要将糖衣改成薄膜衣，以克服糖衣的不足，改善包衣片质量 ，提高产品技术含量和市场竞争力。
①薄膜衣的基本配方：羟丙基甲基纤维素(HDMC)25g、IV号丙烯酸树脂15g、聚乙二 醇3g、滑石粉30g、氧化铁棕0.5g、吐温-800.5g、乙醇8.6倍处方量(650ml)。
②薄膜包衣液的配制方法：A.预处理：a.羟丙基甲基纤维素(HDMC)加10～12倍水浸 泡12小时以上，过18～20目筛。b.IV号丙烯酸树脂加加10～11倍乙醇浸泡12小时以上，过 60目筛。c.聚乙二醇加5倍量水搅拌膨胀1小时。d.滑石粉、氧化铁棕、混合过100目筛。B. 操作：c加乙醇适量混合加d混合过60目筛加a加乙醇适量混合过60目筛加b加多余乙醇过60目 筛加吐温-80搅拌60分钟过100目筛。
③包衣：A.试机：开启薄膜包衣机，确认各操作环节运转功能正常后停机。B.搅拌：将 配制好的薄膜包衣液过100目筛，倒入搅拌机内搅拌40分钟。C.调整流量：将喷枪移至包衣 锅外侧之固定位置，开启压缩空气，关闭雾化气阀后，开启输液泵调节多头喷枪流量至等量 后，关闭输液泵。D.调整雾化：开启输液泵及雾化气阀，调整雾化至最佳状态后关闭压缩空 气和输液泵。E.装片：根据包衣锅的容量，将适量压制好的片芯倒入包衣锅内，并将喷枪移 至包衣锅内，调节喷枪与片芯的距离后固定喷枪位置。F.预热：预设温度，45～50℃，开启 包衣锅使片芯翻动(尽量使包衣锅的转速调到最慢)，开启热风和吸尘机略呈负压，加热片 芯，同时吸去片芯中残余细颗粒和细粉，至预设温度。G.喷液：加速包衣锅转速至片芯最佳 翻滚状态，开启压缩空气、输液泵喷液，流量应从小到大逐渐增加至与温度达相对平衡状态 。H.结束：喷液至片芯完全包裹后，逐渐降低流量，逐渐降温、慢慢冷却，停止喷液，关闭 热风后约2～3分钟，关闭吸尘机和包衣锅，出片。
④包衣质量：按照上法作三批小试验，其包衣效果均达到要求，从外观质量看，采用此 法包的薄膜衣片无起泡、皱皮、剥落、花斑。
7.中试：取10倍处方量药材，按所制订得工艺路线进行中试生产，对生产工艺指标进行 全面考核，对药材和成品进行质量评定，对各主要有效成分进行跟踪检测，结果见表18。
表18 中试试验结果 批号 20050201 20050202 20050203 煎煮药材投料总量 (kg) 50 其中十大功劳木5.5kg， 盐酸小檗碱含量为0.33％ 20 中橘叶5kg，盐酸小檗 碱含量为0.33％ 20 中橘叶5kg，盐酸小檗 碱含量为0.33％ 煎煮情况 加8倍水煎煮2次，每次2 小时 加8倍水煎煮2次，每 次2小时 加8倍水煎煮2次，每 次2小时 浓缩工艺参数 -0.07MaP、80℃ 相对密度：1.34 -0.07MaP、80℃ 相对密度：1.33 -0.07MaP、80℃ 相对密度：1.34 加入生药粉量 (kg) 2 2 2 干燥温度(℃) 60℃ 60℃ 60℃ 理论产量 (0.3g/粒) 10000 10000 10000
实际产量 (0.3g/粒) 9830 9800 9770 成品率(％) 98.3 98.0 97.7 鉴别 符合规定 符合规定 符合规定 检查 符合规定 符合规定 符合规定 成品盐酸小檗碱含 量(mg/粒) 0.54 0.55 0.49
中试生产结果表明，本产品各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合批量生产。
综合上述：发明的配方比例为：十大功劳木10～40％、三叉苦5～25％、益母草5～25％、 山鸡血藤5～25％、土茯苓10～30％、连翘5～25％。实际配方：十大功劳木1100g、三叉苦750g 、益母草750g、山鸡血藤750g、土茯苓900g、连翘750g。辅料配方：淀粉(占药粉量)5～ 15％，羧甲基淀粉钠(占药粉量)1～5％。薄膜衣配方：羟丙基甲基纤维素(HDMC)25～45％ 、IV号丙烯酸树脂10～30％、聚乙二醇2～10％、滑石粉20～60％、氧化铁棕0.5～1％g、吐温 -800.5～1％g。
本发明的制备工艺为：1、参数范围：以上六味药材，加4～16倍水煎煮1～4次，每次 0.5～4小时，合并煎液，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相 对密度为1.10～1.30(60℃)的清膏，干燥，制粉，加入黏合剂，混匀，制粒，干燥，整粒 ，加入润滑剂和崩解剂，混匀，压制成1000片，包衣，即得。
2、最佳制备工艺参数：以上六味药材，加8倍水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小 时，合并煎液，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相对密度为 1.17～1.19(60℃)的清膏，喷雾干燥(进口温度180℃～200℃，出口温度80℃～90℃，风 压3.5Kg/cm2)，加入淀粉，混匀，制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠，混匀，压制成 1000片，包薄膜衣，即得。
本发明的药效研究：
(一)药理实验：
1、抗炎：本品乳癖安消片能降低小鼠腹腔毛细血管通透性，抑制大鼠蛋清性足肿胀及 小鼠耳廓的肿胀，对大鼠巴豆油性肉芽肿有显著的抗渗出作用。
2、解热：本品的溶液制剂灌服可使枯草杆菌毒素静脉注射所致的家兔发热显著下降， 一小时后恢复正常，随后使体温降至正常以下。
3、保肝：本品乳癖安消片对四氯化碳所致大鼠肝损伤有明显对抗作用，可使血清ALT降 低，明显减轻肝变化和坏死，并使肝细胞内肝糖元和核酸含量大部分恢复和接近正常。
4、子宫作用：本品乳癖安消片对各种动物(小鼠、兔、猫、豚鼠、犬)不同状态(已 孕及未孕)的子宫模型(离体、在体及瘘管)均有兴奋作用，并使子宫不规则自发性收缩变 成有规律是收缩。
5、改善血流动力学：异丙肾上腺素(50mg/kg)皮下注射，造成大鼠心肌缺血坏死，经 口服本品乳癖安消片一小时后，大部分动物心电图恢复正常，显示本品对心肌早期却血有改 善作用；结扎冠脉引起的心肌梗死，本品可减少梗死范围，减轻病变程度，减少心肌细胞坏 死量，且对线粒体具有一定保护作用。
6、抗血小板聚集：本品乳癖安消片经体外实验能显著抑制ADP诱导的血小板聚集，体内 实验对不同原因(烧伤、冰水游泳，ADP静注)引起的血小板聚集性增加都显著的拮抗作用 。
7、抗血栓形成：给大鼠口饲乳癖安消片有较强的抗血栓形成作用，可使血栓形成时间 延长、血栓长度缩短、重量减轻，这一作用与本品减少血小板数、抑制血小板功能及凝血功 能和促进胶原纤维溶解等多个环节作用有关。
8、改善微循环：异丙肾上腺素造成的小鼠肠系膜微循环障碍，经乳癖安消片治疗后， 血液流速、流态都有明显改善，闭锁的毛细血管重新开放；对肾上腺素造成的小鼠肠系膜微 循环障碍，消结安胶囊有促进微动脉血流恢复正常的作用。
9、肾脏作用：本品乳癖安消片对犬实验性急性肾功能衰竭模型有治疗作用，口服给药 后尿量显著增加。
结果表明：本品乳癖安消片具有非常明显的活血化瘀、抗炎消肿、软坚散结的作用。
(二)药效学及毒性实验：
1、实验目的：观察大鼠长期服用本品乳癖安消片所发生的毒性反应及程度，为客观评 价本品的临床用药安全提供科学依据。
2、受试动物：SD大鼠，8-9周龄，体重90-130g，雌雄比例为1∶1。
3、实验结果：大鼠长期服用本品乳癖安消片后行为体征无明显的毒性影响；雌雄大鼠 长期服用本品乳癖安消片后体重增加系数稳定；长期服用本品乳癖安消片后实验中的大鼠肝 肾功能、血糖、血脂等血液生理指标正常；
(三)本品乳癖安消片治疗妇女乳腺增生的临床观察：
1、临床资料：本组80例根据钼钯X片，针刺细胞学检查，乳腺红外线扫描为依据，80例 中年龄最小30岁，最大49岁，平均36岁；80例均为已婚经产妇女。65例在月经前双乳房肿胀 疼痛明显，疼痛局限于病灶部位，而不波及腋下，肩臂等处，56例平时双侧乳房肿胀疼痛与 月经周期无关；针刺细胞学检查未见癌细胞；病程1.5～5年，平均3年；单侧发病30例，双 侧发病50例；临床检查肿块与周围组织没有很清楚界线，但与皮肤筋膜无粘连，可触及单个 或多个大小不等的结节，呈条索状或弥散状，囊肿大者质较软，可有波动感，囊肿小者质硬 韧、有触痛。80例中对照组20例。两组增生程度：乳房胀痛有肿块1.5～3.0cm为中度增生， 乳房胀痛明显，有3.5～4.0cm以上肿块为重度增生，治疗组中度增生46例、重度增生14例， 对照组中度增生12例，重度增生8例。中医证型分为2型：①肝气郁滞型：心烦易怒经前双乳 房胀痛，疼痛随情绪波动而加重，月经期胀痛明显，平时缓解，伴有胸闷、舌苔薄白、脉弦 。②冲任失调型：月经不调、量少色淡，月经前后不定，易怒乳房胀痛经期加重，面色少华 ，神疲乏力，腰酸痛、失眠多梦，舌淡苔白脉濡。肝气郁滞型58例，冲任失调型22例。80例 均经针刺细胞学检查为良性，钼钯X线片显示大小囊腔，可见小的充盈缺损。乳线红外线扫 描在增生部位可见散在雾状灰影或斑片状阴影。
2、治疗方法：治疗组口服本品乳癖安消片，每次2片，每日3次，每月复查1次，3个月为 1疗程。嘱患者保持心情舒畅，避免过度劳累。对照组服用0.25％碘化钾10ml，甲基睾丸素片 5mg，每日3次，服1个月。
3、治疗结果：
3.1疗效判定标准：参照《全国乳腺病南通会议制定标准》。临床治愈：肿块消失， 疼痛消失，停药3个月不复发；显效：肿块缩小1/2以上，乳房疼痛消失；有效：肿块最大直 径缩小不足1/2，乳痛减轻，或肿块缩小1/2以上，乳房疼痛不减轻。无效：肿块增大变硬， 或单纯疼痛缓解，肿块不缩小。
3.2结果：治疗组60例中治愈39例，显效18例，无效3例，总有效率为95.0％；对照组20 例中，治愈8例，显效9例，无效3例，总有效率为85.0％。两组比较差异有显著性(P＜0.01)。 说明本品乳癖安消片疗效明显优于碘化钾和甲基睾丸素的对照组。本品乳癖安消片对肝郁气 滞型和冲任失调型乳腺囊性增生病效果显著，服用本品乳癖安消片治愈患者随访至今未复发 。
纵上所述，与现有技术相比，本发明为纯中药制剂，具有无毒副作用，疗效显著、不复 发且服用携带方便的优点。
具体实施方式：
本发明的实施例1：称取药材益母草750g、山鸡血藤750g、三叉苦750g、连翘750g、十 大功劳木1100g、土茯苓900g，加8倍水煎煮2次，第1次2小时，第2次1.5小时，合并煎液， 静置12小时，滤过，滤液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至60℃时测相对密度为1.17 ～1.19的清膏，在进口温度180℃～200℃、出口温度80℃～90℃、风压3.5Kg/cm2下喷雾干 燥，加入淀粉30g，混匀，用适量75％乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠10g，混匀 ，压制成1000片，包薄膜衣，即得本发明的片剂。其中薄膜衣的组成为：羟丙基甲基纤维素 25g、IV号丙烯酸树脂15g、聚乙二醇3g、滑石粉30g、氧化铁棕0.5g、吐温-800.5g、乙 醇8.6倍处方量(650ml)。本品每片重0.4g，口服，一次2片，一日3次，或遵医嘱。
本发明的实施例2：称取药材称取药材益母草750g、山鸡血藤750g、三叉苦750g、连翘 750g、十大功劳木1100g、土茯苓900g，加4倍水煎煮4小时，煎液静置12小时，滤过，滤液 在-0.06～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.30的清膏，在进口温 度180℃～200℃、出口温度80℃～90℃、风压3.5Kg/cm2下喷雾干燥，加入淀粉20g，混匀， 用适量60％乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠5g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣 ，即得本发明的片剂。
本发明的实施例3：称取药材称取药材益母草750g、山鸡血藤750g、三叉苦750g、连翘 750g、十大功劳木1100g、土茯苓900g，加16倍水煎煮4次，每次0.5小时，合并煎液，静置 48小时，滤过，滤液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～ 1.30的清膏，在进口温度180℃～200℃、出口温度80℃～90℃、风压3.5Kg/cm2下喷雾干燥 ，加入淀粉40g，混匀，用适量95％乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠15g，混匀， 压制成1000片，包薄膜衣，即得本发明的片剂。
本发明的实施例4：称取药材称取药材益母草750g、山鸡血藤750g、三叉苦750g、连翘 750g、十大功劳木1100g、土茯苓900g，加10倍水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，静置24 小时，滤过，滤液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.30 的清膏，在进口温度180℃～200℃、出口温度80℃～90℃、风压3.5Kg/cm2下喷雾干燥，加 入淀粉25g，混匀，用适量85％乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠8g，混匀，压制成 1000片，包薄膜衣，即得本发明的片剂。