本发明涉及新的治疗癌症和其它疾病的药用组合物和方法。更具 体地说，本发明涉及新的含硼和元素硅的药用组合物，和涉及用含硼 和元素硅的药用组合物治疗癌症或类风湿性或变性性关节疾病的方 法。
癌症仍为死亡的重要原因，尤其对老年群体更为如此。例如每年 有两万美国公民感染脑肿瘤，1/4以上的这些患者为多形性成胶质细胞 瘤脑肿瘤，其为一种通常在确诊后6个月内致命的癌症。
有多种可以治疗癌症的原则方法。
手术为理想的可治愈多种类型癌症(特别是在癌症早期)或延常患 者寿命的传统方法。手术不可避免地涉及患者住院治疗。
另外，可用涉及使用高能X射线或电子束杀死癌细胞的放射疗法 来治疗癌症。放射疗法可能非常有效，尤其是当治疗癌症处于早期和 在患者体内处于小体积时。高能辐射可对健康组织造成损害。通过精 确几何靶定位、判断正确的计算机辅助治疗计划和准确的束释放系统 可实现使肿瘤吸收的剂量比正常组织高。
第三种治疗方法用于一些癌症，为近程放射治疗。这为一种将放 射源直接植入肿瘤的放射疗法形式。该技术的优点为可将辐射释放到 有限的体积，限定对周围健康组织的影响。
再一种使健康组织受辐射损害最小化的潜在方法涉及使用硼- 10。该技术称为硼中子捕获疗法(BNCT)且使用热和/或超热中子，其针 对肿瘤区域。然后位于肿瘤部位的硼-10与中子相互作用以产生高能和 细胞毒性的锂-7和氦-4。硼-10和相对低能量的中子均无明显的细胞毒 性作用。
BNCT的辐射产物具有约12-13微米的短路径长度，可与细胞尺 寸相比，而且其跟随有效治疗肿瘤所需要的相对高浓度的硼。如果将 硼-10原子分布在肿瘤的主要部分，也会有利。但条件是硼和中子的相 互作用只发生在肿瘤部位，任何伴随的损害相对较小。
为使BNCT有效，必须将3-30微克硼-10/g肿瘤释放至病变部位。 这些浓度为那些常规药物浓度的许多倍。例如在光动力疗法另一种治 疗肿瘤的2步法中，光致敏药物的水平通常低于BNCT中需要硼水平 的100-1000倍。因此对硼化剂来说全身毒性为主要问题。这种靶向作 用可主要通过在肿瘤中选择性集中含硼药物完成。
对治疗原发性高级脑肿瘤(多形性成胶质细胞瘤)和黑色素瘤已进 行过研究。在这种治疗中使用的媒介物(vehicle)起初为硼酸或硼砂(四 硼酸钠)。其它已用于BNCT的硼试剂包括含巯基多面体硼烷(BSH)和 硼化苯丙氨酸(BPA)。
所有I期(毒性)和II期(功效)研究结果尚未显示出可证明BNCT进 行III期试验的显著优势。一个主要的困难是硼化试剂对肿瘤细胞靶向 作用和停留时间均有限。如果能够开发出在肿瘤细胞中的硼浓度为正 常组织中硼浓度十倍的试剂和技术，那么BNCT就可用于范围更广的 癌症。现有技术导致定位在肿瘤中的硼太少，或在患者血液中的浓度 太高。
以下文献提供本发明的背景信息：Med.Phys.25(11)，1998年11 月，第2220-2225页；Radiation Protection Dosimetry第101卷，第1-4 期，第431-434页(2002)；和Radiation Research 151，235-243(1999)。 各文献描述了硅装置在微剂量学中的应用。
本发明的目的是针对至少一些上述问题。
按照一个方面，本发明提供一种含硼治疗组合物，该组合物包 含：
(i)硼组分；和
(ii)硅组分。
硅组分可包含一种或多种以下组分：可再吸收硅、生物相容的 硅、生物活性硅、多孔硅、多晶硅、无定形硅和块(bulk)晶硅。
硅组分可包含一种或多种以下组分：微孔硅、中孔硅和大孔硅。
在本说明书中，微孔硅含具有直径小于20的孔；中孔硅含具有 直径为20-500的孔；大孔硅含具有直径大于500的孔。
硅组分可基本上由p型硅组成。
硼组分可包含硼-11。硼组分最好包含硼-10。
在本说明书中，生物活性硅为当植入患者时能够与患者组织形成 键的硅；可再吸收硅为当植入患者时能够在患者肿瘤部位再吸收的 硅；生物相容的硅为与抗癌治疗或治疗关节炎目的生物相容的硅。已 发现例如PCT/GB96/01863中公开的一些形式的多孔及多晶硅为生物 活性和/或可再吸收的硅。
在本说明书中，患者可以为人或动物。
硼-10可形成元素硼样品的一部分和/或可形成一种或多种硼化合 物的部分。
硼-10具有极高捕获热或超热中子的交叉区域。热中子定义为具 有1×10-6eV至leV能量的中子，超热中子定义为具有大于leV并小于 或等于10KeV能量的中子。
优选在硼组分中存在的至少15％硼原子具有硼-10原子核。天然 存在的硼为18.7％硼-10和81.3％硼-11。更优选在硼组分中存在的至少 95％硼原子具有硼-10原子核。最优选在硼组分中存在的基本上100％ 硼原子具有硼-10原子核。
硼组分与硅组分联合使用具有几个优点。硼掺杂硅在硅的电子应 用领域中已是很成熟的方法。硅为对BNCT的辐射产物有回弹的物 质，容易用半导体加工技术加工，一些形式的硅具有有利的生物特性。
治疗组合物可包含至少一种植入物。该治疗组合物可包含至少一 种硅植入物。这种硅植入物或硅植入物中的至少一种可具有的最大尺 寸为0.1μm-2mm。这种硅植入物或硅植入物中的至少一种可具有最大 尺寸为0.5μm-1mm。这种硅植入物或硅植入物中的至少一种可具有最 大尺寸为0.5μm-0.1mm。
这种植入物或植入物中的至少一种可包含一种或多种以下物 质：种子、丸、珠。这种植入物或植入物中的至少一种可包含一种或 多种以下物质：主要成分(staple)、缝线、针、板、螺钉、线圈、线、 钉和倒钩。
治疗组合物可包含多种植入物。每种植入物可包含硅组分部分和 硼组分部分。
这种植入物或植入物中的至少一种可包含可再吸收硅。这种植入 物或植入物中的至少一种可包含可再吸收多孔硅。
治疗组合物可形成单独植入物的至少一部分。
治疗组合物可包含至少一种微粒。治疗组合物可包含多种微粒。 每种微粒可包含硼组分部分和硅组分部分。
优选这种微粒或至少一种微粒的最大尺寸为0.05-5μm。更优选这 种微粒或至少一种微粒的最大尺寸为0.1-3μm。还更优选这种微粒或至 少一种微粒的最大尺寸为0.15-2μm。
治疗组合物可包含适用于注射至患者的混悬剂，该混悬剂包含多 种微粒，每种微粒包含硼组分部分和硅组分部分。该混悬剂可包含等 渗溶液。
使用硅的再一个优点为可利用半导体技术制备细微硅结构，例如 微粒、显微操作针和/或微钩(microbarb)，其非常适合治疗正讨论类型 的癌症。
硼组分可选自一种或多种以下组分：元素硼、硼砂、硼酸、含巯 基多面体硼烷(BSH)和硼化苯丙氨酸(BPA)、六硼化硅(SiB6)、富含硼的 卟啉轭合物、碳硼烷胆固醇类似物、硼烷盐(borane salts)、含核苷硼簇、 含寡核苷酸硼簇、硼抗体轭合物、含硼硫尿嘧啶衍生物、硼化嘌呤碱、 K2B12H12以及硼化吡啶碱。
硼可以为作为取代的杂质存在结晶硅的四面体配位晶格中的元 素硼。硼可以为存在多晶硅晶粒间界中的元素硼。硅组分可包含多孔 硅，硼组分可包含位于至少一些多孔硅的孔中的元素硼或位于至少一 些多孔硅的孔中的硼化合物。
优选这种植入物或植入物中的至少一种包含硅并具有形状和组 合物，以便这种植入物或植入物中的至少一种适用于近程放射治疗。
优选硅组分包含可再吸收硅。更优选硅组分包含可再吸收硅且硼 组分在至少部分可再吸收硅中分布。
可再吸收硅和硼组分联合使用非常有用。这是因为当置于肿瘤部 位时，硅的再吸收可使硼组分以某种形式例如硼酸释放，这可使硼在 癌细胞中散布。
如果硼位于多孔硅中，可通过改变多孔硅的孔隙率和/或孔径来调 节硼的释放速度。一般而言，高孔隙率和大孔径比较小孔径和低孔隙 率具有更高的吸收速度。在中子辐射时，通过调节硼组分的释放速度 可使肿瘤中的硼浓度与周围健康瘤之比最大化。再一个优点为通过结 合于多孔硅，可提高分子BNCT试剂例如BPA的低溶解度。
如果原子形式的硼位于硅组分的硅原子间隙中，例如由于通过常 规技术掺杂硅的结果，那么硅的吸收可导致硼以相对小分子例如硼酸 分子形式释放，因此有助于在肿瘤细胞中分散。此外，中子与硼以及 与周围组织的相互作用导致一些局部升温，这可帮助可再吸收硅溶 解。
可将硅组分显微机械加工成一种或多种具有规定大小和形状的 植入物，选择使创伤和/或肿胀和/或植入物的移动最小化的大小和/或 形状。
可再吸收硅可包含衍生化可再吸收硅。多孔硅可包含衍生化多孔 硅，包括在PCT/US99/01428中公开的衍生化多孔硅类型，该专利内容 通过引用结合到本文。可用衍生化提供对肿瘤细胞的靶向作用。在恶 性肿瘤细胞中过度表达的细胞膜受体的配体可与可再吸收硅的亚微米 颗粒共价连接。
在本说明书中，衍生化多孔硅定义为具有化学键合至多孔硅至少 部分表面的单分子或单原子层的多孔硅，包括限定孔的表面。层与硅 间的化学键合可包含Si-C和/或Si-O-C键合。
治疗组合物按硅组分中1mol硅含0.01-100mol硼更好。治疗组合 物按硅组分中1mol硅含0.1-10mol硼最好。
治疗组合物按硅组分中1mol硅含0.01-100mol硼-10更好。治疗 组合物按硅组分中1mol硅含0.1-10mol硼-10最好。
治疗组合物可包含大于1021硼-10原子/cm3组合物。治疗组合物 可包含5×1020至1.3×1023硼-10原子/cm3组合物。治疗组合物可包含 1021至3×1022硼-10原子/cm3组合物。治疗组合物可包含1021至1.3×1022硼-10原子/cm3组合物。
治疗组合物可包含1％-25％硼-10原子。治疗组合物可包含1％-5％ 硼-10原子。
治疗组合物可包含细胞毒性药物，细胞毒性药物可选自一种或多 种以下药物：烷化剂例如环磷酰胺、细胞毒性抗体例如多柔比星、抗 代谢药物例如氟尿嘧啶、长春花生物碱例如长春碱、激素调节剂例如 GNRH以及铂化合物例如顺铂。
治疗组合物可包含易与水互溶的有机溶剂。治疗组合物可包含一 种或多种以下溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丙烯-3-醇(烯丙 醇)、2-甲基-2-丙醇(叔丁醇)、diacotone alcohol、N，N，-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、1，3-二氧六环、丙酮、吡啶、四氢呋喃、乙二醇和丙二醇。
优选治疗组合物包含离子性碳酸盐，更优选治疗组合物包含碳酸 钙和/或碳酸钠。
治疗组合物最好包含氢化物，更优选治疗组合物包含可通过与新 制备硅表面接触氧化的氢化物。
治疗组合物可包含气体例如二氧化碳和/或氢气。
优选治疗组合物包含发泡剂。
一但它们植入，碳酸盐可作为二氧化碳的来源，氢化物可作为氢 的来源。释放气体如二氧化碳和/或氢气可帮助硼组分在肿瘤中分散。 通过使用发泡剂也可以进一步帮助硼组分的分散，一但植入该治疗组 合物，该发泡剂可与气体相互作用形成泡沫。
按照再一方面，本发明提供一种治疗方法，该方法包括将含硼治 疗组合物引入患者的步骤，该治疗组合物包含：
(i)选自一种或多种以下的硅组分：可再吸收硅、生物相容硅、生 物活性硅、多孔硅、多晶硅、无定形硅、块晶硅；和
(ii)至少部分由硼-10形成的硼组分。
硅组分可包含一种或多种以下组分：微孔硅、中孔硅和大孔硅。
在本说明书中，微孔硅含直径小于20的孔；中孔硅含直径为 20-500的孔；大孔硅含直径大于500的孔。
硅组分可基本上由p型硅组成。
硼组分可包含硼-11。硼组分最好包含硼-10。
硼组分可选自一种或多种以下的组分：元素硼、硼砂、硼酸、含 巯基多面体硼烷(BSH)和硼化苯丙氨酸(BPA)、六硼化硅(SiB6)、富含硼 的卟啉轭合物、碳硼烷胆固醇类似物、硼烷盐、含核苷硼簇、含寡核 苷酸硼簇、硼抗体轭合物、含硼硫尿嘧啶衍生物、硼化嘌呤碱、K2B12H12和硼化吡啶碱。
优选该方法还包括用热和/或超热中子照射患者的步骤。
该方法最好包括用热或超热中子照射癌所处一个或多个部位的 步骤。
治疗方法可以为一种硼中子捕获疗法的方法。治疗方法可以为一 种硼中子捕获滑膜切除术的方法。
治疗方法可以为一种硼中子捕获疗法的方法并可用于治疗微转 移。治疗方法可以为一种硼中子捕获疗法的方法并可用于治疗位于以 下组织的微转移：肺、骨骼、脑、肝脏、结肠、直肠、乳腺、卵巢、 胰腺、胃、子宫、睾丸和/或神经组织。
治疗方法可用于治疗恶性病症，包括治疗免疫疾病和治疗类风湿 性或变性性关节疾病。
治疗方法可包括直接向肿瘤内释放治疗组合物的步骤。
可用多种技术高精度将治疗组合物引入肿瘤。
治疗方法可包括使用一种或多种以下技术的步骤：计算机X射线 断层造影技术、超声技术、γ射线照像机成象技术、正电子成象术和磁 共振肿瘤成象技术。
硼-10可以为元素硼形式或硼化合物形式。
优选硼组分中存在的至少20％硼原子具有硼-10原子核。更优选 硼组分中存在的至少95％硼原子具有硼-10原子核。还更优选硼组分中 存在的基本上100％硼原子具有硼-10原子核。
治疗组合物按硅组分中1mol硅含0.01-100mol硼-10更好。治疗 组合物按硅组分中1mol硅含0.1-10mol硼-10最好。
治疗组合物可包含大于1021硼-10原子/cm3组合物。治疗组合物 可包含5×1020至1.3×1023硼-10原子/cm3组合物。治疗组合物可包含 1021至3×1022硼-10原子/cm3组合物。治疗组合物可包含1021至1.3×1022硼-10原子/cm3组合物。
治疗组合物可包含1％-25％硼-10原子。治疗组合物可包含1％-5％ 硼-10原子。
治疗组合物最好包含至少一种植入物，引入治疗组合物的步骤包 括将植入物或至少一种植入物植入患者体内的步骤。将植入物或至少 一种植入物植入的步骤更最好包括将植入物或至少一种植入物生物射 弹植入肿瘤部位的步骤。
将治疗组合物引入患者的步骤可包括将治疗组合物引入癌所处 患者身体一个或多个部分的步骤。
将治疗组合物引入患者的步骤可包括经皮下、肌内、血管内、腹 膜内和/或表皮引入治疗组合物的步骤。
将治疗组合物引入患者的步骤可包括将治疗组合物引入肺、骨 骼、脑、肝脏、结肠、直肠、乳腺、卵巢、胰腺、胃、子宫、睾丸和/ 或神经组织的步骤。
将治疗组合物引入患者的步骤可包括将治疗组合物引入由血管 系统或管组成组织的步骤。
优选治疗组合物包含多种微粒，每种微粒包含硼组分部分和硅组 分部分。该治疗产品最好包含多种均匀微粒，每种均匀微粒的最大尺 寸为0.05-5μm。更优选每种均匀微粒的最大尺寸为0.1-3μm。还更优 选每种均匀微粒的最大尺寸为0.15-2μm。
治疗组合物可包含至少一种植入物。治疗组合物可包含至少一种 硅植入物。这种硅植入物或硅植入物中至少一种的最大尺寸为0.1μm- 2mm。这种硅植入物或硅植入物中至少一种的最大尺寸为0.5μm- 1mm。这种硅植入物或硅植入物中至少一种的最大尺寸为0.5μm- 0.1mm。
治疗组合物可包含多种植入物，每种植入物包含硅组分部分和硼 组分部分。
治疗组合物可包含多种硼-硅植入物，每种植入物包含硅组分部分 和硼组分部分。
治疗癌症的方法可以为一种近程放射治疗方法，将植入物植入肿 瘤或至少一个肿瘤。
将治疗产品引入患者的步骤可包括将治疗组合物引入癌所处一 个或多个部位的步骤。
将治疗产品引入患者的步骤可包括将治疗组合物引入一个或多 个肿瘤的步骤。
优选治疗组合物包含悬浮在等渗溶液中的多种微粒，引入内部治 疗组合物的步骤包括将该混悬液注射至与癌所在器官有关和/或位于 癌所在器官的动脉或静脉的步骤。
治疗组合物的给药模式将根据良性或恶性疾病而改变。
硅组分可包含可再吸收硅，该方法还可包括将治疗组合物引入一 个或多个肿瘤部位的步骤，使可再吸收硅吸收。
硅组分可包含可再吸收硅，该方法还可包括将治疗组合物引入一 个或多个肿瘤部位的步骤，通过用热或超热中子照射一个或多个肿瘤 部位，导致可再吸收硅吸收增加。
硼组分可通过可再吸收硅部分分布，或可再吸收硅可在硼组分和 一个或多个肿瘤部位之间形成屏障。可再吸收硅和硼组分的这种排列 可使可再吸收硅腐蚀，因而导致硼组分释放至肿瘤。
治疗组合物可包含溶剂，硼和硅组分通过溶剂以混悬剂形式分 散。将治疗组合物引入患者的步骤可包括用针注射该混悬剂至患者的 步骤。针可为能屈的皮(skinny)针。
治疗组合物可包含与水互溶的有机溶剂。治疗组合物可包含一种 或多种以下溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丙稀-3-醇(烯丙醇)、 2-甲基-2-丙醇(叔丁醇)、diacotone alcohol、N，N，-二甲基甲酰胺、二甲 亚砜、1，3-二氧六环、丙酮、吡啶、四氢呋喃、乙二醇和丙二醇。
优选治疗组合物包含离子性碳酸盐，更优选治疗组合物包含碳酸 钙和/或碳酸钠。
治疗组合物最好包含氢化物，更优选治疗组合物包含可通过与新 制备硅表面接触氧化的氢化物。
治疗组合物可包含气体例如二氧化碳和/或氢气。
优选治疗组合物包含发泡剂。
一但它们引入患者，碳酸盐可作为二氧化碳的来源，氢化物可作 为氢的来源。释放气体如二氧化碳和/或氢气可帮助硼组分在肿瘤中分 散。也可使用发泡剂进一步帮助硼组分分散，一但植入该治疗组合物， 该发泡剂可与气体相互作用形成泡沫。
治疗方法可包括在治疗组合物引入患者的部位产生气体释放的 步骤。以这种方式释放气体可使治疗组合物在肿瘤中分散。
治疗方法可包括将包含固体二氧化碳的治疗组合物引入患者的 步骤。
按照再一方面，本发明提供一种含硼-10和固体二氧化碳的治疗 组合物。
按照再一方面，本发明提供一种定义同以上任一方面的、用作药 物的内部治疗组合物。按照还再一方面，本发明提供定义同以上任一 方面的治疗组合物在制备通过硼中子捕获疗法治疗癌症的药物中的用 途。
在本说明书中，术语“患者”为动物患者或人患者。
将硼引入块晶硅的方法为熟知的。例如硼通常从气相源如BBr3、 BF3和B2H6中扩散进入硅。所有这些方法的第一步为在块晶硅的表面 形成氧化硼。将该氧化物还原为元素硼后，硼原子扩散进入块晶硅。 典型地发生扩散时的温度通常为900℃-1400℃。
按照再一方面，本发明涉及一种制备硼处理多孔硅的方法，该方 法包括以下步骤：(i)在20℃-90℃的温度下，将在硼化合物溶液中的多 孔硅样品保温5分钟-200分钟。
硼化合物可以为硼酸。硼化合物可以为硼化苯丙氨酸。
优选硼化合物溶液包含选自以下的一种或多种溶剂：乙醇、甲醇 和丙醇。更优选该方法还包括步骤(ii)保温步骤完成后从多孔硅中除去 溶剂。
制备硼处理多孔硅的方法还可包括使硼化合物与糖络合的步 骤。制备硼处理多孔硅的方法还可包括在步骤(i)前使硼化合物与糖络 合的步骤。制备硼处理多孔硅的方法还可包括使硼化合物与蔗糖络合 的步骤。
制备硼掺杂多孔硅的方法最好包括在步骤(ii)后加热从步骤(i)生 成的含硼多孔硅的步骤，该步骤加热至温度为800℃-1500℃，间隔为 5分钟-10小时。
硼浓度小于8.6×1019硼原子/克硅的未孔隙化的块单晶硼掺杂硅晶 片有市售。
按照再一方面，本发明提供硼浓度大于1020硼原子/克硅的硼处理 多孔硅。
优选硼浓度大于5×1020硼原子/克硅。更优选硼浓度为5×1020至 1024硼原子/克硅。还更优选硼浓度为1021至1022硼原子/克硅。
具有10％-90％孔隙率的多孔硅更好。具有50％-80％孔隙率的多孔 硅最好。
优选多孔硅的孔径为2nm-500nm。更优选多孔硅的孔径为5nm- 250nm。
按照再一方面，本发明提供一种硼处理多孔硅的方法，该方法包 括步骤：(i)使硼化合物熔化；和(ii)使熔融的硼化合物进入多孔硅的孔 中。
具有10％-90％孔隙率的多孔硅更好。具有50％-80％孔隙率的多孔 硅最好。
优选多孔硅的孔径为2nm-500nm。更优选多孔硅的孔径为5nm- 250nm。
按照再一方面，本发明提供一种制备治疗组合物的方法，该方法 包括以下步骤：(a)将硅样品和硼样品熔化；(b)使硅样品和硼样品混和 以便形成硼和硅的熔融混合物；和(c)冷却硼和硅的熔融混合物。
可在步骤(a)之前或之后进行步骤(b)。制备方法还可包括步骤(d) 使硼和硅熔融混合物雾化，然后冷却该雾化颗粒，以形成硼-硅粒状产 物。
制备方法还可包括染色蚀刻硼-硅粒状产物以形成孔隙化粒状产 物的步骤。
现将通过实施例参考附图描述本发明的实施方案，其中：
图1a所示为用硼酸处理的多孔硅样品的SEM图像；
图1a和1b所示为对图1a中所示多孔样品上、下部分测量的样品 EDX图谱；
图2所示为图1所示处理的多孔硅样品的SIMS曲线；
图3所示为用同位素富集的硼酸处理的多孔硅样品的SIMS曲 线；
图4所示为用二羟硼基苯丙氨酸(BPA)和硼酸处理的多孔硅样品 的SIMS曲线；和
图5所示为用BPA-蔗糖络合物处理的多孔硅样品的SIMS曲线。
本发明治疗组合物可具有适用于经皮下、肌内、血管内、腹膜内 或表皮技术给药的各种形式。
本发明治疗产品可为球形、菱形、棒形、条状形式或圆柱状。
硅组分可形成部分或至少部分以下形式：散剂、混悬剂、胶体、 聚集物和/或絮凝物。治疗组合物可包含植入物或多种植入物，这种植 入物或每种植入物包含硅组分和硼组分。可按使抗癌组分效果最佳的 方式，将这种植入物或多种植入物植入肿瘤所在器官。
用混悬剂治疗肿瘤
本发明包括微粒混悬剂，每种微粒包含用于患者靶部位BNCT的 硅组分和硼组分。按选择的浓度将微粒悬浮在水溶液中。最佳浓度将 取决于微粒的性质、治疗应用的类型和给药模式。水性溶液可以为一 种或多种水、盐水、林格氏液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。混悬 剂可与患者血液等渗。该溶液可包含一种或多种缓冲剂和/或一种或多 种防腐剂及一种或多种赋形剂。该溶液可包含多肽、蛋白质、氨基酸、 碳水化合物或螯合剂。微粒混悬剂可通过极小直径的针、导管或内窥 镜释放管给药。
用近程放射治疗治疗肿瘤
用近程放射治疗治疗肿瘤的身体可及性为关键。进入皮肤深处和 肿瘤内BNCT的方法学和开发用于细针活组织检查技术的方法学类 似。这种技术的实例包括：用20-25号规格针的细针抽吸术以及其中 使用11-14号规格针的粗针活组织检查(core needle biopsy)。可能需要 对每个肿瘤进行单次或多次注射。对相关技术和用于这种给药方式的 设备的综述见″Fine needle aspiration of soft tissue lesions″(软组织损伤中 的细针抽吸术)(Clin.Lab.Med.第18卷，第507-540页(1998))，该文 献通过引用结合到本文。
本发明包括植入物，该植入物包含硼组分和硅组分。植入物可用 于用近程放射治疗治疗肿瘤中。可用针或套管针(配有套管的锋利端仪 器)给予植入物。可通过高分辨超声或计算机X射线断层造影指导置入 植入物。
使用将手术中插入恶性肿瘤部位的针或套管针显影的方法较理 想。该实时显影提供在恶性肿瘤部位放置植入物中增加的准确度，并 考虑到鉴别和校正潜在的错误来源，例如在插入针或套管针时可能发 生的恶性肿瘤移动和体内组织畸变。成象能力的提高和使用针或套管 针避免需要外科手术切口，使得该方法可在价格可取的基础上进行。
或者，可对经近程放射治疗的器官进行手术缩小体积，残留空间 用治疗组合物填充。在另一方面，经治疗的器官可用针列挖核心 (core)，该核心再用治疗组合物回填。
在肿瘤中活化
引入硼-10后，引发中子辐射有最佳时间。计算最佳时间取决于 多种因素。在中子辐射前，有效的BNCT取决于给予的硼-10在肿瘤 中保留的基本比例。硼-10不仅必须至少部分保留在肿瘤中，而且应该 在尽可能多的肿瘤中分布。发生这些作用的时间可导致在硼-10给药后 30分钟至48小时开始中子辐射。
在US4,516,535中描述了释放用于BNCT的适当能量中子束的方 法，该专利通过引用结合到本文。患者可位于具有0.5至30KeV能量 的中子束前方。释放至患者的总剂量可小于5×1012中子/cm2。
制备含硼治疗组合物
方法A
将每粒珠的直径为0.5mm-2mm、纯度为99.99％的多晶硅珠气流 粉碎，得到具有2-6微米的减小粒度的硅颗粒。这些减小粒度的颗粒 用HF/HNO3酸混合物染色蚀刻得到多孔硅颗粒。然后可在30-80℃ 下，在硼酸/乙醇混合物中将粉末保温5-200分钟，使硼掺杂至大于1％ 原子水平。可在步骤中使用任选的进一步热驱动，其中将多孔颗粒在 600-1100℃下退火1-100小时，随后用HF浸。
方法B
通过以下技术将简并(degenerate)掺杂的硼晶片转化为显微操作针 列：标准湿法蚀刻技术，例如在IEEE Transactions in Biomedical Engineering第38卷，第8期，1991年8月，第758至768页中描述 的那些技术。
在380微米厚的晶片上制备两组深(200微米)直角切口。在位于一 个方向的第一组n个切口和位于直角方向的第二组m个切口之间，将 该晶片旋转90度。这种锯切不在任何点切穿晶片，但形成具有由切口 间隔确定长宽比的n×m方柱阵列。对于75微米宽的片和175微米间 距(pitch)，可形成100微米宽的方柱。随后限定镖(dart)样形状的蚀刻 方法有三个步骤。第一步化学蚀刻为去除锯损伤，各向同性减小柱的 宽度，将柱基边缘打圆。使用HF:HNO3蚀刻(例如5％-95％)，进行时 剧烈搅拌。第二步化学蚀刻在静止条件下进行，促使优先处理柱顶部， 以形成尖端和锥形体。第三步蚀刻为在柱基形成机械缺陷，有利于它 们与下面的硅膜分离。这可通过使用底切柱干蚀刻条件实现。
可通过标准深干蚀刻技术结合蚀刻终止(etch stop)(例如氧化硅)形 成针基的细颈部分。
可通过标准染色蚀刻技术使针孔隙化。然后可使孔隙化的针与熔 融硼化合物接触，来增加硼浓度。通过表面张力使熔融硼化合物进入 多孔硅针的孔中。
当植入肿瘤部位时，用这种方法制备的多孔硅显微操作针或多种 显微操作针可从含在孔中的硼化合物和位于硅本身的间隙硼释放硼。
方法C
在35mA cm-2，将0.005-0.015Ωcm硼掺杂的单晶cz Si晶片在含 等体积40％HF和乙醇的电解质中阳极氧化90分钟。然后将应用电流 密度升至117mA cm-2，维持30秒。随后用乙醇冲洗，整个多孔硅层 以65％孔隙率和约150微米厚的膜与下面的晶片脱离。风干后，先在 滤纸上用手工压碎该膜，然后用研棒和研钵粉碎。在研棒和研钵中研 磨1小时后，平均粒度减至50微米以下。然后将碱缓冲剂例如无水硼 砂(Na2B4O7)和多孔硅微粒以干燥形式混和。
方法D
在32.5mAcm-2，将p型硅晶片在20％乙酸(emanoic)的HF溶液中 阳极氧化4分钟。在阳极氧化前，用天然硼掺杂使硅晶片成为p型，p 型晶片的电阻率小于0.001ohm cm。天然硼包含硼-10(18.7％)和硼-11 (81.3％)。
阳极化生成可再吸收中孔层多孔硅。然后在70℃，将孔隙化晶片 片段浸入含2.5g硼酸(H3BO3)的25ml乙醇(Aristar级BDH)溶液中15 分钟。硼酸和乙醇溶液的pH为4。该相对低的pH有助于防止腐蚀多 孔硅。取出后，无需水冲洗，在100℃下风干这些片断。
图1a所示为用硼酸处理的多孔硅的SEM图像；图1b和1c所示 为其组合物于多孔结构的上部分和下部分的EDX图谱。图1b对应于 图1a中1b的位置。图1c对应于图1a中1c的位置。EDX图谱表明由 于用硼酸处理，导致多孔硅的氧含量增加。EDX结果与孔壁的硼化氧 化物涂层一致。使相同的多孔硅样品进行次级离子质谱(SIMS)法，结 果见图2。图2SIMS图显示硼浓度随离孔隙化硅晶片表面的深度而变 化。距离表面约3微米以上的深度，对应于晶片的决晶区域，硼浓度 约为3×1020硼原子cm-3。在更深的深度，对应于多孔硅区域，硼原子 的浓度在3×1021硼原子cm-3区间。因为使用天然硼酸，多孔区域的硼 -10浓度为5.6×1020cm-3。
方法E
在70mAcm-2，将p型硅晶片在20％乙酸的HF溶液中阳极氧化2 分钟，生成可再吸收中孔硅。在阳极化前，用天然硼掺杂使硅晶片成 为p型。
然后在60℃，将晶片片断在含0.7g同位素富集硼酸的12.5ml乙 醇(Aristar级BDH)溶液中浸5分钟。同位素富集硼酸包含硼原子中有 99％的为硼-10。无需水冲洗，在100℃风干这些片断。
图3所示用同位素富集的硼酸处理孔隙化晶片的SIMS曲线。数 据显示在大多数多孔硅区域中硼-10浓度约为1021原子cm-3，其为高于 硼-11浓度10倍的不止一个因素。在多孔硅区域的硼-10浓度等于2％ 原子或1硼原子/50硅原子。
如图3所示，硼-11的浓度与深度保持相对恒定。换句话说，从 多孔到决晶区域，它没有显著变化。这表明多孔区域的硼-11含量归因 于阳极化之前存在的天然硼。
用同位素富集的硼酸处理的多孔硅区域中硼-10水平约大于多孔 硅未如此处理而存在的硼-10水平100倍。
方法F
二羟硼基苯丙氨酸(BPA)为FDA批准的用于BNCT的药物。其优 先在黑色素瘤细胞中蓄积。静脉内输注BPA为靶向释放至肿瘤的可能 途径，由于该药物在生理pH下溶解度低，所以尚未广泛使用。
将通过方法D中所述方法制备的孔隙化硅晶片的片断浸在BPA 的硼酸/乙醇/水溶液的混悬液中。硼酸为同位素富集(99％硼原子为硼- 10)，BPA包含天然硼(81.3％硼原子为硼-11)。该溶液组成为：0.7g硼 酸、0.2g BPA、12.5ml乙醇及12.5ml水。BPA的低溶解度导致具有 乳状外观的过饱和化合物溶液。
图4所示为按上述方法用硼酸和BPA处理的孔隙化片断的SIMS 图。多孔区域中硼-11浓度相对于块晶基体中硼-11浓度没有显著增 加。这表明尽管溶液相完全渗透，但几乎没有药物进入孔中。
用US5,935,944和US6,169,076中描述的方法制备BPA和硼酸溶 液，这两篇专利通过引用结合到本文；将0.2gBPA加入5ml去离子水 中，产生乳状白色混悬液。然后加入0.2g蔗糖和9ml0.2M NaOH将 pH升至10，结果得到澄清溶液。然后在2分钟内，加入1ml 5M HCl将pH降至1。浓度为13mg/ml BPA溶液保持透明。
图5所示为用以上制备的BPA和蔗糖溶液处理的孔隙化片断的 SIMS图。在50℃，将孔隙化片断在该溶液中保温15分钟。图5SIMS 曲线表明由于BPA和蔗糖加入结果，多孔区域内的碳和硼两者水平均 升高。
方法G
可将冶金级硅样品放入玻璃碳坩锅中，在同位素富集的硼酸样品 上部含水量小于或等于170ppm。然后通过感应加热可熔化硅和硼酸 样品，熔化温度在1420℃以上。用这种方法可制备含0.1％-1.3％硼原 子的硅合金。US5,401,331有类似方法的描述，该专利通过引用结合 到本文。可使熔融硅合金雾化、染色蚀刻，得到含硼-10的固体多孔硅 颗粒。
方法H
可通过气相沉积法制备含硼硅膜。例如按US4,064,521中描述的 方法可分解硅和硼氢化物气体，生成含硼和氢的硅膜，该专利通过引 用结合到本文。在再一个实例中，可用非平衡沉积法例如在Luo等 ″Understanding ultrahigh doping：the case of boron in silicon″(理解超高掺 杂：硅中硼的情况)，Physical Review Letters第90(2)卷第026103-1至4 页描述的方法，将硼结合到结晶硅膜中，该文献通过引用结合到本文。 例如，在600℃，在Si(001)基体上已实现气源分子束外延生长最高可 达25％原子。
一但含硼膜沉积，通过标准阳极化技术可使其多孔和再吸收。然 后通过在合适间隔内增加电流密度可使多孔膜与膜剩余部分分离。然 后将膜机械压碎，过滤，得到适用于通过小规格针给予患者的微粒。