发明背景
本发明涉及环丙沙星和地塞米松的制剂治疗耳部感染的用途。具体地 说，本发明涉及局部施用此固定组合治疗人类中耳感染的用途。
已知称为急性外耳炎(″AOE″)的外耳感染目前通过口服抗生素、局部施 用单一实体(single-entity)的抗生素或局部施用抗生素/类固醇组合产 品治疗。用于治疗AOE的口服抗生素产品的实例为AUGMENTIN(阿莫西林 和棒酸)。批准用于局部治疗AOE的单一实体抗生素产品的实例为FLOXIN(氧氟沙星)。批准用于此用途的组合产品的实例包括CORTISPORIN(氢化 可的松、硫酸新霉素和硫酸多粘菌素B)和CIPROHC(环丙沙星和氢化可的 松)。名为SOFRADEX(短杆菌肽、新霉素和氢化可的松)的产品在一些欧洲 国家和澳大利亚可获得。外耳感染一般涉及下列类型的细菌：铜绿假单胞 菌(Pseudomonas aeruginosa)、葡萄球菌种(Staphylococcus sp.)中的 金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和棒杆菌(Coryneforms)。
相反，已知称为中耳炎(″OM″)的中耳感染一般涉及下列类型的细菌： 肺炎链球菌(S.pneumonia)、流感嗜血菌(H.influenzae)和卡他莫拉 氏菌(M.catarrhalis)。患有慢性或严重中耳感染的患者的耳鼓(鼓膜) 可为故意刺伤，且植入了通常称为鼓膜切开置管(tympanostomy tube)的引 流管。在其他病例中，特别是在患有严重OM的患者，鼓膜可破裂。不管是 手术破裂或意外破裂，开放的鼓膜使得混合有AOE和OM的细菌特性。
患有OM的患者目前用口服的抗生素如AUGMENTIN进行治疗。经开放 的鼓膜引流入外耳持续存在时，医生往往开出口服抗生素(如AUGMENTIN) 或局部施用的抗生素(如FLOXIN)的药方。此外，批准用于AOE的局部施 用的抗生素/类固醇组合产品已用于“药品标签上未标出的适应症 (off-label)”，在一些情况下用于治疗具有开放鼓膜的患者患有的OM， 其中所述组合产品包括CORTISPORIN、CIPROHC和TOBRADEX(妥布霉素 和地塞米松)。但是至今为止，局部施用的抗生素/类固醇组合产品还无一 被美国食品和药品管理局批准用于治疗具有开放鼓膜的患者患有的OM。
包含环丙沙星和地塞米松的固定组合产品是公知的。虽然此类产品目 前还未在美国被批准，该组合物在南美的某些国家市售用于眼科用途，如 Biomotil-D(Allergan Frumtost)和Cilodex(Alcon Laboratories)。虽然 环丙沙星/地塞米松组合物用于治疗眼和/或耳部感染的用途已在科学文 献和专利文献中公开(参见如西班牙专利申请号2,065,846 A1(1995年2 月16日)、WO90/01933和U.S.6,284,804)，但还没有有关此组合物特 异性地用于治疗具有开放鼓膜的患者患有的OM的公开。
发明概述
本发明提供了局部治疗具有开放鼓膜的患者患有的OM的方法。该方法 涉及局部施用环丙沙星和地塞米松的固定组合物，该固定组合物为水悬浮 产品。虽然剂量方案随患者的年龄和体重以及感染的严重程度而不同，但 大多数情况下组合产品为一天施用两次。每次施用一般涉及到将三或四滴 产品局部施用入耳道，优选地反复按压耳屏使产品通过鼓膜的小孔并到达 中耳的感染/炎症部位。
在其它因素中，本发明是基于发现环丙沙星和地塞米松的水组合物在 统计学上不比单独的环丙沙星治疗AOE更有效，但令人吃惊的是环丙沙星 和地塞米松的水组合物在统计学上比单独的环丙沙星治疗具有开放鼓膜的 患者患有的OM更有效。环丙沙星和地塞米松这两种成分的效果显示为只对 OM且不对AOE起作用是不可预知的，并且这两种成分的效果只在OM中显 示也是不可预知的。
附图简述
图1显示在人类临床研究中比较环丙沙星/地塞米松组合产品和环丙 沙星的单一实体产品停止耳痛的时间-平均天数。
图2显示在人类临床研究中比较环丙沙星/地塞米松组合产品和环丙 沙星的单一实体产品停止耳液溢的平均天数。
发明详述
如果不另外指出，所有以百分比表示的成分量为重量％单位。
本发明的方法涉及诊断患有OM和开放鼓膜的人类患者。″开放鼓膜″ 是指鼓膜已被故意刺伤且植入或未植入鼓膜切开置管，或鼓膜意外破裂。 一旦诊断出患有OM和开放鼓膜，本发明的方法涉及到将固定组合的环丙沙 星和地塞米松水悬浮制剂局部施用至患者的受感染耳的耳道。OM包括但不 限于急性中耳炎和慢性化脓性中耳炎。
地塞米松可以任一眼或耳可接受的剂型存在，其水溶性差以至于所得 的制剂为悬浮制剂。合适的地塞米松剂型包括地塞米松醇(dexamethasone alcohol)(地塞米松的醇剂型)、醋酸地塞米松和磷酸地塞米松。地塞米松 醇是优选的地塞米松剂型。地塞米松成分的平均粒度(以平均体积为基础的 计算)应小于10μm以避免刺激或不适。平均粒度优选地小于6μm，且最优 选地小于3μm。地塞米松颗粒可用公知的技术制成一定的大小，其中所述 技术如球磨、微流化和超声。环丙沙星成分可为任一耳可接受的剂型，在 最终的制剂中环丙沙星成分为在溶液中。优选的环丙沙星剂型为一水合盐 酸环丙沙星。
根据本发明施用的水悬浮制剂中地塞米松成分包含约0.01-0.5％且环 丙沙星成分包含约0.1-0.4％。本发明所用的制剂中地塞米松和环丙沙星的 优选量分别为0.1％和0.3％。
除了活性剂外，本发明所用的悬浮制剂包含渗涨剂(tonicity agent)。 所述渗涨剂可为离子的(如NaCl)或非离子的(如甘露糖醇)。渗涨剂优选地 为NaCl。NaCl的量取决于最终制剂所希望的渗涨度，但通常在0.1-0.9％ 的范围。本发明的悬浮制剂优选地包含渗涨剂的量足以引起该制剂具有约 250-350mOsm的重量克分子渗透浓度。
悬浮制剂也包含非离子聚合物作为悬浮剂。许多耳可接受的非离子聚 合物是公知的。这些聚合物包括羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基 纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。优选的非离子聚合 物是羟乙基纤维素。非离子聚合物在本发明的制剂中以约0.1-0.5％的量存 在。当为羟乙基纤维素时，该非离子聚合物优选的浓度为0.2％。
本发明的制剂也包含约0.01-0.2％的非离子表面活性剂。许多耳可接 受的非离子表面活性剂是公知的。合适的非离子表面活性剂包括四丁酚醛； 聚氧乙烯脱水山梨醇酯如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60和聚山梨酸酯80； 聚乙氧基化的蓖麻油如Cremaphor EL；聚乙氧基化的氢化蓖麻油如HCO-40； 以及泊洛沙姆。优选的表面活性剂为四丁酚醛。
如果需要，制剂可包含季铵卤化物作为防腐剂。合适的季铵卤化物包 括聚季铵-1(polyquaternium-1)和苯扎卤铵(benzalkonium halide)。 优选的苯扎卤铵为苯扎氯铵(″BAC″)和苯扎溴铵。通常防腐成分的量为约 0.005-0.3％。当防腐剂为BAC这一优选的情况下时，BAC优选地以0.01％ 的浓度存在。
如果需要，螯合剂也可存在于本发明方法所用的悬浮制剂中。合适的 螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠(″EDTA″)；乙二胺四乙酸三钠；乙二胺四乙 酸四钠和二亚乙基胺五乙酸。最优选EDTA。螯合剂如果有的话一般以约 0.001-0.1％的量存在。当为EDTA时，螯合剂优选地以0.01％的浓度存在。
当为保存制剂或多剂量制剂时，本发明的悬浮制剂可包含0.1-1.5％的 硼酸。
本发明施用的制剂具有的pH为3-6，优选地为4.5。可用NaOH/HCl调节pH。这些制剂优选的缓冲体系为醋酸钠和醋酸的组合。醋酸钠的浓度 一般为0.015-0.06％，且优选地为约0.03％。醋酸的浓度一般为0.02-0.08 ％，且优选地为约0.04％。
虽然内科医生会根据一些因素包括OM严重程度、患者的年龄和体重 等，开出其他剂量的给药方案，根据本发明施用的环丙沙星/地塞米松组合 产品一般为一天施用两次。每次施用一般涉及到将所述悬浮产品置3-4滴 (一滴的体积一般为30-35μL)于受感染的耳中。优选地，患者反复按压受 感染耳的耳屏使所施用的产品通过鼓膜的小孔并到达中耳的感染/炎症部 位。
在一个实施方案中，本发明涉及环丙沙星/地塞米松水悬浮组合物及与 其包装的使用说明，其指出该组合物可对具有开放鼓膜的患者治疗中耳炎。 如此处所用，″使用说明″包括与本发明的环丙沙星/地塞米松水悬浮组合物 一起包装的产品标签、包装说明书和硬纸板或其它包装材料中含有的信息。
下列实施例用于阐述而不用于限制本发明。
实施例1：代表性制剂 成分 A ％(w/w) B ％(w/w) C ％(w/w) D ％(w/w) E ％(w/w) 一水合盐酸环 丙沙星 0.35* 0.35 0.35 0.35 0.35 地塞米松醇 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 羟乙基纤维素 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 苯扎氯铵 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 醋酸钠(三水 合) 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 醋酸 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 氯化钠 0.25 0.25 0.80 0.53 -- 乙二胺四乙酸 二钠 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 四丁酚醛 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 甘油 1.5 --- --- --- 2.35 硼酸 --- --- --- 0.6 --- NaOH/HCl 调节pH至 4.5±0.2 调节pH至 4.5±0.2 调节pH至 4.5±0.2 调节pH至 4.5±0.2 调节pH至 4.5±0.2
纯化水 适量，加至 100 适量，加至 100 适量，加至 100 适量，加至 100 适量，加至 100 重量克分子渗 透浓度(mOsm) 272 99 274 286 290
*相当于0.3％的环丙沙星基质
制剂A-E用以下方法制备：
(1)对于批制备500ml规模的制剂，通过在30ml聚丙烯磨瓶中混 合75g的3mm锆珠、12g四丁酚醛的1.0％贮存液和0.5g地塞米松醇形成 糊状物(使用了最终所需四丁酚醛的约48％)；
(2)蒸汽灭菌(高压灭菌)该含有珠的糊状物；
(3)50至55转/分钟无菌球磨该已灭菌糊状物18小时；
(4)制备含有剩下所需的四丁酚醛和所有剩下成分所需量的水溶液 (例如，在为制剂D时，剩下的成分为一水合盐酸环丙沙星、苯扎氯铵、醋 酸钠、醋酸、氯化钠、羟乙基纤维素、硼酸、乙二胺四乙酸二钠和纯化水；
(5)蒸汽灭菌(高压灭菌)步骤(4)制备的水溶液；
(6)无菌下将步骤(3)获得的糊状物通过一无菌筛(用于除去珠)倒 入步骤(5)所得的溶液，从而合并步骤(3)的无菌糊状物和步骤(5)的 无菌溶液；
(7)用无菌过滤的纯化水调节所述制剂重量占批重量的80-90％；
(8)检查最终的pH并且需要的话用无菌过滤的氢氧化钠或盐酸调节 pH至4.5±0.2；以及
(9)用无菌过滤的纯化水将制剂调节至100％的批重量。
制备制剂A-E的备选方法，特别是当地塞米松原材料以满足所需的粒 度规格提供或获得时，如下：
(1)干热灭菌地塞米松原材料(推荐的条件为：130-140℃(内部粉末 温度)干热灭菌7-11小时；
(2)在纯化水中制备含有批所需四丁酚醛的四丁酚醛溶液；
(3)将四丁酚醛溶液通过0.2μm滤器灭菌；
(4)无菌下合并已灭菌的地塞米松和已灭菌的四丁酚醛溶液，形成无 菌的糊状物并搅拌直至匀浆化；
(5)制备含有所需量的剩下成分的水溶液(例如，在为制剂D时，剩 下的成分为一水合盐酸环丙沙星、苯扎氯铵、醋酸钠、醋酸、氯化钠、羟 乙基纤维素、硼酸、乙二胺四乙酸二钠和纯化水；
(6)蒸汽灭菌(高压灭菌)步骤(5)制备的水溶液；
(7)无菌下合并步骤(4)制备的无菌糊状物和步骤(6)制备的无菌溶 液；
(8)用无菌过滤的纯化水调节所述制剂重量占批重量的80-90％；
(9)检查最终的pH并且需要的话用无菌过滤的氢氧化钠或盐酸调节 pH至4.5±0.2；以及
(10)用无菌过滤的纯化水将制剂调节至100％的批重量。
实施例2：在人类患者中AOE的临床研究
临床研究的主要目的是显示环丙沙星/地塞米松组合产品(环丙沙星 0.3％、地塞米松0.1％；上述制剂D)(″CIPRODEX″)相对于市售的CILOXAN单剂(环丙沙星0.3％；Alcon Laboratories，Inc.)产品在患有中度至重度 急性外耳炎(AOE)的患者停止耳痛的时间上的优越性。下面提供的是该AOE 研究的研究详情总结。 AOE研究概述 CIPRODEX(环丙沙星0.3％)悬浮液或CILOXAN(环丙沙星0.3％)溶液或 CORTISPORIN悬浮液(新霉素0.35％，多粘菌素B 10,000IU/mL，氢化可的 松1.0％)用于局部治疗患有中度至重度急性外耳炎(AOE)的患者 研究设计： III期多中心、随机、单盲、有效的对照、平行组研究 研究目的： 研究的主要目的是显示： ●CIPRODEX组合物相对于CILOXAN单剂在停止耳痛时间上 的优越性。 ●在基于治愈检查(TOC)观察(第18天)的临床反应中
CIPRODEX组合物相对于CILOXAN单剂治疗上并不差。 ●在TOC观察的临床反应中CIPRODEX组合物相对于 CORTISPORIN组合物治疗上并不差。 ●在TOC观察的临床反应中CILOXAN单剂相对于 CORTISPORIN组合物治疗上并不差。 患者群体： 在1998年4月和2000年5月之间于美国的48个研究地点 注册了共909个患者。 患者被包括在 研究中的标准 临床诊断为中度或重度AOE，至少1岁，给出有根据的同意， 并答应遵循研究方法。 剂量学： 合格的患者用三滴BID CIPRODEX(n＝305)、三滴BID CILOXAN(n＝305)或四滴TID CORTISPORIN(n＝299)治疗7天。 研究观察： 第1天、第3天、第8天(治疗结束，EOT)和第18天(TOC)。 临床评估： 用日记对患者的疼痛和触痛进行评估，内科医生对AOE的 体征和症状的评估包括观察发炎、触痛、浮肿和耳溢出液。 微生物学： 微生物学结果基于推断或证实的细菌根除。 有效的标准： 耳痛的停止定义为当患者的日疼痛分值为0且在之前的24 小时未使用止痛剂时记为第1天，在接下来的登记中耳痛 分值仍为0。 内科医生对患者在TOC期间的临床反应评估为四级(0＝治 愈，1＝改善，2＝没有改变，3＝更坏)。 安全性评估： 根据所报道的不利情况出现频率和发生率。 总结： ●CIPRODEX和CILOXAN治疗在停止疼痛的时间上没有区别 (即无起作用因素) ●在临床治愈和微生物根除上CIPRODEX不比CILOXAN差。 ●CIPRODEX较CORTISPORIN产生更多的临床治愈并在微生 物根除上不比后者差。 ●CILOXAN在培养阳性的患者中的临床反应优于 CORTISPORIN，并且在微生物根除上不比后者差。
●在患有AOE的小儿和成年患者中CIPRODEX和CILOXAN 是安全的和很好耐受的。
对CIPRODEX和CILOXAN进行了直至没有疼痛所需时间的评估，结果 在表1和图1中显示。这些结果表明本研究中″改进的治疗意向(modified intent-to-treat)″(″MITT″)群体停止耳痛的平均天数。MITT是本领域临 床科学中的一个术语。在本研究中，MITT群体定义为接受所研究的药物、 满足包括在研究中的标准且在第1天时细菌培养为阳性的群体。本研究中 的MITT群体包含施用CIPRODEX的267位患者和施用CILOXAN的261位患 者。
表1
MITT：至没有疼痛所需的时间(用天数表示)
治疗 平均值 中值
CIPRODEX 6.8* 5.0
CILOXAN 6.3 5.0
*p值＝0.29(Log-Rank检验；Kaplan-Meier Life Table Survival Estimates)
在该AOE研究中获得的数据表明CIPRODEX和CILOXAN之间在停止耳 痛的时间上没有区别，因此CIPRODEX显示出无起作用的因素。这些结果表 明CILOXAN(6.8天)引起没有耳液溢的平均天数稍优于CIPRODEX(6.3天)， 但该差异没有统计学上的意义(p值＝0.29)。
实施例3：对具有开放鼓膜的人类患者患有的OM的临床研究
进行了这样的临床研究，其主要目的在于显示对患有急性中耳炎(AOM) 的鼓膜切开置管患者停止耳液溢(耳溢出液体)方面CIPRODEX(上述的制剂 D)相对于CILOXAN治疗上的优越性。下面提供的是该OM研究的研究详情总 结。
AOM研究概述 局部施用CIPRODEX(环丙沙星0.3％，地塞米松0.1％)悬浮液相对于 CILOXAN(环丙沙星0.3％)溶液在治疗患有急性中耳炎的鼓膜切开置管 (AOMT)患者的安全性和有效性 研究设计： II期多中心、随机、评估者不知道的、有效的对照、平行 组研究 研究目的： 研究目的是： ●显示CIPRODEX组合物相对于CILOXAN单剂在停止耳液溢 上的治疗优越性，以及 ●评估局部施用CIPRODEX悬浮液在AOMT患者中的有效性 和安全性。 患者群体： 在2000年3月和2001年1月之间于美国的21个研究地点 注册了共201个患者。 患者被包括在 研究中的标准 植有开放的鼓膜切开置管且临床诊断为有耳液溢的急性中 耳炎的儿童患者(6个月至12岁)，他们的耳液溢被双亲/ 监护人观察到3周或较少的期间。 剂量学： 合格的患者用BID CIPRODEX(n＝103)治疗7天或用BID CILOXAN(n＝98)治疗7天。 研究观察： 第1天、第3天、第8天(治疗结束，EOT)和第14天(治 愈检查，TOC)。 临床评估： 用日记对患者耳液溢的评估每天进行2次。内科医生对 AOMT的体征和症状的评估包括观察到耳液溢的存在、耳液 溢的特征、肉芽组织的存在、管开放和整体临床反应。 微生物学： 微生物学结果基于推断或证实的细菌根除。 有效的标准： 耳液溢的停止定义为耳液溢没有的那天为结束的第1天， 并且在接下来的每天登记中耳液溢仍然没有。 内科医生对患者在TOC期间的临床反应评估为四级(0＝消 退，1＝改善，2＝没有改变，3＝更坏)。
安全性评估： 根据所报道的不利情况出现频率和发生率。 总结： ●CIPRODEX与CILOXAN比较具有在统计学上以显著短的时 间停止耳液溢(对各阶段的相同性使用Log-Rank检验) ●内科医生的临床印象是在第3天的观察中CIPRODEX在统 计学上显著地较CILOXAN更有效，但第8天或第14天并 非如此(Cochran-Mantel-Haenszel Rank Scores检验)。 ●在治愈检察中CIPRODEX和CILOXAN在微生物根除率方面 无统计学上的显著性(使用Fisher′s精确检验)。 ●在患有AOMT的小儿中CIPRODEX和CILOXAN是安全的和 很好耐受的。
对MITT群体的该研究结果如表2和图2所示。在此研究中，MITT群 体定义为接受所研究的药物、满足包括在研究中的标准、参与至少一次的 治疗观察且在第1天时细菌培养为阳性的群体。本研究中的MITT群体包含 施用CIPRODEX的87位患者和施用CILOXAN的80位患者。
表2
MITT：至没有耳液溢所需的时间(用天数表示)
治疗 平均值 中值 标准 N 最小 最大
值 值
CIPRODEX 4.22* 4 2.04 87 2 10
CILOXAN 5.31 5 1.94 80 2 10
*p值＝0.0040(对各阶段的相同性使用Log-Rank检验)
该OM的结果显示CIPRODEX治疗的患者在停止耳液溢的时间上(4.03 天)与CILOXAN治疗的患者(5.06天)相比有临床学上和统计学上的显著差 异，前者至没有耳液溢所需的时间约较少了20％。在本研究中，显示了 CIPRODEX的作用。
实施例4：CIPRODEX相对于FLOXIN的研究
在治疗患有急性中耳炎(AOM)的鼓膜切开置管患者方面进行的临床研 究是将CIPRODEX(上述的制剂D)与FLOXIN比较。下面提供的是该OM研究 的研究详情总结。
CIPRODEX对FLOXIN研究的总结
将局部施用CIPRODEX Otic(环丙沙星0.3％/地塞米松0.1％)悬浮液与 FLOXIN Otic(氧氟沙星0.3％)溶液在治疗患有急性中耳炎的鼓膜切开置管 患者(AOMT)进行比较。
研究设计：III期、随机、评估者掩蔽的、有效的对照、平行组研究。
研究目的：
●用治愈测试(TOC)观察显示CIPRODEX Otic悬浮液没有比FLOXIN Otic溶液在临床和微生物学反应上差；以及
●评估CIPRODEX Otic悬浮液治疗患有急性中耳炎和耳液溢的鼓膜 切开置管(AOMT)患者的有效性和安全性。
患者群体：计划为约500位患有AOMT和鼓膜切开置管植入后耳液溢 (250/支管)的儿童患者。共注册了599位患者。
诊断及患者被包括在研究中的主要标准：登记了植有开放的鼓膜切开 置管、临床诊断为急性中耳炎且耳液溢3周或较少期间的儿童患者，6个 月至12岁，他们的耳液溢被双亲/监护人观察到。
测试产品、剂量和施用模式、批号：CIPRODEX Otic(环丙沙星0.3％/ 地塞米松0.1％)悬浮液；一天两次耳局部施用4滴入受感染耳(BID)，共7 天。
治疗持续时间：随机患者需要接受CIPRODEX治疗7天或接受FLOXIN 治疗10天。
参照治疗物、剂量和施用模式、批号：FLOXIN Otic(氧氟沙星0.3％) 溶液；一天两次耳局部施用5滴入受感染耳(BID)，共10天。
评估标准：在显示CIPRODEX Otic悬浮液没有比FLOXIN Otic溶液 差后，进行前者的优越性分析。优越性确定的分析是基于接受治疗的患者 数据组，其中所述患者具有阳性的治疗前培养物并满足登记的包括/排除标 准(改进的治疗意向，MITT)。也对按治疗意向(intent-to-treat，ITT)、 按治疗方案(per protocol，PP)和按改进的治疗方案(modified per protocol，MPP)获得的数据组进行了分析。
有效性：两个一级变量为(1)TOC观察时的临床反应；基于四级评分 (0＝消退/治愈，1＝改善，2＝没有改变，3＝更坏)内科医生确定那些 消退/治愈的患者；以及(2)TOC观察时对具有阳性的治疗前培养物的患 者进行微生物学反应，为成功或失败。有效性的二级变量为(1)患者日记 上记录的停止耳液溢的时间；以及内科医生每次观察时评估的停止耳液溢 的时间；(2)基于四级评分(0＝消失/治愈，1＝改善，2＝没有改变，3 ＝更坏)的临床反应；(3)基于四级评分(0＝没有，1＝轻的，2＝中等的， 3＝严重的)的肉芽组织；(4)有或没有耳液溢；(5)基于四级评分(0＝ 没有，1＝少量的，2＝中等的，3＝严重的)的耳液溢体积；基于五级评分 (0＝没有，1＝浆液，2＝粘液，3＝脓性，4＝血红色)的耳液溢颜色/类 型。
安全性：对所有随机加入研究并接受至少一剂研究药物的患者进行安 全性评估。安全性研究基于继续施用；暴露于研究药物的程度；不利情况 和听力检查。
统计学方法：统计的目的是显示在TOC观察中CIPRODEX不比FLOXIN 在临床和微生物反应上差。对两个治疗组间比例间的差异构建双边95％置 信区间。但是由于在置信界限内缺乏零，没有显示出不如，因此分析允许 主张优越性。因此，两种治疗间在临床和微生物学反应上的差异用独立χ2 检验。对于分析二级变量，给出在每一治疗组中每种反应的患者数和比例 并用LSMEANS(方差的混合模式分析)或合适时用独立χ2检验。用Log Rank 检验(Kaplan-Meier生存分析)比较两种治疗间停止耳液溢的中值时间。
总结-结论
●治愈检验(TOC)观察时CIPRODEX Otic悬浮液在临床和微生物学反应上 优于FLOXIN Otic溶液；且
●CIPRODEX Otic悬浮液治疗患有急性中耳炎和耳液溢的鼓膜切开置管 (AOMT)儿童患者是有效的和安全的。
这些数据表明在治疗AOMT时CIPRODEX这种抗生素-类固醇组合药物 如在与批准用于同一适应症的市售产品进行比较分析中所显示的那样，是 更有效的。
该研究评估了CIPRODEX这种抗生素-类固醇组合产品(环丙沙星 0.3％/地塞米松0.1％)相对于FLOXIN(其只包含抗生素(氧氟沙星0.3％)) 的有效性和安全性。本研究期间为约三周，进行了四个预定观察。治疗组 之间的疾病是相同的，除了所研究的药物和各自的剂量方案不同外。两种 药物均为局部施用的BID，但FLOXIN组每剂为5滴，共10天(见药品说明 书)，CIPRODEX组每剂为4滴，共7天。两组结果的差异因此归因于治疗 上的差异。
有效性结果：
共对599位患者进行ITT分析，对424位患者进行MITT分析，对460 位患者进行PP分析以及对357位患者进行MPP分析。在ITT数据组中，62％ 为男性，81％为白种人，41％登记为右耳，36％登记为左耳，且23％登记为两 耳。平均年龄为2.45岁，且当前的AOMT发病的平均持续时间为右耳4.49 天和左耳4.71天。在一级分析中，TOC观察时CIPRODEX在临床治愈上的 所有数据组优于FLOXIN(p≤0.0027)，且在微生物根除上的MITT和MPP数 据组优于FLOXIN(p≤0.0061)。此外，对于所有的数据组，CIPRODEX的治 疗失败率小于FLOXIN(p≤0.0189)。在分析二级有效性变量时，对所有的 数据组CIPRODEX停止耳液溢的时间短于FLOXIN(p≤0.018)。临床上，这 解释为CIPRODEX治疗的患者相对于FLOXIN治疗的患者而言前者停止耳液 溢的时间减少了20至33％(CIPRODEX的中值时间为4天，而FLOXIN为5-6 天)。对于其余的二级有效性变量，临床反应的改善、耳液溢没有、耳液溢 体积减少和耳液溢颜色消失，CIPRODEX在基线后的每一研究观察中均优于 FLOXIN(分别为p≤0.0023，p≤0.0012，p≤0.0003，和p≤0.0003)。而且 在第11天和第18天的研究观察中，CIPRODEX在减少肉芽组织上优于 FLOXIN(分别为p＝0.0086和p＝0.0383)。这些结果显示CIPRODEX相对于 FLOXIN而言不仅是一个更有效的AOMT治疗剂，而且导致更快的治疗反应 和AOMT临床征兆和症状的消失。CIPRODEX在治疗患有耳液溢的急性中耳 炎的鼓膜切开置管(AOMT)患者更有效，并导致90％的患者临床治愈，92％ 的患者微生物学上的成功和停止耳液溢的中值时间为4天。
有效性结论：
1.在TOC观察中CIPRODEX的临床治愈优于FLOXIN。
治疗组的临床治愈率和95％置信区间(所有数据组)
治疗
CIPRODEX FLOXIN
临床治愈 临床治愈
否 是 否 是
N ％ N ％ N ％ N ％ Δ 较低 较高 P值a
数据组
ITT 75 25.25 222 74.75 117 38.74 185 61.26 13.49 6.10 20.88 0.0004
MITT 43 20.67 165 79.33 78 36.11 138 63.89 15.44 6.99 23.88 0.0004
PP 28 12.07 204 87.93 50 22.73 170 77.27 10.66 3.71 17.60 0.0027
MPP 18 10.00 162 90.00 37 21.76 133 78.24 11.76 4.17 19.36 0.0025
a独立χ2检验(当N＜5时Fisher′s精确检验)。
2.在TOC观察中CIPRODEX的微生物根除优于FLOXIN。
治疗组的微生物根除率和95％置信区间(所有数据组)
治疗
CIPRODEX FLOXIN
微生物根除 微生物根除
失败 成功 失败 成功
N ％ N ％ N ％ N ％ Δ 较低 较高 P值a
数据组
ITT 128 43.10 169 56.90 154 50.99 148 49.01 7.90 -0.07 15.87 0.0529
MITT 41 19.71 167 80.29 72 33.33 144 66.67 13.62 5.33 21.91 0.0015
PP 67 28.88 165 71.12 81 36.82 139 63.18 7.94 -0.70 16.58 0.0722
MPP 15 8.33 165 91.67 31 18.24 139 81.76 9.90 2.83 16.97 0.0061
a独立χ2检验(当N＜5时Fisher′s精确检验)。
3.CIPRODEX的治疗失败率小于FLOXIN。
治疗组由于治疗失败而中断
治疗
CIPRODEX FLOXIN
治疗失败 治疗失败
否 是 否 是
N ％ N ％ N ％ N ％ P值a
数据组
ITT 281 94.61 16 5.39 270 89.40 32 10.60 0.0189
MITT 199 95.67 9 4.33 192 88.89 24 11.11 0.0091
PP 220 94.83 12 5.17 188 85.45 32 14.55 0.0008
MPP 172 95.56 8 4.44 146 85.88 24 14.12 0.0017
a独立χ2检验(当N＜5时Fisher′s精确检验)。
4.在第3天、第11天和第18天CIPRODEX的临床反应改善优于 FLOXIN。
治疗组的临床反应(MITT)
治疗
CIPRODEX FLOXIN
N ％ N ％ P值a
观察 临床反应
第3天 消失 1 0 0 0 ＜0001
治愈 64 30.92 38 17.59
改善 130 62.80 134 62.04
没有改变 9 4.35 35 16.20
更坏 4 1.93 9 4.17
第11天 消失 1 0 0 0 ＜.0001
治愈 174 84.06 136 62.96
改善 25 12.08 58 26.85
没有改变 4 1.93 12 5.56
更坏 4 1.93 10 4.63
第18天 消失 1 0 0 0 0.0023
治愈 174 84.06 153 70.83
改善 20 9.66 38 17.59
没有改变 6 2.90 12 5.56
更坏 7 3.38 13 6.02
治疗差异来自LSMEANS(方差的混合模式分析)。
5.CIPRODEX在停止耳液溢的时间上优于FLOXIN
治疗组停止耳液溢的时间(MITT)
治疗
CIPRODEX FLOXIN P值a
0.0204
平均值 6.02 7.10
中值 4.00 5.00
标准 4.87 4.68
N 208 216
最小 2 2
最大 21 21
aLog-rank检验(Kaplan-Meier生存分析)。
6.第3天、第11天和第18天CIPRODEX在没有耳液溢方面优于 FLOXIN。
治疗组有/没有耳液溢(MITT)
治疗
CIPRODEX FLOXIN
N ％ N ％ P值a
观察 耳液溢
第1天 有 208 100.00 216 100.00
第3天 没有 67 32.21 40 18.52 0.0012
有 141 67.79 176 81.48
第11天 没有 176 84.62 137 63.43 ＜.0001
有 32 15.38 79 36.57
第18天 消失 1 0 0 0 0.0004
没有 176 85.02 153 70.83
有 31 14.98 63 29.17
a独立χ2检验(当N＜5时Fisher′s精确检验)。
7.第11天和第18天CIPRODEX在减少肉芽组织方面优于FLOXIN。
治疗组的肉芽组织(MITT)
治疗
CIPRODEX FLOXIN
N ％ N ％ P值a
观察 肉芽组织
第1天 没有 159 76.44 175 81.02 0.3449
轻 30 14.42 21 9.72
中等 15 7.21 16 7.41
严重 4 1.92 4 1.85
第3天 消失 1 0 0 0 0.3285
没有 177 85.51 182 84.26
轻 24 11.59 22 10.19
中等 6 2.90 10 4.63
严重 0 0.00 2 0.93
第11天 消失 1 0 0 0 0.0086
没有 198 95.65 186 86.11
轻 8 3.86 22 10.19
中等 1 0.48 8 3.70
第18天 消失 1 0 0 0 0.0383
没有 203 98.07 192 88.89
轻 3 1.45 21 9.72
中等 1 0.48 3 1.39
a治疗差异来自LSMEANS(方差的混合模式分析)
8.第3天、第11天和第18天CIPRODEX在减少耳液溢体积方面优于 FLOXIN。
治疗组的体积(MITT)
治疗
CIPRODEX FLOXIN
N ％ N ％ P值a
观察 体积
第1天 少量 17 8.17 14 6.48 0.3195
中等 104 50.00 99 45.83
大量 87 41.83 103 47.69
第3天 消失 1 0 0 0 ＜.0001
没有 66 31.88 39 18.06
少量 98 47.34 84 38.89
中等 34 16.43 77 35.65
大量 9 4.35 16 7.41
第11天 消失 1 0 0 0 ＜.0001
没有 175 84.54 136 62.96
少量 19 9.18 42 19.44
中等 7 3.38 26 12.04
大量 6 2.90 12 5.56
第18天 消失 2 0 0 0 0.0003
没有 175 84.95 153 70.83
少量 14 6.80 21 9.72
中等 8 3.88 27 12.50
大量 9 4.37 15 6.94
a治疗差异来自LSMEANS(方差的混合模式分析)
9.CIPRODEX第3天在耳液溢颜色消失和较少的脓性耳液溢方面优于 FLOXIN，第11天和第18天在耳液溢颜色消失和较少的粘性耳液溢方面优 于FLOXIN。
治疗组的耳液溢颜色/类型(MITT)
治疗
CIPRODEX FLOXIN
N ％ N ％ P值a
观察 颜色/类型
第1天 没有 0 0 0 0 b
浆液 21 60.00 14 40.00 0.2301
粘液 100 54.64 83 45.36 0.1417
脓性 149 46.71 170 53.29 0.0607
血红 14 48.28 15 51.72 0.8335
第3天 没有 67 63.21 39 36.79 0.0003
浆液 55 48.67 58 51.33 0.8593
粘液 63 43.75 81 56.25 0.2244
脓性 36 38.71 57 61.29 0.0461
血红色 1 14.29 6 85.71 0.1244
第11天 没有 176 56.23 137 43.77 0.0000
浆液 12 34.29 23 65.71 0.0770
粘液 7 15.91 37 84.09 0.0000
脓性 14 40.00 21 60.00 0.2879
血红色 0 0.00 3 100.00 0.2488
第18天 没有 176 53.50 153 46.50 0.0002
浆液 8 44.44 10 55.56 0.7183
粘液 7 18.42 31 81.58 0.0001
脓性 18 41.86 25 58.14 0.3510
血红色 0 0.00 2 100.00 0.4992
a独立χ2检验(当N＜5时Fisher′s精确检验)。
b不可计算出
安全性结果：
对599位患有急性中耳炎的鼓膜切开置管儿童患者进行了CIPRODEX 和FLOXIN安全性评估。在此研究中没有与治疗相关的严重不利作用被报 道。78位患者(CIPRODEX：32位；FLOXIN：46位)由于不利作用停止研究， 其中76位是因为与治疗不相关的情况。在总体的安全性人群中除了三例报 道(腹痛、肺炎、蜂窝织炎)外不利作用均不严重，通常为轻度至中度，一 般用或不用治疗可恢复，且通常不中断本研究中患者的继续治疗。也研究 了CIPRODEX和FLOXIN在婴儿和刚学走路的孩子以及儿童中产生的耳部和 非耳部类似的不利作用类型。在CIPRODEX和FLOXIN治疗组之内或之间没 有观察到与年龄分类相关的不利作用趋势。只登记了三位青少年患者，无 一报道有不利作用。
进一步进行了听力测试以评估CIPRODEX在儿童中的安全性。 CIPRODEX和FLOXIN在语音接受阈限(SRT)的平均改变上与基线没有临床相 关的或统计学上显著的(p＝0.3863)差异，且根据对骨导和气导听力测定参 数的评估，CIPRODEX和FLOXIN在听力上没有观察到临床相关的自基线的 降低。
在患有急性中耳炎的鼓膜切开置管儿童患者中基于对不利作用的评 价和听力测定参数的评估，对受感染耳每天施用两次CIPRODEX是安全的和 很好耐受的。
安全性结论：
1.在患有急性中耳炎的鼓膜切开置管儿童患者中基于对不利作用的 评价和听力测定参数的评估，对受感染耳每天施用两次CIPRODEX是安全的 和很好耐受的。
2.在总体的安全性人群中除了三例报道(腹痛、肺炎、蜂窝织炎)外 不利作用均不严重，通常为轻度至中度，一般用或不用治疗可恢复，且通 常不中断本研究中患者的继续治疗。
3.CIPRODEX和FLOXIN在语音接受阈限(SRT)的平均改变上与基线没 有临床相关的或统计学上显著的差异。
4.根据对骨导和气导听力测定参数的评估，CIPRODEX和FLOXIN在 听力上没有观察到临床相关的自基线的降低。
本发明参照特定的优选实施方案进行了描述；但是应理解本发明也体 现在不背离其精神或基本特性而存在的其他具体形式和改变形式。上述实 施方案因此认为是阐述性的而不是限制性的，本发明的范围在所附的权利 要求书而非在上述的说明中给出。