发明领域
本发明涉及使用所定义的维生素B6组合物来调节哺乳动物的角 质组织状况的方法，其中该方法包括：a)预防、延迟和/或治疗黑眼圈 和肿眼的出现；b)预防、延迟和/或治疗哺乳动物的肤色变得灰黄；c) 预防和/或延迟哺乳动物的皮肤被晒黑；d)脱屑、脱皮和/或增加哺乳动 物皮肤的更新；e)调节和/或减少哺乳动物皮肤上孔隙的大小；f)调节 哺乳动物皮肤油性和/或光泽的外观；g)预防、延迟和/或治疗发炎后色 素沉着过度；h)预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤上蜂窝炎的出现； i)预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤上蛛形血管和/或红斑的出现；j) 软化和/或平滑哺乳动物的唇、毛发和指甲；k)预防、延迟和/或治疗哺 乳动物皮肤上的疥疮；l)预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤上细纹和/ 或皱纹的出现；m)预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤松垂的出现；n) 预防、延迟和/或治疗哺乳动物的皮肤萎缩；以及o)预防、延迟和/或 治疗皮肤干燥。通过将包含特效维生素B6组合物的组合物局部应用到 需要这种治疗的哺乳动物的皮肤上，可实现这些方法。
发明背景
目前，有许多个人护理产品可供消费者采用，这些产品可直接改 善角质组织(如皮肤、毛发和指甲)的健康和物理外观。这些产品大 部分涉及延迟、最大程度地减少或甚至消除皮肤皱纹和其它组织学变 化，所述组织学变化典型地与皮肤老化或环境对人类皮肤的伤害有 关。然而，没有一种产品在预防或治疗皮肤松垂或肤色变得灰黄(其 伴随皮肤实龄出现且出现于脸上和身体的其它部位)上证明是有效的。
哺乳动物的角质组织，尤其是人类皮肤，由于外部因素和内部因 素而受到各种损伤。这种外部因素包括紫外线辐射、环境污染、风、 热、红外线辐射、低湿度、粗糙的表面活性剂、研磨剂等等。另一方 面，内部因素包括皮肤内的实足年龄和其它生化改变。无论是外部因 素还是内部因素，这些因素都导致了皮肤损伤的可见迹象。典型的皮 肤损伤包括皮肤减薄，当人上了年纪时其自然发生。随着这种减薄， 供给皮肤的细胞和血管减少，真皮-表皮的连接也变平，这导致连接的 机械阻力变弱。参见，例如，Oikarinen的“The Aging of Skin： Chronoaging Versus Photoaging”，Photodermatol.Photoimmunol. Photomed.，第7卷，第3页至第4页，1990年。其它老化皮肤或受 损皮肤上可见的损伤或改变包括肤色灰黄、松垂、黑眼圈、肿眼、毛 孔变大、更新速率降低以及异常的脱屑或脱皮。由于外部因素和内部 因素而导致的更多的损伤包括可见的死皮(即剥落、脱皮、干燥、粗 糙)。
因此，需要有产品和方法来设法治疗这些角质组织疾病。
不受理论的限制，已发现某些维生素B6组合物既能预防松垂和/ 或肤色灰黄的发生，又能扭转皮肤松垂和/或肤色灰黄的现状。还发现， 某些维生素B6组合物能稳定角质组织的细胞组分和细胞外组分，尤其 是蛋白质组分如角蛋白、胶原以及弹性蛋白和该组织的细胞膜。经维 生素B6处理的蛋白质和细胞变得更加强壮、具有更强的抵抗力，并且 能抵抗更高程度的上述损伤。
因此，申请者惊奇地发现包含特效维生素B6组合物的局部组合物 可用于对角质组织疾病提供预防性治疗以及治疗性处理。例如，申请 者已发现这种组合物可用于预防、延迟和/或治疗黑眼圈、肿眼、松垂、 肤色灰黄以及蛛形血管和/或皮肤红斑，促进皮肤脱屑、剥落和/或更 新，调节和/或减少孔径外观，预防/延迟晒黑，调节油性/光泽的外观， 预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤上发炎后色素沉着过度，预防、延 迟和/或治疗哺乳动物皮肤上的疥疮，预防、延迟和/或治疗皮肤干燥， 预防、延迟和/或治疗细纹和皱纹，预防、延迟和/或治疗哺乳动物的 皮肤萎缩，软化和/或平滑哺乳动物的唇、毛发和指甲，以及预防、延 迟和/或治疗哺乳动物皮肤上蜂窝炎的出现。
发明概述
本发明涉及调节哺乳动物的角质组织状况的方法，其中每个方法 包括将安全有效量的护肤组合物局部施用到需要这种治疗的哺乳动物 的角质组织的步骤，所述护肤组合物包含：
a)安全有效量的维生素B6化合物，其选自吡哆素、吡哆素的酯、 吡哆素的胺、吡哆素的盐及其衍生物，该衍生物包括吡哆胺、 吡哆醛、吡哆醛磷酸盐和吡哆酸；
b)安全有效量的护肤活性物质，其选自肽、植物甾醇、糖胺、 它们的衍生物以及它们的组合；和
c)皮肤病学可接受的吡哆素和护肤活性物质的载体。
在附加的实施方案中，上述组合物适用于预防、延迟和/或治疗黑 眼圈、肿眼、松垂、肤色灰黄以及蛛形血管和/或皮肤红斑，促进皮肤 脱屑、剥落和/或更新，调节和/或减少孔径外观，预防/延迟晒黑，调 节油性/光泽的外观，预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤上发炎后色 素沉着过度，预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤上的疥疮，预防、延 迟和/或治疗皮肤干燥，预防、延迟和/或治疗细纹和皱纹，预防、延 迟和/或治疗哺乳动物的皮肤萎缩，软化和/或平滑哺乳动物的唇、毛 发和指甲，以及预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤上蜂窝炎的出现。
发明详述
除非另外指明，本文中使用的所有百分比和比率均以总组合物的 重量计，并且所有的测量均在25℃进行。
本发明的组合物可包含，基本上由或由本发明所描述的基本组分 以及任选成分组成。本文所用的“基本上由...组成”是指组合物或组 分可包括附加成分，只要所述附加成分不会在本质上改变本发明要求 保护的组合物或方法的基本和新的特征。
本发明中所有引用的出版物均全文引入本文以供参考。
本文所用术语“角质组织”是指作为哺乳动物最外层保护覆盖物 的含角质层，其包括但不限于皮肤、毛发、脚趾甲、手指甲、表皮、 蹄等。
本文所用术语“局部应用”是指将本发明的组合物施用或涂抹到 角质组织表面。
本文所用术语“皮肤病学可接受的”是指所述组合物或其组分适 于用于与人类的角质组织接触，而没有过度的毒性、不相容性、不稳 定性、变应性反应等。
本文所用术语“安全有效量”是指在技术人员合理的判断范围内， 化合物或组合物的量足以显著产生积极的有益效果，优选积极的角质 组织外观或感觉有益效果，该有益效果包括本发明所公开的独立的或 组合的有益效果，但该量又应足够低以避免严重的副作用，即提供合 理的效险比。
本文所用术语“发炎后色素沉着过度”是指发炎事件(如粉刺、 擦伤、昆虫刺伤、日晒红斑等)所反应出的黑色素含量的变化，尤其 是黑色皮肤个体。
本文所用术语“脱屑、剥落和/或增加更新”是指角质层上层(包 括角质层)的去除。不受理论的限制，据信可通过化学和物理方法将 这些层从上到下移除来实现这些有益效果。另外，有可能通过生物学 方法驱使表皮层从发生层(如基底层)向上翻转而引起脱落。据信， 这包含角质细胞增生和/或诱发分化的方法。后者同样导致角质化水平 上升，其最终导致包括刺状层和粒状层的上层表皮层的重组。
本文所用术语“油性和/或光泽的外观”是指具有光滑外观的哺乳 动物皮肤趋于显示出从各自的腺体分泌的油脂、皮脂和/或汗液。
本文所用术语“松垂”是指由于皮肤弹性蛋白的损失、损坏、改 变和/或畸形而导致的皮肤松弛、松懈等等状况。
本文所用术语“光滑”和“软化”是指改变角质组织的表面以改 进触感。
本文所用术语“肤色灰黄”是指由于诸如蛋白质糖化作用和脂褐 素积累的过程或典型地伴随着皮肤老化的周边血流量的减少，皮肤组 分损失、损坏、改变和/或畸形以至它们变色(如黄色)而导致的肤色 呈灰白、黄色等等状况。
本发明组合物在局部应用和调节角质组织状况方面有用。由于机 体的内在因素和/或外在因素常可诱发或导致各种症状，所以经常需要 对角质组织状况、尤其是人类的皮肤状况进行调节。例如，“调节皮 肤状况”包括预防性调节和/或治疗性调节皮肤状况，且可包括下列一 种或多种有益效果：增厚(即构造皮肤的表皮和/或真皮层，和/或皮 下层如脂肪层和肌肉层，且这里可适用于指甲和发干的角质层)以减 少萎缩(如皮肤的萎缩)，增加真皮-表皮边界的卷积，非黑色素皮肤 褪色如眼袋、疤斑(例如，如红斑痤疮引起的不均匀的红色)(以下 简称红斑)、肤色灰黄(灰白色)，由毛细管扩张或蛛形血管引起的 褪色，由黑色素(如老年斑、不均匀色素沉着)和皮肤上其它发色团 (例如脂褐素、蛋白质交联如随糖化作用出现的那些，等等)引起的 褪色。本发明所用的预防性调节皮肤状况包括延迟、最大程度地减少 和/或预防可见的和/或可触摸的皮肤上的不连续(例如，不规则的纹 理、细纹、皱纹、松垂、拉伸痕迹、蜂窝炎、肿眼等等皮肤上可看到 的或感觉到的)。本发明所用的治疗性调节皮肤状况包括改善皮肤的 不连续性，例如减少、最小化和/或消除皮肤的不连续性。调节皮肤状 况包括改善皮肤外观和/或感觉。
本文所用术语“调节皮肤状况”将包括这些迹象的调节而不考虑 成因的机理。
包括基本组分及其任选组分的本发明的组合物将在下文详细地描 述。
I. 物质
A. 维生素B6化合物
本发明的局部组合物包含安全有效量的一种或多种维生素B6化 合物，该化合物选自吡哆素、吡哆素的酯(如吡哆素三棕榈酸酯)、 吡哆素的胺(如吡哆胺)、吡哆素的盐(如吡哆素盐酸盐)及其衍生 物，该衍生物包括吡哆胺、吡哆醛、吡哆醛磷酸盐和吡哆酸。更优选 地，维生素B6选自吡哆素、吡哆素的酯和吡哆素的盐。最优选地，维 生素B6为吡哆素盐酸盐。
维生素B6来源于合成或自然，且基本上可作为纯化合物或化合物 的混合物来使用(例如天然源的提取物或合成物质的混合物)。维生 素B6通常存在于许多食品中，尤其是酵母、肝脏和谷类。本文所用术 语“维生素B6”包括这些物质的异构体和互变异构体，且可商购自于 Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO.。
在本发明组合物中，维生素B6的含量优选为约0.0001％至约 25％、更优选为约0.001％至约10％、更优选为约0.01％至约5％、 最优选为约0.1％至约2.5％，其中所述百分比是按组合物重量为 100％计的。
B. 护肤活性物质
本发明包括护肤活性物质，其选自肽、植物甾醇、糖胺、它们的 衍生物以及它们的组合。
1.) 肽
本发明组合物可包含安全有效量的肽，包括但不限于二-、三-、 四-、五-和六-肽及其衍生物。该组合物优选包含约1×10-6％至约20％、 更优选约1×10-6％至约10％、甚至更优选约1×10-5％至约5％的肽， 其中所述百分比是按组合物重量为100％计的。
本文所用术语“肽”是指包含十个或较少氨基酸的肽和它们的衍 生物、异构体，以及与其它种类如金属离子(如铜、锌、锰、镁等等) 的配合物。本文所用的肽既指天然存在的肽又指合成的肽。还可用于 本发明的是天然存在的和市售的包含肽的组合物。优选的肽至少包含 一种碱性氨基酸(如组氨酸、赖氨酸、精氨酸)。更优选的肽是二肽 肌肽(β-丙氨酸-组氨酸)、三肽甘氨酸-组氨酸-赖氨酸、三肽组氨酸 -甘氨酸-甘氨酸、三肽甘氨酸-甘氨酸-组氨酸、三肽甘氨酸-组氨酸-甘 氨酸、五肽赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸-丝氨酸，以及上述的金属配 合物，如三肽组氨酸-甘氨酸-甘氨酸(也称为Iamin)的铜配合物。其 它合适的肽包括Peptide CK(精氨酸-赖氨酸-精氨酸)，Peptide CK+ (酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-NH2)和Peptide E(精氨酸-丝氨酸-精氨 酸-赖氨酸)。另外合适的肽是类肉毒杆菌、peptirelilne和lipeptide， 其商购自西班牙的Lipotec。优选的市售包含三肽衍生物的组合物是 Biopeptide CL，其包含100ppm的棕榈酰基-甘氨酸-组氨酸-赖氨酸， 且商购自法国的Sederma。优选的市售包含五肽衍生物的组合物是 Matrixyl，其包含100ppm的棕榈酰基-赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸 -丝氨酸，且商购自法国的Sederma。
可用于本发明的肽衍生物包括亲脂的衍生物，优选棕榈酰衍生物。 优选地，肽选自棕榈基-赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸-丝氨酸、棕榈 酰基-甘氨酸-组氨酸-赖氨酸、它们的衍生物以及它们的组合物。
优选地，本发明的肽包含安全有效量的一种或多种肌肽化合物。
肌肽和相关的化合物(如高肌肽、鹅肌肽、高鹅肌肽、蛇肉肽、 β-丙氨酰组胺、肉毒碱等等)来源于合成或自然，且可作为纯化合物 或化合物的混合物来使用(例如天然源的提取物或合成物质的混合 物)。它可购自于Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO.。
在本发明组合物中，肌肽和相关的化合物的含量优选为约 0.0001％至约25％、更优选为约0.001％至约10％、更优选为约 0.01％至约5％、最优选为约0.1％至约2％，其中所述百分比是按 组合物重量为100％计的。
2.) 植物甾醇
本发明的局部组合物包含安全有效量的一种或多种植物甾醇，其 选自β-谷甾醇、菜油甾醇、芸苔甾醇、Δ5-燕麦甾醇、羽扇豆醇、α- 菠菜甾醇、豆甾醇、它们的衍生物、类似物以及它们的组合物。更优 选地，植物甾醇选自β-谷甾醇、菜油甾醇、芸苔甾醇、豆甾醇、它们 的衍生物以及它们的组合物。甚至更优选地，植物甾醇选自β-谷甾醇、 菜油甾醇、芸苔甾醇、豆甾醇以及它们的组合物。最优选地，植物甾 醇为豆甾醇。
植物甾醇来源于合成或自然，且可作为纯化合物或化合物的混合 物来使用(例如天然源的提取物或合成物质的混合物)。植物甾醇通 常存在于植物油和脂肪的未皂化部分中，它们以游离甾醇、乙酰化衍 生物、甾醇酯、乙氧基化或葡糖苷衍生物的形式被利用。更优选地， 植物甾醇是游离甾醇。本文所用术语“植物甾醇”包括这些物质的异 构体和互变异构体，且可购自于Aldrich Chemical Company (Milwaukee，Wisconsin)、Sigma Chemical Company(St.Louis， Missouri)和Fytokem Products，Inc.(Saskatoon，SK，Canada)。
在本发明组合物中，植物甾醇的含量优选为约0.0001％至约 25％、更优选为约0.001％至约15％、甚至更优选为约0.01％至约 10％、还更优选为约0.1％至约5％、最优选为约0.2％至约2％，其 中所述百分比是按组合物重量为100％计的。
3.) 糖胺(氨基糖)
本发明的组合物包含安全有效量的糖胺，其也被称为氨基糖。本 文所用术语“糖胺”是指六碳糖的胺衍生物。优选地，组合物包含约 0.001％至约20％、更优选约0.01％至约10％、甚至更优选约0.1％ 至约5％、最优选约0.5％至约2％的糖胺，其中所述百分比是按组 合物重量为100％计的。
糖胺来源于合成或自然，且基本上可作为纯化合物或化合物的混 合物来使用(例如天然源的提取物或合成物质的混合物)。葡糖胺通 常存在于许多甲壳类动物中。本文所用术语“糖胺”包括这些物质及 其盐(如盐酸盐)的异构体和互变异构体，且商购自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO.。
可用于本发明的糖胺的实施例包括葡糖胺、N-乙酰氨基葡糖、甘 露糖胺、N-乙酰甘露糖胺、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺、它们的异构 体(如立体异构体)和它们的盐(如盐酸盐)。优选的可用于本文的 是葡糖胺，尤其是D-葡糖胺。另外，可使用两个或多个糖胺的组合。 本发明的局部组合物还包含安全有效量的一种或多种葡糖胺化合物。 最优选的可用于本文的是葡糖胺盐酸盐，尤其是D-葡糖胺盐酸盐。
C. 皮肤病学可接受的载体
本发明的局部组合物还包含维生素B6组合物的皮肤病学可接受 的载体。本文所用短语“皮肤病学可接受的载体”是指载体适合局部 应用于角质组织，具有良好的美学性质，与本发明的活性物质以及任 何其它组分相容，并且不引起任何安全或毒性问题。安全有效量的载 体占组合物重量的约50％至约99.99％、优选约60％至约99.9％、 更优选约70％至约98％、最优选约80％至约95％。
载体可呈多种形式。例如，乳液载体可用于本发明，所述乳液载 体包括，但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅氧烷包水包油乳 液。
优选的载体包含乳液(如水包油乳液和油包水乳液)，例如水包硅 氧烷乳液或硅氧烷包水乳液。正如技术人员所理解的那样，给定组分 应主要分配到水或油相中，这取决于该组分在组合物中的水溶性/可分 配性。维生素B6主要分布于油相中。尤其优选水包油乳液。
本发明乳液一般包含如上所述的溶液和脂质或油。脂质和油可得 自动物、植物、或石油，并且可以是天然的或合成的(即人工制得的)。 优选的乳液还包含湿润剂，例如甘油。乳液优选还包含约1％至约 10％、更优选约2％至约5％的乳化剂，其中所述百分比是基于组合 物重量为100％计的。乳化剂可以是非离子性、阴离子性或阳离子性 的。适宜的乳化剂公开于，例如1973年8月28日公布的授予Dickert 等人的美国专利3,755,560；1983年12月20日公布的授予Dixon等人 的美国专利4,421,769；和McCutcheon的“Detergents and Emulsifiers”，North American Edition，第317-324页(1986)。
乳液还可以包含消泡剂以在施用到角质组织上时将泡沫减至最 少。消泡剂包括高分子量的聚硅氧烷和本领域熟知使用的其它物质。
根据所需的产品类型，合适的乳液可具有范围很宽的粘度。例如， 优选的示例性低粘度乳液的粘度为约50厘沲或更低，更优选为约10 厘沲或更低，最优选为约5厘沲或更低。
下面更详细地描述优选的硅氧烷包水和水包油乳液。
1) 硅氧烷包水乳液
硅氧烷包水乳液含有连续硅氧烷相和分散水相。
(a) 连续硅氧烷相
本发明优选的硅氧烷包水乳液包含约1％至约60％、优选约5％ 至约40％、更优选约10％至约20％重量的连续硅氧烷相。连续硅 氧烷相作为外相存在，并包含或环绕着在下文中描述的不连续水相。
连续硅氧烷相含有聚有机硅氧烷油。配制优选的硅氧烷包水乳液 体系以为任选的类视黄醇提供抗氧化型的赋形剂。这些优选乳液的连 续硅氧烷相包含约50％至约99.9％重量的有机聚硅氧烷油，和低于 约50％重量的非硅氧烷油。在优选的实施方案中，连续硅氧烷相包 含至少约50％、优选约60％至约99.9％、更优选约70％至约99.9％、 甚至更优选约80％至约99.9％的聚有机硅氧烷油，和高达约50％、 优选低于40％、更优选低于约30％、甚至更优选低于约10％、最优 选低于约2％的非硅氧烷油，其中所述百分比是按连续硅氧烷相重量 为100％计的。这些优选的乳液体系相对于可比较的包含低浓度聚有 机硅氧烷油的油包水乳液，给类视黄醇提供持续时间以外的更高的抗 氧化性。连续硅氧烷相中非硅氧烷油的浓度要最小化或完全避免以进 一步增强组合物中所选择的类视黄醇的抗氧化性。这类硅氧烷包水乳 液描述在共同未决的、于1995年12月11日以Joseph Michael Zukowski、Brent William Mason、Larry Richard Robinson和Greg George Hillebrand名义提交的美国专利申请08/570,275中。
用于该组合物中的有机聚硅氧烷油可以是挥发性的、非挥发性的、 或挥发性与非挥发性硅氧烷的混合物。在本文中使用的术语“非挥发 性”是指在室温下为液体、并且闪点(在一个大气压下)等于或高于约 100℃的硅氧烷。在本文中使用的术语“挥发性”是指所有其它硅氧 烷油。合适的有机聚硅氧烷可选自挥发性和粘度跨度很大的多种硅氧 烷。合适的有机硅氧烷油的实施例包括聚烷基硅氧烷、环聚烷基硅氧 烷和聚烷基芳基硅氧烷。
可用于本发明组合物中的聚烷基硅氧烷包括粘度在25℃时为约 0.5至约1,000,000厘沲的聚烷基硅氧烷。这类聚烷基硅氧烷可以以化 学通式R3SiO[R2SiO]xSiR3表示，其中R是具有1至约30个碳原子的 烷基(优选R是甲基或乙基，更优选是甲基；混和烷基也可用于同一 种分子中)，x是0至约10,000之间的整数，选择x以达到所需的可 超过约10,000,000的分子量。市售聚烷基硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷， 它也被称为二甲硅油，其实施例包括General Electric公司出售的 Vicasil系列和Dow Corning出售的Dow Corning200系列。合适的 聚二甲基硅氧烷的具体实施例包括粘度为0.65厘沲且沸点为100℃的 Dow Corning200液体，粘度为10厘沲且沸点大于200℃的Dow Corning225液体，和粘度分别为50、350和12,500厘沲且沸点大于 200℃的Dow Corning200液体。合适的聚二甲基硅氧烷包括用化学 式(CH3)3SiO[(CH3)2SiO]x[CH3RSiO]ySi(CH3)3表示的那些，其中R是 具有2至约30个碳原子的直链或支链烷基，x和y都是1或更大的整 数，选择x、y以达到可超过约10,000,000的分子量。这些烷基取代的 聚二甲基硅氧烷的实施例包括鲸蜡基聚二甲基硅氧烷和月桂基聚二甲 基硅氧烷。
可用于组合物中的环状聚烷基硅氧烷包括用化学式[SiR2-O]n表示 的那些，其中R是烷基(优选R是甲基或乙基，更优选是甲基)，n 是约3至约8的整数，更优选n是约3至约7的整数，最优选n是约 4至约6的整数。当R是甲基时，这些物质典型地指环甲基聚硅氧烷。 市售环甲基聚硅氧烷包括粘度为2.5厘沲、沸点为172℃、主要含有环 甲基聚硅氧烷四聚物(即n＝4)的Dow Corning244液体；粘度为2.5 厘沲、沸点为178℃、主要含有环甲基聚硅氧烷五聚物(即n＝5)的Dow Corning344液体；粘度为4.2厘沲、沸点为205℃、主要含有环甲基 聚硅氧烷四聚物与五聚物混合物(即n＝4和5)的Dow Corning245液 体；粘度为4.5厘沲、沸点为217℃、主要含有环甲基聚硅氧烷四聚物、 五聚物与六聚物混合物(即n＝4、5和6)的Dow Corning345液体。
还有用的物质如三甲基甲硅烷氧基硅酸酯，它是符合化学通式 [(CH2)3SiO1/2]x[SiO2]y的聚合物质，其中x是约1至约500的整数，且 y是约1至约500的整数。市售的三甲基甲硅烷氧基硅酸酯是以带有 聚二甲基硅氧烷的混合物且以Dow Corning593液体出售。
聚二甲基硅氧烷醇也适用于该组合物。这些化合物可以化学式 R3SiO[R2SiO]xSiR2OH和HOR2SiO[R2SiO]xSiR2OH表示，其中R是 烷基(优选R是甲基或乙基，更优选是甲基)，x是0至约500的整 数，选择x以达到所需的分子量。市售的聚二甲基硅氧烷醇典型地以 混有聚二甲基硅氧烷或环甲基聚硅氧烷的混合物(例如Dow Corning1401、1402和1403流体)形式出售。
聚烷基芳基硅氧烷也适用于该组合物。在25℃时粘度为约15至 约65厘沲的聚甲基苯基硅氧烷是特别有用的。
优选用于本发明的是选自下列物质的有机硅氧烷：聚烷基硅氧烷、 烷基取代的聚二甲基硅氧烷、环甲基聚硅氧烷、三甲基甲硅烷氧基硅 酸酯、聚二甲基硅氧烷醇、聚烷基芳基硅氧烷和它们的混合物。更优 选用于本发明的是聚烷基硅氧烷和环甲基聚硅氧烷。在聚烷基硅氧烷 当中，聚二甲基硅氧烷是优选的。
如上所述，连续硅氧烷相可能包含一种或多种非硅氧烷油。连续 硅氧烷相中非硅氧烷油的浓度优选最小化或完全避免以进一步增强组 合物中所有类视黄醇的抗氧化性。合适的非硅氧烷油的熔点在约一个 大气压下为约25℃或更低。适用于连续硅氧烷相的非硅氧烷油的实施 例是化学领域众所周知的以油包水乳液形式的局部个人护理产品的那 些，例如矿物油、植物油、合成油、半合成油等。
(b) 分散水相
本发明的局部组合物包含约30％至约90％、更优选约50％至 约85％、最优选约70％至约80％分散水相。在乳液技术中，术语 “分散相”是本领域技术人员众所周知的术语，其是指该相作为悬浮 在连续相中并被连续相包围的小颗粒或小滴存在。分散相还称为内相 或不连续相。分散水相是悬浮在上述连续硅氧烷相中并被连续硅氧烷 相包围的小水粒或小水滴的分散体。
水相可以是水，或者是水与一种或多种水溶性或水可分散性组分 的混合物。这样的任选组分的非限制性实施例包括增稠剂、酸、碱、 盐、螯合剂、胶、水溶性或水可分散性醇和多元醇、缓冲剂、防腐剂、 防晒剂、着色剂等。
在分散水相中，本发明的局部组合物可典型地包含约25％至约 90％、优选约40％至约80％、更优选约60％至约80％的水，其中 所述百分比是按组合物重量为100％计的。
(c) 用于分散水相的乳化剂
本发明的硅氧烷包水乳液优选地包括乳化剂。在优选的实施方案 中，组合物含有约0.1％至约10％、更优选约0.5％至约7.5％、最 优选约1％至约5％的乳化剂，其中所述百分比是按组合物重量为 100％计的。乳化剂有助于将水相分散和悬浮在连续硅氧烷相中。
很多种乳化剂都可用于本发明中以形成优选的硅氧烷包水乳液。 已知的或传统的乳化剂可用于该组合物中，条件是所选择的乳化剂在 化学上和物理上与组合物的基本组分相容，且能提供所需的分散特性。 合适的乳化剂包括硅氧烷乳化剂、含非硅氧烷的乳化剂以及它们的混 合物，这些用于局部个人护理产品中的乳化剂为本领域的技术人员所 熟知。这些乳化剂的HLB值优选为约14或更低，更优选为约2至约 14，最优选为约4至约14。HLB值不在这些范围内的乳化剂可以与 其它乳化剂联合使用以使该组合的有效重均HLB落在这些范围内。
优选硅氧烷乳化剂。有多种聚硅氧烷乳化剂可用于本发明。这些 聚硅氧烷乳化剂典型地是作为聚硅氧烷表面活性剂为本领域技术人员 所知的有机改性的有机聚硅氧烷。适用的硅氧烷乳化剂包括聚二甲基 硅氧烷共聚多元醇。这些物质是已被改性、包括聚醚侧链(如聚环氧 乙烷链、聚环氧丙烷链、这些链的混合物)和聚醚链的聚二甲基硅氧 烷，所述聚醚链包含得自环氧乙烷和环氧丙烷的部分。其它实施例包 括烷基修饰的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，即含有C2-C30侧链的化 合物。其它可使用的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇还包括具有各种不同 的阳离子、阴离子、两性和两性离子侧链部分的物质。
可用于本发明的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇乳化剂可由以下通式 描述：
其中R是C1-C30直链、支链或环状烷基，且R2选自：
--(CH2)n--O--(CH2CHR3O)m--H，
和
--(CH2)n--O--(CH2CHR3O)m--(CH2CHR4O)o--H，
其中n是3至约10的整数；R3和R4选自H和C1-C6直链或支链烷 基以使R3和R4不会同时为同一种基团；并且，选定m、o、x和y使 得分子的整体分子量为约200至约10,000,000，且m、o、x和y独立 地选自零或更大的整数，m和o不能同时为零，z独立地选自1或更 大的整数。应当认识到，可获得这些共聚多元醇的位置异构体。上文 描述的包含R3和R4基团的R2部分的化学表示并不旨在进行限制，而 只是为了方便。
也可用于本发明中但不严格归类的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇是 在前面段落的结构中描述的硅氧烷表面活性剂，其中R2是：
--(CH2)n--O--R5，
其中R5是阳离子、阴离子、两性的或两性离子基团。
可用作本发明乳化剂的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇和其它硅氧烷 表面活性剂的非限制性实施例包括：具有聚氧化乙烯侧链的聚二甲基 硅氧烷聚醚共聚物，具有聚氧化丙烯侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚 物，具有混合的聚氧化乙烯和聚氧化丙烯侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚 共聚物，具有聚氧化(乙烯)(丙烯)侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物， 具有有机甜菜碱侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物，具有羧酸盐侧链 的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有季铵侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚 共聚物，以及含有C2-C30直链、支链、或环状烷基侧链部分的上述 共聚物的进一步改性物。可用于本发明的由Dow Corning Corporation 销售的市售聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的实施例有Dow Corning190、193、Q2-5220、2501 Wax、2-5324 fluid和3225C(后者作为与 环甲基聚硅氧烷的混合物销售)。鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇 是作为与聚甘油基-4异硬脂酸酯(和)月桂酸己酯的混合物商购获得， 并且以商品名ABILWE-09销售(购自Goldschmidt)。鲸蜡基聚二甲 基硅氧烷共聚多元醇还作为与月桂酸己酯(和)聚甘油基-3油酸酯(和) 鲸蜡基聚二甲基硅氧烷的混合物市售，并且以商品名ABILWS-08销 售(也购自Goldschmidt)。聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的其它非限制性 实施例还包括月桂基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇、聚二甲基硅氧烷共 聚多元醇乙酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇己二酸酯、聚二甲基硅 氧烷共聚多元醇胺、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇二十二烷酸酯、聚二 甲基硅氧烷共聚多元醇丁基醚、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇羟基硬脂 酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇异硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚 多元醇月桂酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇甲基醚、聚二甲基硅氧 烷共聚多元醇磷酸酯和聚二甲基硅氧烷共聚多元醇硬脂酸酯。参见 “International Cosmetic Ingredient Dictionary”，第5版，1993。
例如，可用于本发明的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇乳化剂描述于 1990年10月2日公布的授予Figueroa，Jr.等人的美国专利4,960,764； 1989年8月30日公布的授予Sanogueira的欧洲专利EP 330,369；G.H. Dahms等人的“New Formulation Possibilities Offered by Silicone Copolyols”，Cosmetics & Toiletries，第110卷，第91页至第100 页，1995年3月；M.E.Carlotti等人的“Optimization of W/O-S Emulsions And Study Of The Quantitative Relationships Between Ester Structure And Emulsion Properties”，J.Dispersion Science And Technology，13(3)，第315至第336页(1992年)；P.Hameyer的 “Comparative Technological Investigations of Organic and Organosilicone Emulsifiers in Cosmetic Water-in-Oil Emulsion Preparations”，HAPPI 28(4)，第88页至第128页(1991年)；J. Smid-Korbar等人的“Efficiency and usability of silicone surfactants in emulsions”，Provisional Communication，International Journal of Cosmetic Science，12，第135页至第139页(1990年)；和D.G.Krzysik 等人的“A New Silicone Emulsifier For Water-in-Oil Systems”，Drug and Cosmetic Industry，第146(4)卷，第28页至第81页(1990年4 月)。
在不含硅氧烷的乳化剂中，可用于本发明的有各种不同的非离子 和阴离子乳化剂例如糖酯和聚酯、烷氧化糖酯和聚酯、C1-C30脂肪醇 的C1-C30脂肪酸酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯的烷氧化衍 生物、C1-C30脂肪醇的烷氧化醚、C1-C30脂肪酸的聚甘油醚、C1-C30 多元醇酯、C1-C30多元醇醚、烷基磷酸盐、聚氧化亚烷基脂肪醚磷酸 盐、脂肪酸酰胺、酰基乳酸盐、皂和它们的混合物。其它合适的乳化 剂例如描述于McCutcheon的“Detergents and Emulsifiers”，North American Edition(1986)，Allured Publishing Corporation出版；1991 年4月30日公布的授予Ciotti等人的美国专利5,011,681；1983年12 月20日公布的授予Dixon等人的美国专利4,421,769；和1973年8月 28日公布的授予Dickert等人的美国专利3,755,560中。
这些不含硅氧烷的乳化剂的非限制性实施例包括：聚乙二醇20脱 水山梨糖醇一月桂酸酯(聚山梨酸酯20)、聚乙二醇5大豆甾醇、硬脂 基聚氧乙烯醚-20、鲸蜡硬酯基聚氧乙烯醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚 二硬脂酸盐、十六烷基聚氧乙烯醚-10、聚山梨酸酯80、鲸蜡基磷酸 盐、鲸蜡基磷酸钾、二乙醇胺鲸蜡基磷酸盐、聚山梨酸酯60、硬脂酸 甘油酯、PEG-100硬脂酸盐、聚氧化乙烯20脱水山梨醇三油酸酯(聚 山梨酸酯85)、脱水山梨醇一月桂酸酯、聚氧化乙烯4月桂基醚硬脂 酸钠、聚甘油基-4异硬脂酸酯、月桂酸己酯、硬脂基聚氧乙烯醚-20、 鲸蜡硬酯基聚氧乙烯醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸盐、十六烷 基聚氧乙烯醚-10、二乙醇胺鲸蜡基磷酸盐、硬脂酸甘油酯、PEG-100 硬脂酸酯和它们的混合物。
2) 水包油乳液
其它优选的局部用载体包括水包油乳液，其具有连续水相和分散 在其中的疏水性水不溶相(“油相”)。包含水包油乳液的合适载体的 实施例描述于1991年12月17日公布的授予Turner，D.J.等人的美国 专利5,073,371，和1991年12月17日公布的授予Turner，D.J.等人 的美国专利5,073,372。下文中详细描述含有结构化试剂、亲水性表面 活性剂和水的尤其优选的水包油乳液。
(a) 结构化试剂
优选的水包油乳液包含结构化试剂以辅助形成液晶凝胶网状结 构。不受理论的束缚，据信结构化试剂有助于给组合物提供流变特性， 从而有利于使组合物稳定。结构化试剂还起乳化剂或表面活性剂的功 能。优选的本发明组合物包含约0.5％至约20％、更优选约1％至约 10％、最优选约1％至约5％的结构化试剂，其中所述百分比是按组 合物重量为100％计的。
本发明优选的结构化试剂选自硬脂酸、棕榈酸、硬脂醇、鲸蜡醇、 二十二烷醇、硬脂酸、棕榈酸、平均具有约1至约21个氧化乙烯单元 的硬脂醇的聚乙二醇醚、平均具有约1至约5个氧化乙烯单元的鲸蜡 醇的聚乙二醇醚和它们的混合物。本发明更优选的结构化试剂选自硬 脂醇、鲸蜡醇、二十二烷醇、平均具有约2个氧化乙烯单元的硬脂醇 的聚乙二醇醚(steareth-2)、平均具有约21个氧化乙烯单元的硬脂醇的 聚乙二醇醚(steareth-21)、平均具有约2个氧化乙烯单元的鲸蜡醇的聚 乙二醇醚和它们的组合物。甚至更优选的结构剂选自硬脂酸、棕榈酸、 硬脂醇、鲸蜡醇、二十二烷醇、steareth-2、steareth-21以及它们的混 合物。
(b) 亲水性表面活性剂
优选的水包油乳液包含约0.05％至约10％、优选约1％至约 6％、更优选约1％至约3％的至少一种可将疏水物质分散在水相中 的亲水性表面活性剂(所述百分比是按组合物重量计的)。表面活性剂 的亲水性必须至少足以在水中分散。
合适的表面活性剂包括多种已知的阳离子、阴离子、两性离子和 两性表面活性剂中的任何一种。参见，McCutcheon的“Detergents and Emulsifiers”，North American Edition(1986)，Allured Publishing Corporation出版；美国专利5,011,681；美国专利4,421,769；和美国 专利3,755,560；这些文献均全文引入本文以供参考。
正确的表面活性剂的选择取决于组合物和存在的其它组分的pH 值。
优选阳离子表面活性剂，尤其是二烷基季铵化合物，其实施例描 述于美国专利5,151,209；美国专利5,151,210；美国专利5,120,532； 美国专利4,387,090；美国专利3,155,591；美国专利3,929,678；美国 专利3,959,461；McCutcheon的“Detergents & Emulsifiers”，(North American edition 1979)M.C.Publishing Co.；和Schwartz等人的 “Surface Active Agents”，Their Chemistry and Technology，New York：Interscience Publishers，1949；这些描述引入本文以供参考。
用于本发明的阳离子表面活性剂包括阳离子铵盐，如具有下式的那些：
其中R1为具有约12至约30个碳原子的烷基，或具有约12至约30个 碳原子的芳族基团、芳基或烷芳基；R2、R3和R4独立地选自氢，具 有约1至约22个碳原子的烷基，或者具有约12至约22个碳原子的芳 族基团、芳基或烷芳基；并且X是任何相容的阴离子，优选选自氯化 物、溴化物、碘化物、乙酸根、磷酸根、硝酸根、硫酸根、甲酯硫酸 根、乙酯硫酸根、甲苯磺酸根、乳酸根、柠檬酸根、甘醇酸根以及它 们的混合物。另外，R1、R2、R3和R4的烷基还包含酯和/或醚键，或 羟基取代基或氨基取代基(如烷基可包含聚乙二醇和聚丙二醇部分)。
更优选地，R1是具有约12至约22个碳原子的烷基；R2选自氢或 具有约1至约22个碳原子的烷基；R3和R4独立地选自H或者具有约 1至约3个碳原子的烷基；且X如先前所述。
最优选地，R1是具有约12至约22个碳原子的烷基；R2、R3和 R4选自H或者具有约1至约3个碳原子的烷基；且X如先前所述。
可供选择地，其它有用的阳离子表面活性剂包括氨基-酰胺类，其 中在上述结构中，R1可选择为R5CONH-(CH2)n，其中R5是具有约12 至约22个碳原子的烷基，且n为约2至约6、更优选为约2至约4、 最优选为约2至约3的整数。这些阳离子乳化剂的非限制性实施例包 括硬脂酰氨基丙基PG-二甲基氯化铵磷酸盐、山嵛酸酰氨基丙基PG 二甲基氯化铵、硬脂酰氨基丙基乙基二甲基乙基硫酸铵、硬脂酰氨基 丙基二甲基(乙酸十四烷基酯)氯化铵、硬脂酰氨基丙基二甲基鲸蜡硬 脂基甲苯磺酸铵、硬脂酰氨基丙基二甲基氯化铵、硬脂酰氨基丙基二 甲基乳酸铵以及它们的混合物。尤其优选山嵛酸酰氨基丙基PG二甲 基氯化铵。
季铵盐阳离子表面活性剂的非限制性实施例选自鲸蜡基氯化铵、 鲸蜡基溴化铵、月桂基氯化铵、月桂基溴化铵、硬脂基氯化铵、硬脂 基溴化铵、鲸蜡基二甲基氯化铵、鲸蜡基二甲基溴化铵、月桂基二甲 基氯化铵、月桂基二甲基溴化铵、硬脂基二甲基氯化铵、硬脂基二甲 基溴化铵、鲸蜡基三甲基氯化铵、鲸蜡基三甲基溴化铵、月桂基三甲 基氯化铵、月桂基三甲基溴化铵、硬脂基三甲基氯化铵、硬脂基三甲 基溴化铵、月桂基二甲基氯化铵、硬脂基二甲基鲸蜡基二牛油二甲基 氯化铵、二鲸蜡基氯化铵、二鲸蜡基溴化铵、二月桂基氯化铵、二月 桂基溴化铵、二硬脂基氯化铵、二硬脂基溴化铵、二鲸蜡基甲基氯化 铵、二鲸蜡基甲基溴化铵、二月桂基甲基氯化铵、二月桂基甲基溴化 铵、二硬脂基甲基氯化铵、二硬脂基甲基溴化铵和它们的混合物的那 些。附加的季铵盐包括其中C12至C30的烷基碳链是由牛油脂肪酸或椰 油脂肪酸衍生的那些。术语“牛油”是指由牛油脂肪酸(通常是氢化的 牛油脂肪酸)衍生的烷基，其通常是C16至C18的烷基链的混合物。术 语“椰油”是指由椰油脂肪酸衍生的烷基，其通常是C12至C14的烷基 链的混合物。由这些牛油和椰子油衍生的季铵盐实施例包括二牛油基 二甲基氯化铵、二牛油基二甲基甲基硫酸铵、二(氢化牛油基)二甲基 氯化铵、二(氢化牛油基)二甲基乙酸铵、二牛油基二丙基磷酸铵、二 牛油基二甲基硝酸铵、二(椰子油烷基)二甲基氯化铵、二(椰子油烷基) 二甲基溴化铵、牛油基氯化铵、椰子油氯化铵、硬脂酰氨基丙基PG- 二甲基氯化铵磷酸盐、硬脂酰氨基丙基乙基硫酸二乙酯二甲铵、硬脂 酰氨基丙基二甲基(肉豆蔻基乙酸)氯化铵、硬脂酰氨基丙基二甲基鲸 蜡硬脂基甲苯磺酸铵、硬脂酰氨基丙基二甲基氯化铵、硬脂酰氨基丙 基二甲基乳酸铵以及它们的混合物。具有烷基、且烷基具有酯键的季 铵化合物的实施例是二牛油基酰氧乙基二甲基氯化铵。
更优选的阳离子表面活性剂选自：山嵛酸酰氨基丙基PG二甲基 氯化铵、二月桂基二甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、二肉豆寇 基二甲基氯化铵、二棕榈基二甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、 硬脂酰氨基丙基PG-二甲基氯化铵磷酸盐、硬脂酰氨基丙基乙基二甲 基乙基硫酸铵、硬脂酰氨基丙基二甲基(乙酸十四烷基酯)氯化铵、硬 脂酰氨基丙基二甲基鲸蜡硬脂基甲苯磺酸铵、硬脂酰氨基丙基二甲基 氯化铵、硬脂酰氨基丙基二甲基乳酸铵以及它们的混合物。
最优选的阳离子表面活性剂选自：山嵛酸酰氨基丙基PG二甲基 氯化铵、二月桂基二甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、二肉豆蔻 基二甲基氯化铵、二棕榈基二甲基氯化铵以及它们的混合物。
优选的阳离子表面活性剂与结构化试剂的组合为山嵛酸酰氨基丙 基PG二甲基氯化铵和/或二十二醇，其中优选保持最佳比率以增强物 理和化学稳定性，尤其是当该组合包含离子和/或高极性溶剂时。该组 合对递送防晒剂如氧化锌和甲氧基肉桂酸辛酯尤其有用。
各种各样的阴离子表面活性剂也适用于本发明。参见，例如1975 年12月30日公布的授予Laughlin等人的美国专利3,929,678，其全 文引入本文以供参考。阴离子表面活性剂的非限制性实施例包括烷酰 基羟乙基磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基醚硫酸盐。烷酰基羟乙基磺酸盐 典型地具有式RCO-OCH2CH2SO3M，其中R是含约10至约30个碳 原子的烷基或链烯基，且M为水溶性阳离子，例如铵、钠、钾和三乙 醇胺。这些羟乙基磺酸盐的非限制性实施例包括那些烷酰基羟乙基磺 酸盐，其选自：椰油基羟乙基磺酸铵、椰油基羟乙基磺酸钠、月桂酰 羟乙基磺酸钠、硬脂酰羟乙基磺酸钠以及它们的混合物。
烷基硫酸盐和烷基醚硫酸盐典型地分别具有式ROSO3M和 RO(C2H4O)xSO3M，其中R是含约10至约30个碳原子的烷基或链烯 基，x为约1至约10，且M为水溶性阳离子，例如铵、钠、钾和三乙 醇胺。另一类合适的阴离子表面活性剂是与有机硫酸反应产物的水溶 性盐，其具有下列通式：
R1--SO3-M
其中R1选自具有约8至约24个碳原子，优选地约10至约16个碳原 子的直链或支链饱和脂族烃基；并且M是阳离子。其它阴离子合成表 面活性剂还包括指定的类别：琥珀酰胺酸酯、具有约12至约24个碳 原子的烯烃磺酸酯和β-烷氧基链烷磺酸酯。这些物质的实施例是月桂 基硫酸钠和月桂基硫酸铵。
其它可用于本发明的阴离子物质是脂肪酸皂(即碱金属盐，例如 钠盐或钾盐)，该脂肪酸典型地具有约8至约24个、优选为约10至 约20个碳原子。制皂中所用的脂肪酸可从天然源获得，例如来源于植 物或动物的甘油酯(如棕榈油、椰子油、大豆油、蓖麻油、牛油、猪 油等)。脂肪酸也可由合成制得。皂更详细地描述于美国专利4,557,853 中。
两性和两性离子表面活性剂也可用于本发明。可用于本发明组合 物的两性和两性离子表面活性剂的实施例是那些被广义地描述为脂族 仲和叔胺衍生物的物质，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其 中脂族取代基中的一个含有约8至约22个碳原子(优选C8-C18)，一个 含有阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸 根。实施例是烷基亚氨基乙酸盐，以及下式的亚氨基二链烷酸盐和氨 基链烷酸盐：RN[(CH2)mCO2M]2和RNH(CH2)mCO2M，其中m为1 至4，R是C8-C22的烷基或链烯基，且M是H、碱金属、碱土金属、 铵或链烷醇铵。还包括咪唑啉盐和铵衍生物。合适的两性表面活性剂 的具体实施例包括3-十二烷基-氨基丙酸钠，3-十二烷基氨基丙烷磺酸 钠，N-烷基牛磺酸，例如按照美国专利2,658,072(该文献全文引入本 文以供参考)的方法将十二烷基胺与羟乙基磺酸钠反应而制得的N-烷 基牛磺酸；N-高级烷基天冬氨酸，例如按照美国专利2,438,091(该文 献全文引入本发明以供参考)制得的那些；和以商品名“Miranol”出 售、并且在美国专利2,528,378(该文献全文引入本发明以供参考)中描 述的产品。可使用的两性表面活性剂的其它实施例包括磷酸盐，如椰 油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸盐(以商品名Monaquat PTC购自 Mona Corp.)。
甜菜碱也可作为两性或两性离子表面活性剂用于本发明。甜菜碱 的实施例包括高级烷基甜菜碱类，如椰油二甲基羧甲基甜菜碱、月桂 基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲 基羧甲基甜菜碱、鲸蜡基二甲基甜菜碱(以商品名Lonzaine 16SP购自 Lonza Corp.)、月桂基二-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基二-(2-羟丙 基)羧甲基甜菜碱、油烯基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基二-(2-羟丙 基)α-羧乙基甜菜碱、椰油二甲基磺基丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺 基丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺基乙基甜菜碱、月桂基二-(2-羟乙基) 磺基丙基甜菜碱、和氨基甜菜碱和氨基磺基甜菜碱(其中 RCONH(CH2)3基团与甜菜碱的氮原子相连)、油烯基甜菜碱(以商品名 两性Velvetex OLB-50购自Henkel)和椰油酰氨基丙基甜菜碱(以商品 名Velvetex BK-35和BA-35购自Henkel)。
其它适用的两性和两性离子表面活性剂包括磺基甜菜碱和羟基磺 基甜菜碱例如椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱(以商品名Mirataine CBS购自Rhone Poulenc)和相应式为RCON(CH3)CH2CH2CO2M的烷 酰基肌氨酸盐，其中R是具有约10至约20个碳原子的烷基或链烯基， 且M是水溶性阳离子例如铵离子、钠离子、钾离子和三链烷醇铵离子 (例如三乙醇铵离子)，其优选的实施例是月桂酰基肌氨酸钠。
(c) 水
优选的水包油乳液包含约25％至约98％、优选约65％至约 95％、更优选约70％至约90％的水，其中所述百分比是按局部用载 体重量为100％计的。
疏水相分散在连续水相中。疏水相可包含水不溶性或部分水溶性 物质例如本领域已知的那些，包括但不限于本文在描述水包硅氧烷乳 液时所提及的硅氧烷，和其它油与脂质例如上文中描述乳液时所提及 的那些。
组合物形式
本主题发明的局部用组合物包括但不限于乳液和霜膏，可包含皮 肤病学可接受的润肤剂。这样的组合物优选包含约2％至约50％的 润肤剂。本文所用的“润肤剂”是指可用于预防或缓解干燥、以及保 护皮肤的物质。多种合适的润肤剂是已知的，并且可用于本发明。作 为参考而引入本发明的Sagarin的“Cosmetics，Science and Technology”，第二版，第1卷，第32至43页(1972)，其中包含 大量适合用作润肤剂的物质的实施例。优选的润肤剂是甘油。甘油的 用量优选为约0.001％至约20％、更优选为约0.01％至约10％、最 优选为约0.1％至约7％，例如5％。
本发明洗剂和霜剂一般包含溶液载体系统和一种或多种润肤剂。 乳液典型地包含约1％至约20％、优选约5％至约10％的润肤剂； 约50％至约90％、优选约60％至约80％的水；和上述量的维生素 B6。霜膏典型地包含约5％至约50％、优选约10％至约20％润肤 剂；约45％至约85％、优选约50％至约75％的水；和上述量的维 生素B6。
本发明油膏剂可包含动物或植物油或半固体烃(油脂性的)的载体 基质；吸收水以形成乳液的吸收油膏基质；或水溶性载体例如水溶性 溶液载体。油膏剂还可包含增稠剂(例如描述于Sagarin的 “Cosmetics，cience and Technology”，第二版，第1卷，第72至 73页(1972)中的，其引入本文以供参考)和/或润肤剂。
用于清洁的本发明组合物(“清洁剂”)是用合适的载体(例如 如上所述的载体)配制的，并且除了上述量的维生素B6之外，还优选 地包含约1％至约90％的皮肤病学可接受的表面活性剂。
清洁组合物的物质形式并非是关键性的。此组和物可以配制成如 香皂、清洁液、洗发剂、沐浴凝胶、毛发调理剂、毛发滋补剂、糊剂 或摩丝等形式。最优选香皂，因为这种形式的清洁剂最常用于洗涤皮 肤。洗去型清洁组合物，例如洗发剂，需要有递送系统来沉积足够含 量的活性物质到皮肤和头皮上。优选的递送系统包括使用不溶性配合 物。关于这样的递送系统更完整的公开内容，参见1989年5月30日 公布的授予Barford等人的美国专利4,835,148。
本发明组合物也可为化妆品的形式。合适的化妆品形式包括但不 限于粉底、唇膏、胭脂、睫毛膏等等。这种化妆品可包括常规成分， 例如油剂、着色剂、颜料、润肤剂、芳香剂、蜡、稳定剂等等。例如 适用于本发明的示例性载体和其它组分描述于1995年4月28日以 Marcia L.Canter、Brain D.Barford和Brian D.Hofrichter名义提交 的共同未决的专利申请08/430,961。
D. 任选成分
本发明组合物可包含多种既定产品类型中常用的其它组分，前提 条件是它们并非不可接受地改变本发明的有益效果。
当组合物中加入任选组分时，其应适用于与人类的角质组织接触， 并且在合理的判断范围内没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、变 应性反应等等。“CTFA Cosmetic Ingredient Handbook”第二版(1992) 描述了各种各样的通常用于皮肤护理领域的、适用于本发明组合物的 非限制性化妆品和药物成分。这类成分的实施例包括：磨擦剂、吸收 剂、美容组分例如香料、色素、染料/着色剂、精油、皮肤增感剂、收 敛剂等(例如，丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油、丁子香酚、乳酸薄荷 酯、金缕梅馏出液)、抗痤疮剂、抗结块剂、止泡剂、抗微生物剂(例 如，丁基氨基甲酸碘丙酯)、抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、 增量剂、螯合剂、化学添加剂、着色剂、化妆收敛剂、化妆杀虫剂、 变性剂、药物收敛剂、外用镇痛剂、成膜剂或物质例如有助于组合物 成膜性和直接性染色的聚合物(例如二十碳烯与乙烯基吡咯烷酮的共 聚物)、不透明剂、pH调节剂、推进剂、还原剂、(多价)螯合剂、 皮肤漂白和增亮剂(例如氢醌、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酰磷酸镁、抗 坏血酸葡糖胺)、皮肤调理剂(例如保湿剂，包括各种性质的和吸留性 的)、皮肤抚慰剂和/或愈合剂(例如泛醇和衍生物(例如乙基泛醇)、芦 荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾)、皮肤治疗剂、 增稠剂和维生素及其衍生物。
然而，在任何本发明的实施方案中，可用于本发明的活性物质可 通过其提供的有益效果或其假定的作用方式来分类。然而，应当理解， 在某些情况下，可用于本发明的活性剂可提供一种以上的有益效果， 或通过一种以上的作用方式起作用。因此，本文中的分类仅是为了方 便起见，而非旨在将活性物质限制在所列出的特定的一种应用或多种 应用中。
1.) 脱屑活性物质
可将安全有效量的脱屑活性剂加到本发明组合物中，其用量更优 选为约0.01％至约10％、甚至更优选约0.5％至约5％、还优选为约 0.1％至约2％，其中所述百分比是按组合物重量为100％计的。脱 屑活性物质能增强本发明组合物的皮肤外观有益效果。例如，脱屑活 性物质能改善皮肤肌理(例如，光滑性)。适用于本发明的一种脱屑系 统包含巯基化合物和两性离子表面活性剂，并描述于1995年6月7 日以Donald L.Bissett名义提交的共同未决的专利申请08/480,632中， 其相当于1995年6月29日提交的PCT申请U.S.95/08136。适用于本 发明的另一脱屑系统包含水杨酸和两性离子表面活性剂，并描述于 1995年11月13日提交的共同未决的专利申请08/554,944中，这是1994 年3月9日以Bissett名义提交的08/209,401的继续，相当于在1994 年11月4日提交、在1995年5月18日公布的PCT申请94/12745。 两性离子表面活性剂例如在这些申请中描述的那些也可用作本发明的 脱屑剂，其中鲸蜡基甜菜碱是特别优选的。
2.) 抗痤疮活性物质
本发明组合物可包含安全有效量的一种或多种抗痤疮活性物质。 适用的抗痤疮活性物质的实施例包括间苯二酚、硫、水杨酸、红霉素、 锌等。合适的抗痤疮活性物质的更多的实施例更详细地描述于1997 年3月4日授予McAtee等人的美国专利5,607,980中。
3.) 抗皱纹活性物质/抗萎缩活性物质
本发明组合物还可包含安全有效量的一种或多种抗皱纹活性物质 或抗萎缩活性物质。适用于本发明组合物的示例性的抗皱纹活性物质/ 抗萎缩活性物质包括：含硫的D和L氨基酸及其衍生物和盐，尤其是 N-乙酰基衍生物，其优选的实施例为N-乙酰基-L-半胱氨酸；硫醇， 例如乙硫醇；羟基酸(例如水杨酸、乙醇酸)，酮酸(例如丙酮酸)， 抗坏血酸(维生素C)，植酸，硫辛酸；溶血磷脂酸，脱皮剂(例如苯 酚等等)，类黄酮(例如黄烷酮、查耳酮、异黄酮、黄酮等等)，二 苯乙烯，肉桂酸盐，白藜芦醇，激动素，玉米素，二甲基氨乙醇，来 自天然源的肽(例如大豆肽)，糖酸的盐(例如葡糖酸锰盐)，萜烯 醇(例如金合欢醇)，肽，维生素B3化合物和类视黄醇(其能增加本 发明的角质组织外观的有益效果，尤其是调节角质组织状况，例如皮 肤状况)以及其它维生素B化合物(例如硫胺素(维生素B1)，泛 酸(维生素B5)，肉毒碱(维生素Bt)，核黄素(维生素B2)，钴 氨素(维生素B12)，潘氨酸或二氯醋酸二异丙胺(维生素B15)以 及它们的衍生物和盐(例如盐酸盐或钙盐))。
(a) 维生素B3化合物
本发明的组合物可包括安全有效量的维生素B3化合物。如在1997 年4月11日提交的共同未决的美国申请08/834,010(相当于在1997年 10月30日公布的国际公开WO 97/39733A1)所述，维生素B3化合物 特别适用于调节皮肤状况。当维生素B3化合物存在于本发明组合物 时，组合物优选地包含约0.01％至约50％、更优选约0.1％至约10％、 甚至更优选约0.5％至约10％、还更优选约1％至约5％、最优选约 2％至约5％的维生素B3化合物，其中所述百分比是按组合物重量 为100％计的。
本发明所用的“维生素B3化合物”是指具有下式的化合物：
其中R为-CONH2(即烟酰铵)、-COOH(即烟酸)或-CH2OH(即烟醇)； 其衍生物；和任意前述化合物的盐。
前述维生素B3化合物的示例性衍生物包括烟酸酯，包括烟酸的非 血管舒张性酯(例如烟酸生育酚酯)、烟基氨基酸、羧酸烟基醇酯、 烟酸N-氧化物和烟酰胺N-氧化物。
适合的维生素B3化合物的实施例是本领域熟知的，可购自于多个 来源，例如Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)、ICN Biomedicals，Inc.(Irvin，CA)和Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)。
维生素化合物可作为基本上纯的物质使用，或者作为通过合适的 物理和/或化学分离手段从天然(例如植物)来源获得的提取物来使用。
(b) 类视黄醇
本发明的组合物还可以包含类视黄醇。本文中使用的“类视黄醇” 包括对于皮肤具有维生素A生物活性的所有天然和/或合成的维生素 A类似物或类似视黄醇的化合物，以及这些化合物的几何异构体和立 体异构体。类视黄醇优选为视黄醇、视黄醇酯(例如视黄醇的C2-C22烷基酯(饱和的或不饱和的烷基链)，包括棕榈酸视黄酯、乙酸视黄 酯、丙酸视黄酯)、视黄醛和/或视黄酸(包括全反式视黄酸和/或13- 顺式视黄酸)，更优选除视黄酸外的类视黄醇。这些化合物是本领域 熟知的，并且可购自于多个来源，如Sigma Chemical Company(St. Louis，MO.)和Boerhinger Mannheim(Indianapolis，IN)。其它可用 于本发明中的类视黄醇描述于：1987年6月30日公布的授予Parish 等人的美国专利4,677,120；1989年12月5日公布的授予Parish等人 的美国专利4,885,311；1991年9月17日公布的授予Purcell等人的美 国专利5,049,584；1992年6月23日公布的授予Purcell等人的美国专 利5,124,356；和1992年9月22日公布的授予Purcell等人再版物 34,075；其它合适的类视黄醇有生育酚视黄酸酯[视黄酸(反式-或顺式 -)的生育酚酯，阿达帕林{6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸} 和他佐罗汀(6-[2-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)-乙炔基]烟酸乙酯)。 优选的类视黄醇有视黄醇、视黄基十六烷酸酯、视黄基乙酸酯、视黄 基丙酸酯、视黄醛和它们的组合。
类视黄醇可作为基本上纯的物质使用，或者作为通过合适的物理 和/或化学分离手段从天然(例如植物)来源获得的提取物来使用。类视 黄醇类视黄醇优选为基本上纯，更优选为精制纯。
本发明组合物可包含安全有效量的类视黄醇，这样使得所得组合 物能安全有效地调节角质组织状况，优选调节皮肤可见的和/或可触觉 的不均匀性，更优选调节皮肤衰老征状，甚至更优选调节皮肤肌理中 与皮肤衰老有关的可见的和/或可触觉的不均匀性。组合物优选包含 0.005％或约0.005％至2％或约2％、更优选0.01％至2％或约 2％的类视黄醇。视黄醇的用量最优选0.01％或约0.01％至0.15％ 或约0.15％；视黄醇酯的用量最优选为0.01％或约0.01％至2％或 约2％(例如约1％)；视黄酸的用量最优选为0.01％或约0.01％至 0.25％或约0.25％；生育酚视黄酸酯、阿达帕林和他佐罗汀的用量最 优选为0.01％或约0.01％至2％或约2％。
当本发明组合物既含有类视黄醇又含有维生素B3化合物时，类视 黄醇优选以上述量使用，且维生素B3化合物的用量优选为0.1％或约 0.1％至10％或约10％、更优选为2％或约2％至5％或约5％。
(c) 抗氧化剂/自由基清除剂
本发明组合物可包括安全有效量的抗氧化剂/自由基清除剂。抗氧 化剂/自由基清除剂尤其适用于提供保护，以防止可引起脱皮加重或角 质层中结构发生改变的紫外线辐射，以及防止可引起皮肤损伤的其它 环境剂。
可将安全有效量的抗氧化剂/自由基清除剂加入到本主题发明的 组合物中，其用量优选为约0.1％至约10％、更优选约1％至约5％， 其中所述百分比是按组合物重量为100％计的。
可使用的抗氧化剂/自由基清除剂例如抗坏血酸(维生素C)及其 盐、脂肪酸抗坏血酸酯、抗坏血酸衍生物(例如抗坏血酸磷酸镁)、生 育酚(维生素E)、生育酚山梨酸酯、生育酚乙酸酯、其它生育酚酯、 丁化羟基苯甲酸及其盐、6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸 (以商品名TroloxR市售)、没食子酸及其烷基酯、尤其是没食子酸丙 酯、尿酸及其盐和烷基酯、山梨酸及其盐、硫辛酸、胺(例如N，N-二 乙基羟基胺、氨基胍)、巯基化合物(例如谷胱甘肽)、二羟基富马酸及 其盐、氧哺氨酸甜菜碱、精氨酸氧哺氨酸、去甲二氢愈创木酸、生物 类黄酮、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、过氧化物歧化酶、水飞蓟素、茶 叶提取物、葡萄皮/籽提取物、黑素和迷迭香提取物。优选的抗氧化剂 /自由基清除剂选自生育酚山梨酸酯和其它生育酚酯，更优选生育酚山 梨酸酯。例如，生育酚山梨酸酯在局部组合物中的应用以及适用于本 发明的应用描述于1989年7月11日公布的授予Donald L.Bissett、 Rodney D.Bush和Ranjit Chatterjee的美国专利4,847,071中。
(d) 螯合剂
本发明组合物还可以包含安全有效量的螯合剂或螯合试剂。如本 发明使用的，“螯合剂”或“螯合试剂”是指能通过形成络合物从体 系中移除金属离子的试剂，这样金属离子不能容易地参加或催化化学 反应。螯合剂的内含物尤其适用于提供保护，以防止可引起脱皮加重 或皮肤肌理改变的紫外线辐射，以及防止可引起皮肤损伤的其它环境 剂。
可将安全有效量的螯合剂加入到本主题发明的组合物中，其含量 优选为约0.1％至约10％、更优选为约1％至约5％，其中所述百分 比是按组合物重量为100％计的。可用于本发明的示例性螯合剂公开 在下述文献中：1996年1月30日公布的授予Bissett等人的美国专利 5,487,884；1995年10月31日公布的授予Bush等人的国际公开 91/16035和1995年10月31日公布的授予Bush等人的国际公开 91/16034。可用于本主题发明组合物中的优选的螯合剂是糠偶酰二肟 及其衍生物。
(e) 类黄酮
本发明组合物可任选包含类黄酮化合物。美国专利5,686,082和 5,686,367中充分地公开了类黄酮，这两篇文献均引入本发明以供参 考。适用于本发明的类黄酮是选自包含下列部分的黄烷酮：未取代的 黄烷酮、单取代的黄烷酮和它们的混合物；选自包含下列部分的查耳 酮：未取代的查耳酮、单取代的查耳酮、二取代的查耳酮、三取代的 查耳酮和它们的混合物；选自包含下列部分的黄酮：未取代的黄酮、 单取代的黄酮、二取代的黄酮和它们的混合物；一种或多种异黄酮； 选自包含下列部分的香豆素：未取代的香豆素、单取代的香豆素、二 取代的香豆素和它们的混合物；选自包含下列部分的色酮：未取代的 色酮、单取代的色酮、二取代的色酮和它们的混合物；一种或多种双 香豆素；一种或多种苯并二氢吡喃酮；一种或多种苯并二氢吡喃醇； 它们的异构体(例如顺式/反式异构体)；和它们的混合物。本文所用术 语“取代的”是指这样的类黄酮，其中类黄酮上的一个或多个氢原子 已独立地被下列基团所取代：羟基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、O- 葡萄糖苷等，或这些取代基的混合物。
适合的类黄酮的实施例包括但不限于：未取代的黄烷酮、一羟基 黄烷酮(例如，2′-羟基黄烷酮、6-羟基黄烷酮、7-羟基黄烷酮等)、一烷 氧基黄烷酮(例如，5-甲氧基黄烷酮、6-甲氧基黄烷酮、7-甲氧基黄烷 酮、4′-甲氧基黄烷酮等)、未取代的查耳酮(尤其是未取代的反式查耳 酮)、一羟基查耳酮(例如，2′-羟基查耳酮、4′-羟基查耳酮等)、二羟基 查耳酮(例如，2′，4-二羟基查耳酮、2′，4′-二羟基查耳酮、2，2′-二羟基查 耳酮、2′，3-二羟基查耳酮、2′，5′-二羟基查耳酮等)和三羟基查耳酮(例 如，2′，3′，4′-三羟基查耳酮、4，2′，4′-三羟基查耳酮、2，2′，4′-三羟基查耳 酮等)、未取代的黄酮、7，2′-二羟基黄酮、3′，4′-二羟基萘黄酮、4′-羟基 黄酮、5，6-苯并黄酮和7，8-苯并黄酮、未取代的异黄酮、黄豆甙原(7，4′- 二羟基异黄酮)、5，7-二羟基-4′-甲氧基异黄酮、大豆异黄酮(从大豆提 取的混合物)、未取代的香豆素、4-羟基香豆素、7-羟基香豆素、6-羟 基-4-甲基香豆素、未取代的色酮、3-甲酰基色酮、3-甲酰基-6-异丙基 色酮、未取代的双香豆素、未取代的苯并二氢吡喃-4-酮、未取代的苯 并二氢吡喃醇，以及它们的混合物。
优选用于本发明的是未取代的黄烷酮、甲氧基黄烷酮、未取代的 查耳酮、2′，4-二羟基查耳酮，以及它们的混合物。最优选的是未取代 的黄烷酮、未取代的查耳酮(尤其是反式异构体)，以及它们的混合物。
它们可以是合成的物质，或是从天然源(例如植物)获得的提取物。 还可以将天然物进一步衍生化(例如从天然来源提取后制得的酯或醚 衍生物)。可用于本发明的类黄酮化合物可购自多个公司，例如 Indofine Chemical Company，Inc.(Somerville，New Jersey)、Steraloids， Inc.(Wilton，New Hampshire)和Aldrich Chemical Company，Inc.(Milwaukee，Wisconsin)。
还可以使用上述类黄酮化合物的混合物。
描述于本发明的类黄酮化合物优选以约0.01％至约20％、更优 选约0.1％至约10％、最优选约0.5％至约5％的浓度存在于本发明 中。
(f) 抗炎剂
可将安全有效量的抗炎剂加入到本发明组合物中，优选为约0.1％ 至约10％、更优选约0.5％至约5％，其中所述百分比是按组合物重 量为100％计的。抗炎剂可促进本发明的皮肤外观有益效果，例如， 这样的试剂有助于使肤色更均匀并更令人满意。抗炎剂在组合物中的 精确用量将取决于所用的具体抗炎剂，因为不同抗炎剂的效力变化很 大。
可使用甾类抗炎剂，包括但不限于皮质类固醇，例如氢化可的松、 羟基去炎松、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊 酸氯倍他索、地奈德、脱氧米松、乙酸脱氧皮质、地塞米松、二氯松、 二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可 的松、新戊酸氟米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、flucortine丁酯、氟可 龙、醋酸氟泼尼定(氟强的松)、氟羟氢可松、哈西奈德、乙酸氢化可 的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、去炎松缩丙酮、可的松、去氧可 的松、flucetonide、氟氢可的松、二乙酸二氟松、氟氢缩松、氟氢可 的松(重复)、二乙酸二氟松、丙酮缩氟氢羟龙、甲羟松、安西法尔、 安西非特、倍他米松及其酯、氯泼尼松、乙酸氯泼尼松、氯可托龙、 clescinolone、二氯松、醋丁二氟龙、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、 氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可 他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、 去炎松以及它们的混合物。优选使用的甾族抗炎剂是氢化可的松。
可用于本组合物中的第二类抗炎剂包括非甾类抗炎剂。属于非甾 类抗炎剂的多种化合物是本领域技术人员众所周知的。非甾族抗炎剂 的化学结构、合成、副反应等的详细公开内容可参见标准书籍，包括 “Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs”，K.D.Rainsford， 第I-III卷，CRC Press，Boca Raton，(1985)和“Anti-inflammatory Agents，Chemistry and Pharmacology”，1，R.A.Scherrer等人， Academic Press，New York(1974)。
可用于本发明组合物中的具体非甾类抗炎剂包括但不限于：
1)昔康，如吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康和 CP-14，304；
2)水杨酸酯类药物，例如阿司匹林、双水杨酸酯、贝诺酯、痛 炎宁、痛热宁、可溶性阿司匹林、二氟苯水杨酸和芬度柳；
3)乙酸衍生物，例如双氯芬酸、芬氯酸、消炎痛、舒林酸、托 美丁、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、 芬替酸、佐美酸、环氯茚酸、奥昔平酸、联苯乙酸和酮咯酸；
4)芬那酸类药物，例如甲灭酸类、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼 氟灭酸和托芬那酸；
5)丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、 酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、 噁丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬 和噻洛芬酸；和
6)吡唑类药物，例如苯基丁氮酮、羟基保泰松、非普拉宗、炎 爽痛和三甲保泰松。
还可以使用这些非甾类抗炎剂的混合物，以及这些抗炎剂的皮肤 可接受的盐和酯。例如依托芬那酯，它是氟芬那酸衍生物，尤其用于 局部应用。在非甾类抗炎剂当中，优选布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟 芬那酸、依托芬那酯、阿司匹林、甲灭酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康和 联苯乙酸。最优选布洛芬、萘普生、酮洛芬、依托芬那酯、阿司匹林 和氟芬那酸。
最后，所谓的“天然”抗炎剂也可用于本发明的方法中。这样的 抗炎剂可以是通过合适的物理和/或化学分离方法从天然来源(例如植 物、真菌、微生物副产物)获得的提取物。例如，可使用小烛树蜡、α -红没药醇、芦荟、Manjistha(萃取自茜草属植物，尤其是茜草)、 和Guggal(萃取自橄榄科没药树属植物，尤其是印度穆库尔没药)、可 乐果提取物、春黄菊、红三叶草提取物和类尖柳珊瑚萃取物。
可用于本发明的其它抗炎剂包括尿囊素和甘草(光果甘草属/种植 物)类化合物，包括甘草次酸、甘草酸及其衍生物(例如盐和酯)。 上述化合物的合适的盐包括金属盐和铵盐。合适的酯包括C2-C24、优 选C10-C24、更优选C16-C24酸的饱和或不饱和酯。上述化合物的具体 实施例包括油溶性甘草提取物、甘草酸和甘草次酸、甘草酸一铵、甘 草酸一钾、甘草酸二钾、1-β-甘草次酸、甘草次酸硬脂基酯和3-硬脂 氧基甘草次酸、3-琥珀酰氧基-β-甘草次酸二钠。甘草次酸硬脂基酯是 优选的。
这些抗炎剂的活性组分(如甜没药醇、甘草亭酸酯)还可以通过 从天然源中提取获得或合成制备。
(g) 抗蜂窝织炎剂
本发明组合物还可以包含安全有效量的抗蜂窝织炎剂。合适的抗 蜂窝炎剂包括但不限于黄嘌呤化合物(例如咖啡因、茶碱、可可碱和氨 茶碱)。
(h) 局部麻醉剂
本发明组合物还可以包含安全有效量的局部麻醉剂。局部麻醉剂 药物的实施例包括苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、二 丁卡因、依替卡因、甲哌卡因、丁卡因、达克罗宁、己卡因、普鲁卡 因、可卡因、氯胺酮、普莫卡因、苯酚和它们的可药用盐。
(i) 晒黑活性物质
本发明组合物可包含晒黑活性物质。当存在时，本发明组合物包 含约0.1％至约20％、更优选约2％至约7％、最优选约3％至约 6％的二羟基丙酮以作为人造晒黑活性物质，其中所述百分比是按组 合物重量为100％计的。
二羟基丙酮，还称为DHA或1，3-二羟基-2-丙酮，是白色到灰白 色结晶粉末。该原料由化学式C3H6O3和下列化学结构表示：
该化合物可作为单体和二聚物的混合物存在，在固体结晶状态，二聚 物占主要比例。在加热或熔化时，二聚物断裂形成单体。在水溶液中 也会发生二聚形式向单体形式的转化。已知二羟基丙酮在酸性pH值 更稳定。参见“The Merck Index”，第十版，3167项，第463页(1983) 和“Dihydroxyacetone for Cosmetics”，E.Merck Technical Bulletin， 03-304110，319897，180588。
(i) 亮肤剂
本发明组合物可包含亮肤剂。当使用亮肤剂时，组合物优选包括 约0.1％至约10％、更优选约0.2％至约5％、还优选约0.5％至约 2％的亮肤剂，其中所述百分比是按组合物重量为100％计的。适合 的亮肤剂包括本领域已知的那些物质，其包括曲酸、熊果苷、氨甲环 酸、抗坏血酸及其衍生物，例如抗坏血酸磷酸镁或抗坏血酸磷酸钠或 抗坏血酸磷酸盐的其它盐。适用于本发明的亮肤剂还包括在下述文件 中描述的那些：1995年6月7日以Hillebrand的名义提交的共同未决 的专利申请08/479,935，该申请相当于1995年6月12日提交的PCT 申请U.S.95/07432；和1995年2月24日以Kalla L.Kvalnes、Mitchell A.DeLong、Barton J.Bradbury、Curtis B.Motley和John D.Carter 名义提交的共同未决的专利申请08/390,152，该申请相当于1995年3 月1日提交的、1995年9月8日公开的PCT申请U.S.95/02809。
(k) 抗微生物和抗真菌活性物质
本发明组合物可包含抗微生物或抗真菌活性物质。这样的活性物 质能够破坏微生物，阻止微生物发育或防止微生物的致病作用。可将 安全有效量的抗微生物或抗真菌活性物质加到本组合物中，其用量优 选为约0.001％至约10％、更优选为约0.01％至约5％、最优选为约 0.05％至约2％。
抗微生物和抗真菌活性物质的实施例包括β-内酰胺药、喹诺酮 药、环丙沙星、氟哌酸、四环素、红霉素、氨基丁卡霉素、2，4，4′-三 氯-2′-羟基二苯基醚、3，4，4′-三氯二苯基脲、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、 苯氧基异丙醇、强力霉素、卷曲霉素、洗必太、氯四环素、氧四环素、 克林霉素、乙胺丁醇、羟乙基磺酸六胺、甲硝唑、戊烷脒、庆大霉素、 卡那霉素、林那霉素、甲烯土霉素、乌洛托品、米诺环素、新霉素、 乙基西梭霉素、巴龙霉素、链霉素、托普霉素、咪康唑、盐酸四环素、 红霉素、红霉素锌、依托红霉素、硬脂酸红霉素、硫酸氨基丁卡霉素、 盐酸强力霉素、硫酸卷曲霉素、葡萄糖酸洗必太、盐酸洗必太、盐酸 氯四环素、盐酸氧四环素、盐酸克林霉素、盐酸乙胺丁醇、盐酸甲硝 唑、盐酸戊烷脒、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸林那霉素、盐 酸甲烯土霉素、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、盐酸米诺环素、 硫酸新霉素、硫酸乙基西梭霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、硫酸 托普霉素、盐酸咪康唑、酮康唑、盐酸金刚烷胺、硫酸金刚烷胺、羟 甲辛吡酮、对氯间二甲苯酚、制霉菌素、托萘酯、吡啶硫酮锌和克霉 唑。
可用于本发明的活性物质的优选实施例包括选自下列物质的那 些：水杨酸、过氧化苯甲酰、3-羟基苯甲酸、乙醇酸、乳酸、4-羟基 苯甲酸、乙酰基水杨酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基己酸、顺式 -视黄酸、反式-视黄酸、视黄醇、植酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛 酸、壬二酸、花生四烯酸、过氧化苯甲酰、四环素、布洛芬、萘普生、 氢化可的松、乙酰氨基苯酚、间苯二酚、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、 苯氧基异丙醇、2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯基酯、3，4，4′-三氯碳酰苯胺、 羟甲辛吡酮、盐酸利多卡因、克霉唑、咪康唑、酮康唑、硫酸新霉素， 以及它们的混合物。
(l) 防晒活性物质
紫外线照射可导致过度脱皮和角质层发生结构改变。因此，本主 题发明组合物可任选包含防晒活性剂。本发明所用的“防晒活性物质” 包括防晒剂和物理防晒。合适的防晒活性物质可以是有机物或无机物。
有多种常规防晒活性物质适用于本发明。Sagarin等人在 “Cosmetics Science and Technology”(1972)的第VIII章，从189 页开始至以后的部分中公开了多种合适的活性物质。具体合适的防晒 活性物质包括例如：对氨基苯甲酸及其盐和衍生物(乙酯、异丁酯、甘 油基酯；对二甲基氨基苯甲酸)；邻氨基苯甲酸酯(例如邻氨基苯甲酸 酯；甲酯、薄荷酯、苯基酯、苄基酯、苯乙酯、里哪酯、萜品酯和环 己烯基酯)；水杨酸酯(戊酯、苯基酯、辛酯、苄基酯、薄荷酯、甘油 酯和双丙甘醇酯)；肉桂酸衍生物薄荷基酯和苄基酯、a-苯基肉桂腈； 丁基肉桂基丙酮酸酯)；二羟基肉桂酸衍生物(伞形酮、甲基伞形酮、 甲基乙酰基伞形酮)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、瑞 香素和葡糖苷、七叶灵和瑞香甙)；烃(二苯基丁二烯、二苯乙烯)；二 亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸钠盐和2- 萘酚-6，8-二磺酸钠盐)；二-羟基萘酸及其盐；间和对羟基二苯基二磺 酸盐；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲 唑、苯基苯并噁唑、甲基萘并噁唑、各种芳基苯并噻唑)；奎宁盐(硫 酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、油酸盐和丹宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基 喹啉盐、2-苯基喹啉盐)；羟基-或甲氧基取代的苯甲酮；尿酸和紫尿酸； 丹宁酸及其衍生物(例如，六乙基醚)；(丁基卡必醇)(6-丙基胡椒基)醚； 对苯二酚；二苯甲酮(羟苯甲酮、磺异苯酮、二羟苯宗、苯并间苯二酚、 2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、奥他 苯酮；4-异丙基二苯甲酰甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；依托立林； 氰双苯丙烯酸辛酯；[3-(4′-甲基亚苄基莰基-2-酮)、4-异丙基-二苯甲酰 基甲烷、氧化锌和二氧化钛。
其中，优选2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯(以商品名PARSOL MCX市售)、4，4′-叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(以商品名PARSOL 1789 市售)、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、辛基二甲基对氨基苯甲酸、二倍酰 三油酸酯、2，2-二羟基-4-甲氧基二苯酮、乙基-4-(二(羟丙基))氨基苯甲 酸酯、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、2-水杨酸乙基己酯、 对氨基苯甲酸甘油酯、3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯、氨茴酸甲酯、对 二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯、2-乙基己基-对二甲基氨基苯甲酸 酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(对二甲基氨基苯基)-5-磺酸苯并噁唑 酸、氰双苯丙烯酸辛酯、氧化锌、二氧化钛以及这些化合物的混合物。
可用于本主题发明组合物中的更优选的有机防晒活性物质是2-乙 基己基对甲氧基肉桂酸酯、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-羟基-4-甲 氧基二苯甲酮、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、辛基二甲基对氨基苯甲酸、 氰双苯丙烯酸辛酯、氧化锌、二氧化钛以及它们的混合物。
还特别适用于本组合物的防晒活性剂是例如在1990年6月26日 公布的授予Sabatelli的美国专利4,937,370和在1991年3月12日公 布的授予Sabatelli & Spirnak的美国专利4,999,186中公开的那些。在 这些文献中公开的防晒剂在一个分子中具有两个不同的发色团部分， 所述发色团部分表现出不同的紫外线辐射吸收光谱。其中一个发色团 部分主要在UVB辐射范围内有吸收，另一个发色团部分在UVA辐射 范围内有强烈吸收。
在这类防晒剂当中，优选的是2，4-二羟基二苯甲酮的4-N，N-(2-乙 基己基)甲基氨基苯甲酸酯；4-羟基二苯甲酰基甲烷的N，N-二-(2-乙基 己基)-4-氨基苯甲酸酯；4-羟基二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基) 甲基氨基苯甲酸酯；2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮的4-N，N-(2-乙 基己基)甲基氨基苯甲酸酯；4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰基甲烷的 4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯；2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯 甲酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；4-(2-羟基乙氧基)二苯 甲酰基甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；以及它们的混合 物。
尤其优选的防晒活性物质包括4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、 2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯、苯基苯并咪唑磺酸、氰双苯丙烯酸辛 酯、氧化锌和二氧化钛，以及它们的混合物。
使用安全有效量的防晒活性剂，其用量典型地为约1％至约 20％、更典型地为约2％至约10％，其中所述百分比是按组合物重量 为100％计的。紫外线保护剂的准确用量将取决于所选的防晒剂以及 所需的防晒因子(SPF)。
(m) 调理剂
本发明组合物可包含选自湿润剂、增湿剂、或皮肤调理剂的调理 剂。可使用多种调理剂，并且每个存在的含量可以为约0.01％至约 20％、更优选约0.1％至约10％、最优选约0.5％至约7％，其中所 述百分比是按组合物重量为100％计的。这些物质包括但不限于：胍； 脲；乙醇酸和甘醇酸盐(例如铵和四烷基铵)；水杨酸；乳酸和乳酸盐(例 如铵和四烷基铵)；任何形式的芦荟(例如芦荟凝胶)；聚羟基化合物如 山梨醇、甘露糖醇、甘油、己三醇、丁三醇、丙二醇、丁二醇、己二 醇等；聚乙二醇；糖(例如蜜二糖)和淀粉；糖和淀粉衍生物(例如烷氧 基化葡萄糖、果糖、蔗糖等等)；透明质酸；乳酰胺一单乙醇胺；乙酰 胺一单乙醇胺；以及它们的混合物。还可用于本发明的丙氧基化甘油 描述于1990年12月11日公布的授予Orr等人的美国专利4,976,953。
还可用的是糖和相关物质的各种C1-C30单酯和聚酯。这些酯衍生 自糖或多元醇部分和一种或多种羧酸部分。下述文献中进一步描述了 这样的酯物质：1977年1月25日公布的授予Jandacek的美国专利 2,831,854和美国专利4,005,196；1977年1月25日公布的授予Jandacek 的美国专利4,005,195；1994年4月26日公布的授予Letton等人的美 国专利5,306,516；1994年4月26日公布的授予Letton等人的美国专 利5,306,515；1994年4月26日公布的授予Letton等人的美国专利 5,305,514；1989年1月10日公布的授予Jandacek等人的美国专利 4,797,300；1976年6月15日公布的授予Rizzi等人的美国专利 3,963,699；1985年5月21日公布的授予Volpenhein的美国专利 4,518,772和1985年5月21日公布的授予Volpenhein的美国专利 4,517,360。
调理剂优选选自甘油、脲、胍、蔗糖聚酯以及它们的组合。
(n) 增稠剂(包括增稠剂和胶凝剂)
本发明组合物可包含一种或多种增稠剂，其含量优选为约0.1％ 至约5％、更优选约0.1％至约3％、最优选约0.25％至约2％，其 中所述百分比是按组合物重量为100％计的。
增稠剂的非限制性种类包括选自如下物质的那些：
(i) 羧酸聚合物
这些聚合物是交联化合物，其包含一个或多个衍生自丙烯酸、取 代丙烯酸和这些丙烯酸以及取代丙烯酸的盐和酯的单体，其中交联剂 含有两个或更多个碳-碳双键，并衍生自多元醇。下述文献更详细地描 述了可用于本发明的聚合物：1992年2月11日公布的授予Haffey等 人的美国专利5,087,445；1985年4月5日公布的授予Huang等人的 美国专利4,509,949；1957年7月2日公布的授予Brown的美国专利 2,798,053；和CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary， 第四版，1991，第12和80页。
可用于本发明的市售羧酸聚合物的实施例包括卡波姆，其是丙烯 酸与蔗糖或季戊四醇烯丙基醚交联形成的均聚物。卡波姆以商品名 Carbopol900系列购自于B.F.Goodrich(例如Carbopol954)。另外， 其它合适的羧酸聚合剂包括C10-C30烷基丙烯酸酯与一种或多种下列 单体的共聚物，所述单体包括：丙烯酸、异丁烯酸、或其短链(即C1-4醇)酯，其中交联剂是蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚。这些共聚物称为丙 烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物，以商品名Carbopol1342、 Carbopol1382、Pemulen TR-1和Pemulen TR-2购自B.F.Goodrich。 换句话讲，可用于本发明的羧酸聚合物增稠剂的实施例选自卡泊姆、 丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交联聚合物以及它们的混合物。
(ii) 交联聚丙烯酸酯聚合物
本发明组合物可任选包含用作增稠剂或胶凝剂的交联聚丙烯酸酯 聚合物，包括阳离子和非离子聚合物，通常优选阳离子聚合物。有用 的交联非离子聚丙烯酸酯聚合物和交联阳离子聚丙烯酸酯聚合物的实 施例描述于：1992年3月31日公布的授予Hawe等人的美国专利 5,100,660；1989年7月18日公布的授予Heard的美国专利4,849,484； 1989年5月30日公布的授予Farrar等人的美国专利4,835,206；1986 年12月9日公布的授予Glover等人的美国专利4,628,078；1986年7 月8日公布的授予Flesher等人的美国专利4,599,379；和1987年7月 15日公布的授予Farrar等人的EP 228,868。
(iii) 聚丙烯酰胺聚合物
本发明组合物可任选包含聚丙烯酰胺聚合物，尤其是非离子聚丙 烯酰胺聚合物，包括取代的支链或无支链聚合物。在这些聚丙烯酰胺 聚合物当中，最优选的是按CTFA命名的非离子聚合物：聚丙烯酰胺 和异链烷烃，以及以商品名Sepigel 305购自Seppic Corporation (Fairfield，NJ)的月桂基聚氧乙烯醚-7。
可用于本发明的其它聚丙烯酰胺聚合物包括丙烯酰胺和取代的丙 烯酰胺与丙烯酸和取代的丙烯酸的多嵌段共聚物。这些多嵌段共聚物 的市售实施例包括购自Lipo Chemicals，Inc.(Patterson，NJ)的Hypan SR150H、SS500V、SS500W和SSSA100H。
(iv) 多糖
有许多种多糖可用于本发明。“多糖”是指含有重复糖(即碳水化 合物)单元主链的胶凝剂。多糖胶凝剂的非限制性实施例包括纤维素、 羧甲基羟乙基纤维素、乙酸-丙酸-羧酸纤维素、羟乙基纤维素、羟乙 基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维 素、微晶纤维素、纤维素硫酸钠以及它们的混合物。还可用于本发明 的是烷基取代的纤维素。在这些聚合物中，纤维素聚合物的羟基被羟 烷基化(优选羟乙基化或羟丙基化)以形成羟烷基化纤维素，从而该羟 烷基化纤维素通过醚键被C10-C30直链或支链烷基基团进一步改性。典 型地，这些聚合物是C10-C30直链或支链醇与羟烷基纤维素形成的醚。 可用于本发明的烷基的实施例选自硬脂基、异硬脂基、月桂基、肉豆 蔻基、鲸蜡基、异鲸蜡基、椰油基(即衍生自椰油醇的烷基)、棕榈基、 油基、亚油基、亚麻基、蓖麻油基、二十二烷基和它们的混合物。在 烷基羟基烷基纤维素醚当中，优选的是按CTFA命名为鲸蜡基羟乙基 纤维素的物质，它是鲸蜡醇与羟乙基纤维素的醚。该物质以商品名 NatrosolCS Plus由Aqualon Corporation(Wilmington，DE)售出。
其它可使用的多糖包括小核菌葡聚糖，其包含一条(1-3)连接的葡 萄糖单元的直链，每3个单元具有一个(1-6)连接的葡萄糖，其市售的 实施例是购自Michel Mercier Products，Inc.(Mountainside，NJ)的 ClearogelTM CS11。
(v) 树胶
其它可用于本发明的增稠剂和胶凝剂包括主要得自天然源的物 质。这些胶凝剂树胶的非限制性实施例包括金合欢、琼脂、褐藻胶、 藻酸、藻酸铵、支链淀粉、藻酸钙、角叉菜胶钙、肉毒碱、角叉菜胶、 糊精、明胶、结冷胶、瓜耳胶、瓜尔胶羟基丙基三甲基氯化铵、锂蒙 脱石、透明质酸、二氧化硅水合物、羟丙基脱乙酰壳多糖、羟丙基瓜 耳胶、刺梧桐树胶、海藻、刺槐豆胶、纳豆胶、藻酸钾、角叉菜胶钾、 丙二醇藻酸盐、菌核胶、羧甲基葡聚糖钠、角叉菜胶钠、黄蓍胶、黄 原胶以及它们的混合物。
本发明优选的组合物包括增稠剂，其选自羧酸聚合物、交联聚丙 烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物以及它们的混合物，更优选地选自 羧酸聚合物、聚丙烯酰胺聚合物以及它们的混合物。
本发明组合物优选地包含附加的护肤活性物质，其选自脱屑活性 物质、抗痤疮活性物质、皱纹修复活性物质、维生素B3化合物、类视 黄醇、抗氧化剂、自由基清除剂、螯合剂、抗炎剂、局部麻醉剂、晒 黑活性物质、亮肤剂、抗蜂窝炎剂、类黄酮、抗微生物活性物质、抗 真菌活性物质、防晒活性物质、调理剂以及它们的组合。
本发明组合物优选地包含附加的护肤活性物质，其存在的含量为 约0.001％至约10％、优选为约0.01％至约7％、最优选为约0.025％ 至约5％，其中所述百分比是按组合物重量为100％计的。
组合物的制备
本发明组合物通常通过常规方法制备，如本领域已知的制备局部 组合物的方法。这些方法典型地包括在一个或多个步骤中将成分混合 至比较均一的状态，可需要或不需要加热、冷却、使用真空等条件。 组合物优选如此制备以使得稳定性(物理稳定性、化学稳定性、光稳 定性)最优化和/或使递送活性物质(如维生素B6、糖胺、肽、植物 甾醇)最优化。这种最优化可包括合适的pH值(如小于7)、排除 可与活性物质复合并因而负面影响到稳定性或递送的物质(如排除杂 质铁)、使用预防复合物生成的方法(如合适的分散剂或双层包装)、 使用合适的光稳定性方法(如加入防晒油/防晒霜、使用不透明的包 装)，等等。
调节角质组织状况的方法
本发明组合物用于调节许多哺乳动物的角质组织状况。这类角质 组织状况的调节包括预防性调节和治疗性调节。更具体地讲，这种调 节方法涉及但不限于：增厚角质组织(即构造皮肤的表皮层和/或真皮 层和/或皮下层，且这里适用于指甲和毛干的角质层)，预防、延迟和 /或治疗哺乳动物皮肤的萎缩，软化和/或平滑哺乳动物的唇缘、毛发 和指甲，预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤的疥疮，预防、延迟和/ 或治疗黑眼圈和/或肿眼的出现，预防、延迟和/或治疗哺乳动物肤色 变得灰黄，预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤松垂(即糖化作用)， 预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤晒黑、脱屑、脱皮和/或增加哺乳 动物皮肤的更新，减小哺乳动物皮肤上的毛孔大小，调节哺乳动物皮 肤的油性/光泽外观，预防、延迟和/或治疗发炎后色素沉着过度，预 防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤上的蛛形血管和/或红斑的出现，预 防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤的细纹和皱纹，预防、延迟和/或治 疗皮肤干燥(即粗糙、脱皮、剥落)和预防、延迟和/或治疗哺乳动物 皮肤上蜂窝炎的出现。
申请者现已惊奇的发现本发明基本上由所选的维生素B6化合物 所组成的组合物也可用于上述公开的方法。
调整角质组织状况包括向角质组织局部应用安全有效量的本发明 组合物。应用组合物的量、应用频率和使用周期将根据所给组合物的 维生素B6和/或其它组分的含量和所需调节水平而有很大不同，所述 调节水平例如按照现有或期望出现的角质组织的损害水平。
在一个优选的实施方案中，组合物长期应用于皮肤。“长期局部 应用”是指在受治疗者一生中长期持续地局部应用组合物，优选时间 为至少约一个星期，更优选至少约一个月，甚至更优选至少约三个月， 甚至更优选至少约六个月，还甚至更优选至少约一年。尽管有益效果 在各种不同的最大使用期(例如五、十或二十年)后仍能获得，但优 选在受治疗者整个一生中都长期持续应用。在这段长期时间中，典型 地依照每天约一次的指示应用，然而，应用频率也可以在约每周一次 至约每天三次或更多次的范围内变化。
可使用本发明组合物的各种用量以提供皮肤外观和/或皮肤感觉 的有益效果。以mg组合物/cm2皮肤计，本组合物每次应用典型地用 量为约0.1mg/cm2至约20mg/cm2。尤其有用的用量为约0.5mg/cm2至约10mg/cm2。
可优选施用皮肤乳液、清爽乳液、牛奶乳液、霜膏、凝胶、泡沫、 油膏剂、糊剂、乳液、喷剂、调理剂、滋补剂、化妆品、唇膏、粉底、 指甲油、须后水或类似形式的组合物，以调节角质组织状况，所述类 似形式组合物旨在留在皮肤或其它角质组织上以达到某些美学上的、 预防上的、治疗上的或其它方面的有益效果(即“免洗型”组合物)。 在角质组织(如皮肤)上施用组合物后，其敷在皮肤上优选为至少约 15分钟、更优选为至少约30分钟、甚至更优选为至少约1小时、最 优选为至少数小时，如高达约12小时。可治疗脸、毛发和/或指甲表 面的任何部分，例如脸、唇缘、眼下区域、眼睑、头皮、颈、躯干、 臂、手、腿、手指甲、脚趾甲、头发、睫毛、眉毛等等。本组合物的 施用可通过使用如手掌和/或手指、工具(如棉球、棉签、化妆棉)来 完成。
确保至少将最小含量的维生素B6连续涂敷在角质组织上的另一 个方法是使用贴剂来施用化合物，如贴到脸上。这种方法尤其可用于 有问题的皮肤区域，该皮肤区域需要更多的强化治疗(如面部鱼尾纹 区域、眉心纹、眼下区域等等)。贴剂可是闭合的、半闭合的或非闭 合的。维生素B6组合物可包含在贴剂中，或在使用贴剂前涂敷于皮肤 上。贴剂还可包括附加的活性物质，如用于放热反应的化学引发剂(如 描述于Burkett等人的PCT申请WO 9701313中的那些)。贴剂敷在 角质组织上的时间优选为至少约5分钟、更优选为至少约15分钟、还 更优选为至少约30分钟、甚至更优选为至少约1小时、最优选晚上作 为夜间治疗的一种形式。
实施例
下列实施例进一步描述和举例说明了本发明范围内的具体实施方 案。所给的这些实施例仅仅是说明性的，而不可理解为是对本发明的 限制，因为在不背离本发明精神和范围的条件下可以进行多种改变。
实施例I-VI
用如下组分通过传统方法制备皮肤保湿霜膏/乳液。 组分 I II III IV V VI A相 水 适量 适量 适量 适量 适量 适量 甘油 5.0000 7.0000 7.0000 10.0000 5.0000 10.0000 苯基苯并咪唑磺酸 0 0 0 0 1.2500 0 乙二胺四乙酸二钠 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 尿囊素 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 吡哆素盐酸盐 2.5000 2.5000 5.0000 2.0000 2.5000 4.0000 葡糖胺盐酸盐 2.5000 2.5000 0 3.0000 0 0 肌肽 0 0 1.0000 0 2.0000 0 三乙醇胺 0 0 0 0 0.7500 0 偏亚硫酸氢钠 0.1000 0.2000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 BHT 0.0150 0.0150 0.0150 0.0150 0.0150 0.0150 二氧化钛 0.2500 0.4500 0.4500 0.7500 0.5500 0.4500 烟酰胺 0 0 2.0000 3.5000 2.0000 0 右旋泛醇 0.25 0.5000 1.0000 2.0000 1.0000 1.0000 棕榈酰-五肽* 0 0 0 0 0 0.0006 B相 C12-C15烷基苯甲酸酯 5.00 2.5000 1.5000 2.5000 0 2.5000 辛酸/癸酸甘油三酯 1.0 1.5000 1.5000 1.5000 1.5000 1.5000 金合欢醇 0 0.5000 5.0000 0 0 3.0000 植物甾醇 0 0 0 1.0000 2.0000 0 水杨酸辛酯 0 0 0 0 5.0000 0 氰双苯丙烯酸辛酯 0 0 0 0 1.0000 0 丁基甲氧基二苯甲酰甲烷 0 0 0 0 2.0000 0 鲸蜡醇 0.5000 0.5000 0.5000 0.5000 0.5000 0.5000 生育酚乙酸酯 0 0.5000 0.5000 0.5000 0.5000 0.5000 生育酚山梨酸酯 0.5000 0 0 0.5000 0.2000 1.0000 脱水山梨醇硬脂酸酯/蔗糖 椰油酸酯 1.0000 1.0000 1.0000 1.0000 1.0000 1.0000 十六硬酯葡糖苷 0.5000 0.5000 0.5000 0.5000 0.5000 0.5000 硬脂醇 0.7000 0.7000 0.7000 0.7000 0.7000 0.7000 二十二醇 0.6000 0.6000 0.6000 0.6000 0.6000 0.6000 对羟基苯甲酸乙酯 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 对羟基苯甲酸丙酯 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 PEG-100硬脂酸酯 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 聚甲基倍半硅氧烷 0.2500 0.5000 1.5000 0.5000 0.2500 0.5000 C相 聚丙烯酰胺/C13-14异链烷 烃/月桂基聚氧乙烯醚-7 2.000 2.2500 2.5000 2.5000 3.0000 2.5000 D相 丙酸视黄酯 0.2000 0.3000 0.2000 0.2000 0 0 绿茶提取物 1.0000 1.0000 1.0000 1.0000 0 0 苄醇 0.2500 0.2500 0.2500 0.2500 0.2500 0.2500 聚二甲基硅氧烷/聚二甲基 硅氧烷醇 0.5 1.0000 2.5000 0.2500 2.0000 2.0000 香料 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000
*棕榈酰-五肽＝棕榈酰-赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸-丝氨酸，购自 Sederma。
在一个合适的容器中，将相A组分用合适的搅拌器(如Tekmar RW20DZM)混合和搅拌，且搅拌下加热至约70℃至80℃，并保持 该温度。在另一个合适的容器中，将相B组分用合适的搅拌器混合和 搅拌，且搅拌下加热至约70℃至75℃，并保持该温度。然后将相B 混合物加入到相A混合物中并混合均匀，以至使该组合物乳化。接着， 将相A和相B组分的乳液冷却至约60℃，然后将相C组分加入到乳 液中并连续搅拌。接着，将相A、相B和相C组分的乳液进一步冷却 至约40℃，然后将相D组分加入到乳液中并搅拌。接着，用合适的研 磨机(Tekmar T-25)研磨所得乳液约5分钟，或直至产物均匀。
实施例VII-XI
用如下组分通过传统方法制备皮肤保湿霜膏/乳液。 组分 VII VIII IX X XI A相 水 适量 适量 适量 适量 适量 尿囊素 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 乙二胺四乙酸二钠 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 对羟基苯甲酸乙酯 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 对羟基苯甲酸丙酯 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 BHT 0.0150 0.0150 0.015 0.0150 0.0150 右旋泛醇 1.0000 1.0000 1.0000 1.0000 1.0000 甘油 7.5000 10.000 15.000 7.5000 5.0000 烟酰胺 2.0000 2.0000 2.0000 2.0000 2.0000 棕榈酰-五肽* 0 0 0 0.0004 0.0003 吡哆素盐酸盐 2.5000 2.5000 2.5000 2.5000 2.0000 硫胺素盐酸盐 2.0000 0 0 0 2.0000 泛酸 0 2.5000 0 0 2.0000 肉毒碱 0 0 1.0000 0 1.0000 苯基苯并咪唑磺酸 0 0 0 1.0000 1.0000 苄醇 0.2500 0.2500 0.2500 0.2500 0.2500 三乙醇胺 0 0 0 0 0.6000 绿茶提取物 1.0000 1.0000 1.0000 1.0000 1.0000 吡哆素盐酸盐 5.0000 1.0000 葡糖胺盐酸盐 0 0 5.0000 5.0000 5.0000 偏亚硫酸氢钠 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 0.1000 B相 环戊硅氧烷 15.0000 15.0000 18.0000 15.0000 15.0000 二氧化钛 0.5000 0.5000 0.7500 0.5000 0.5000 C相 C12-C15烷基苯甲酸酯 1.5000 0 0 1.5000 1.5000 维生素E醋酸酯 0.5000 0.5000 0.5000 0 0.5000 丙酸视黄酯 0.3000 0 0 0.2000 0.2000 维生素E山梨酸酯 0 0 0 0.5000 0 植物甾醇 0 0 0 0 0.5000 金合欢醇 1.0000 0 0 3.0000 1.0000 D相 KSG-21硅氧烷弹性体* 4.0000 4.0000 5.0000 4.0000 4.0000 Dow Corning 9040硅氧烷弹性体 15.0000 15.0000 12.0000 15.0000 15.0000 Abil EM-97聚二甲基硅氧烷共聚多 元醇** 0.5000 0 0 0.5000 0.5000 聚甲基倍半硅氧烷 2.5000 2.5000 2.0000 2.5000 2.5000 芳香剂 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000 0.2000
*KSG-21，乳化的硅氧烷弹性体，购自Shin Etsu
**Abil EM-97购自Goldschmidt Chemical Corporation
在一个合适的容器中，将相A组分用合适的搅拌器(如Tekmar型 号RW20DZM)混合在一起，并持续搅拌直至所有组分都溶解。接着， 在合适的容器中，将相B组分混合在一起，并用合适的研磨机(如 Tekmar RW-20)研磨约5分钟。接着，搅拌下将相C组分加入到相 B混合物中。接着，将相D组分加入到相B和相C的混合物中，然后 用合适的搅拌器(如Tekmar RW-20)将所得的相B、C和D组分的 组合搅拌约1小时。接着，搅拌下将相A缓慢的加入到相B、C和D 的混合物中。接着，将所得混合物持续搅拌直至产物均匀。接着，用 合适的研磨机(如Tekmar T-25)将所得产物研磨约5分钟。