技术领域
本发明涉及中成药泡腾片的制备工艺技术领域，尤其涉及双黄连泡腾片及 制备方法。
背景技术
目前，我国国内主要的泡腾片为保健品，如维生素C泡腾片，还有的是妇 科外用药的泡腾片，如洁尔阴泡腾片，甲硝唑阴道泡腾片等，但口服中药泡腾 制剂较少。而将药典方双黄连颗粒制成口服的纯中药制剂的泡腾片，尚未见报 道。此外，环形片在食品工业中早有应用，但在医药领域应用较少，特别是在 泡腾片制备领域，尚未见报道。
中药泡腾片是一种新的剂型，具有释药速度快、剂量小、分剂量准确、服 用、携带方便等优点，而口服泡腾片又特别适用于儿童、老年人和不能吞服固 体制剂的患者。双黄连类中成药是具有清热解毒功效，用于风热感冒发热，咳 嗽，咽痛的常见药物，原剂型有双黄连口服液(收载于中华人民共和国卫生部 药品标准新药转正标准第九、十一册)、双黄连口服液(收载于国家药品监督 管理局药品标准新药转正标准第十六、二十、二十四册)、双黄连口服液(收 载于2000版中国药典一部)、双黄连颗粒(收载于中华人民共和国卫生部药品 标准新药转正标准第十一册)、双黄连颗粒(收载于国家药品监督管理局药品 标准新药转正标准第二十五册)、双黄连胶囊(收载于国家药品监督管理局药 品标准新药转正标准第二十四、二十五册)、双黄连片(收载于国家药品监督 管理局药品标准新药转正标准第二十五、二十六册)、双黄连栓(收载于2000 版中国药典一部)、双黄连颗粒(收载于2000版中国药典一部)、双黄连粉针 剂(冻干)(收载于国家药品监督管理局药品标准新药转正标准第十八、二十 二册)、双黄连粉针剂(收载于国家药品监督管理局药品标准新药转正标准第 十八册)。
原有的剂型都存在一些缺点，口服液为了保持澄明度，在醇沉过程中，损 失了不少有效成分，从而影响了疗效。胶囊剂、片剂因吞服不便一般不适合儿 童及老人用药；栓剂使用不便，成本较高，我国患者不乐于接受；颗粒剂的缺 点是要用开水冲服，溶解常不完全，易产生沉淀，且服用剂量大；粉针剂的工 艺复杂，对制剂的要求高，且使用不方便。
发明内容
本发明的目的是提供一种双黄连泡腾片及制备方法，以克服现在剂型的不 足，更好地满足医疗需要。
本发明双黄连泡腾片的成分包括双黄连浸膏粉、崩解剂和其它辅料。其它 辅料包括润滑剂，其它辅料成分中可再添加粘合剂、甜味剂和/或芳香剂，以 改善味道和口感。
本发明的另一个重要特点是将环形片引入到双黄连泡腾片制备领域，发明 了双黄连环形泡腾片。双黄连药材中含有多种糖类、多糖类大分子物质，所以 双黄连提取物干燥后制得的浸膏粉具有很强的粘性。将其制成双黄连泡腾片 后，在泡腾片遇水崩解时这些物质容易在片剂表面形成一层粘性膜，影响泡腾 片的崩解速度。将其制成环形片后，增大了崩解剂与水的接触面，使崩解剂从 里外两方面与水作用。泡腾片在受到两个方向的力后，很容易发生断裂，从而 更加增大了与水的接触面，使泡腾片在短时间里完全崩解。
由于保健品类泡腾剂型和西药泡腾剂型因自身原料的特性崩解较快，将保 健品类泡腾剂型和西药泡腾剂型作成环形片来进一步提高崩解速度的技术意 义不突出。但对双黄连泡腾片，将其制成环形，却可大大提高崩解速度，意义 重大，在两分钟内甚至在一分钟内崩解的环形双黄连泡腾片既符合国家标准， 又能满足病人使用方便的需求；与普通双黄连泡腾片需要4-5分钟才能崩解相 比，环形双黄连泡腾片在崩解便利性方面的商业价值更高。
本发明双黄连泡腾片的各组成成分配比(质量百分比)为：连翘、金银花 浸膏粉30-65份，黄芩提取物3-6.5份，崩解剂包括酸剂10-30份、碱剂10-30 份和辅助崩解剂0-30份，其它辅料包括粘合剂0-6份，润滑剂2-5份，甜味 剂0-5份，芳香剂0-5份。
通常，每100g连翘、金银花浸膏粉相当于连翘、金银花药材800-1200g， 每100g黄芩提取物相当于黄芩药材1300-1600g。
酸剂可选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、无水柠檬酸、柠檬酸或柠 檬酸一钠盐中的一种或一种以上；碱剂可选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳 酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或一种以上；辅助崩解剂可选自低取代羟 丙纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的一种 或一种以上。
粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)不同浓度的非水溶液(如乙醇、异 丙醇等)。
润滑剂可选自聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000、十二烷基硫 酸钠、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或一种以上。
甜味剂可选自甜蜜素、甜菊素、安赛蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、蔗糖、糖精 钠(钙)等中的一种或一种以上。
芳香剂可选自橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精、香蕉香精等之中 的一种或一种以上。
本发明双黄连泡腾片可以通过以下三种方法制备，具体步骤为：
方法一：(1)经喷雾干燥得到的连翘、金银花浸膏粉密闭保存备用，经提 取干燥粉碎得到的黄芩提取物密闭保存备用；将酸剂、碱剂、其它崩解剂分别 粉碎过80-100目筛，密闭保存备用；甜味剂和芳香剂粉碎过100-120目筛， 润滑剂粉碎过140-200目筛；制备过程中控制制剂环境温度在25℃、湿度在 45％以下；(2)按所需配比将连翘、金银花浸膏粉、黄芩提取物与酸剂混合均 匀，或再加入甜味剂或/和芳香剂混合均匀，得粉末A1；(3)将碱剂混合均匀， 得粉末B1；(4)将粉末A1与粉末B1混合，加入润滑剂，加入或不加入其它崩 解剂，充分混匀；(5)将第4步所得混合粉末压片，得到所需的双黄连泡腾片。
方法二：(1)经喷雾干燥得到的连翘、金银花浸膏粉密闭保存备用，经提 取干燥粉碎得到的黄芩提取物密闭保存备用；将酸剂、碱剂、其它崩解剂分别 粉碎过80-100目筛，密闭保存备用；甜味剂和芳香剂粉碎过100-120目筛， 润滑剂粉碎过140-200目筛；制备过程中控制制剂环境温度在25℃、湿度在 45％以下；(2)按所需配比将连翘、金银花浸膏粉、黄芩提取物与酸剂混合均 匀，或再加入甜味剂或/和芳香剂混合均匀，制粒，得颗粒A2；(3)将碱剂混 合均匀，制粒；得颗粒B2；(4)将颗粒A2与颗粒B2混合，加入润滑剂，加入 或不加入其它崩解剂，充分混匀；(5)将第4步所得混合颗粒压片，得到所需 的双黄连泡腾片。
方法三：(1)经喷雾干燥得到的连翘、金银花浸膏粉密闭保存备用，经提 取干燥粉碎得到的黄芩提取物密闭保存备用；将酸剂、碱剂、其它崩解剂分别 粉碎过80-100目筛，密闭保存备用；甜味剂和芳香剂粉碎过100-120目筛， 润滑剂粉碎过140-200目筛；制备过程中控制制剂环境温度在25℃、湿度在 45％以下；(2)按所需配比将连翘、金银花浸膏粉、黄芩提取物与酸剂混合均 匀，或再加入甜味剂或/和芳香剂混合均匀，得粉末A3；(3)将碱剂混合均匀， 得粉末B3；(4)将粉末A3与粉末B3混合，加入润滑剂，加入或不加入其它崩 解剂，充分混匀；(5)将第4步所得混合粉末加非水溶液(如乙醇、异丙醇等) 制粒压片，得到所需的双黄连泡腾片。
将双黄连泡腾片的外形做成环形。
分别取经喷雾干燥得到的连翘、金银花浸膏粉98g，经提取得到的黄芩提 取物10g，粉碎过100目筛的柠檬酸30g、碳酸氢钠34g、安赛蜜2g，香精 1g、粉碎过140目筛的PEG6000 10g、低取代羟丙纤维素(L-HPC)15g，按 上述三种制备方法制成约2g/片的双黄连泡腾片，制备过程中控制制剂环境温 度在25℃、湿度在45％以下。所制得的双黄连泡腾片，参照《中国药典》2000 版一部附录XII A崩解时限检查法进行检测，结果符合规定，见表1。
表1 三种制备方法所得双黄连泡腾片的崩解时限检查结果
方法 崩解时限(min)
方法一(不加L-HPC) 4.7±0.3
方法一(加L-HPC) 3.9±0.6
方法一(加L-HPC环形片) 2.6±0.4
方法二(不加L-HPC) 4.3±0.4
方法二(加L-HPC) 3.3±0.5
方法二(加L-HPC环形片) 2.0±0.4
方法三(不加L-HPC) 4.6±0.3
方法三(加L-HPC) 3.6±0.5
方法三(加L-HPC环形片) 2.3±0.6
本发明的另一个重要特点在于制粒过程中加入了其它的片剂常用崩解剂 如低取代羟丙纤维素(L-HPC)，从表中可以看出，按上述三种方法制备双黄连 泡腾片，加L-HPC的泡腾片比不加L-HPC的泡腾片崩解时间更短，而制成环形 泡腾片以后可以显著提高崩解速度。在三种方法中，相同条件下采用方法二制 备的双黄连泡腾片崩解时间最短，为优选的工艺。
上述制备方法中，制粒工艺在大生产时可以采用湿法制粒、干法制粒、一 步制粒等方法。
上述方法所用的连翘、金银花浸膏粉及黄芩提取物是通过以下方法制备 的：
(1)原料药的选择：(按重量份)
本发明原料药的配比为：(按重量份)
金银花1份、黄芩1份、连翘2份；
(2)将以上三味药材分别净选，除去杂质，检验合格备用：取黄芩切片，用 水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓 缩至相对密度1.05-1.10(80℃测)，于80℃时加2mol/L盐酸溶液调节pH值 至1.0-2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至pH值5.0，继 用70％乙醇洗至pH值为7.0，低温干燥，粉碎成细粉，备用；取连翘、金银花 粉碎成细粉/粉碎成粗粉/切成饮片，加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎 液，滤过，滤液浓缩到相对密度约为1.15-1.30(70-80℃)，待冷至40℃，加 乙醇使含醇量达75％，静置6-24小时，滤取上清液，残渣加75％乙醇适量，静 置6-24小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度 1.05-1.20(60-65℃)，干燥成浸膏粉。
工艺中提取物的干燥所采用是减压干燥或喷雾干燥。减压干燥温度控制在 50-80℃，最佳为60℃。
本发明应用现代制药技术，对其进行剂型工艺改进，从而获得一种双黄连 泡腾片，弥补了原有剂型的诸多不足之处，并通过优化使其成为一种生产工艺 更趋完全合理，质量易于控制，且释药速度快，生物利用度高，携带、服用方 便的双黄连新型制剂。
具体实施例
实施例1
1、连翘、金银花浸膏粉及黄芩提取物的制备
(1)原料药的配比为：
金银花1500g 黄芩1500g 连翘3000g
(2)将以上三味药材分别净选，除去杂质，检验合格备用：取黄芩切片， 用水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液 浓缩至相对密度1.05-1.10(80℃测)，于80℃时加2mol/L盐酸溶液调节pH 值至1.0-2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀用水洗至pH值5.0， 继用70％乙醇洗至pH值为7.0，低温干燥，粉碎成细粉，得103g，收率6.9％； 取连翘、金银花粉碎成细粉/粉碎成粗粉/切成饮片，加水煎煮2-3次，每次1-3 小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度约为1.15-1.30(70-80℃)，待 冷至40℃，加乙醇使含醇量达75％，静置6-24小时，滤取上清液，残渣加75％ 乙醇适量，静置6-24小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，并浓缩 至相对密度1.08-1.15(60-65℃)，干燥成浸膏粉，共获连翘、金银花浸膏粉 487g，收率10.8％。
2、制备双黄连泡腾片(100片)
组方配比：
连翘、金银花 98g 黄芩提取物 10g
柠檬酸 35g 甜菊素 3g
香精 1g 碳酸氢钠 25g
碳酸钠 10g 低取代羟丙纤维素 12g
PEG 6000 6g
3、制备方法
经喷雾干燥得到的连翘、金银花浸膏粉、黄芩提取物密闭保存备用；将柠 檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠、低取代羟丙纤维素分别粉碎过100目筛，密闭保存 备用；甜菊素和香精粉碎过100目筛，PEG 6000粉碎过200目筛；制备过程中 控制制剂环境温度在25℃、湿度在45％以下；按所需配比将连翘、金银花浸膏 粉、黄芩提取物与柠檬酸混合均匀，再加入甜菊素和香精混合均匀，得粉末A； 将碳酸氢钠、碳酸钠混合均匀，得粉末B；将粉末A与粉末B混合，加入PEG 6000、 低取代羟丙纤维素，充分混匀；所得混合粉末直接压片，得双黄连泡腾片100 片。
所得双黄连泡腾片平均片重为2.00±0.04g，表面光洁、细腻。参照《中 国药典》2000版一部附录XII A崩解时限检查法对本品进行检查，将一片泡腾 片投入25℃盛有200ml水的250ml烧杯中，立即有大量气泡放出，片剂迅速溶 解、分散于水中，在5分钟内形成黄褐色透明溶液，无聚集的颗粒剩留。检查 6片均合格，结果符合规定。
实施例2
1、连翘、金银花浸膏粉及黄芩提取物的制备：同实施例1。
2、双黄连环形泡腾片(100片)
组方配比：
连翘、金银花浸膏粉 98g 黄芩提取物 10g
酒石酸 30g 甜蜜素 3g
香精 1g 碳酸氢钾 25g
交联聚乙烯吡咯烷酮 16g PEG 4000 16g
PVP 1g
3、制备方法
经喷雾干燥得到的连翘、金银花浸膏粉、黄芩提取物密闭保存备用；将酒 石酸、碳酸氢钾、交联聚乙烯吡咯烷酮分别粉碎过100目筛，密闭保存备用； 甜蜜素和香精粉碎过100目筛，PEG 4000粉碎过200目筛；制备过程中控制制 剂环境温度在25℃、湿度在45％以下；按所需配比将连翘、金银花浸膏粉、黄 芩提取物与酒石酸混合均匀，再加入甜蜜素和香精混合均匀，得粉末A；将碳 酸氢钾混合均匀，得粉末B；将粉末A与粉末B混合，加入PEG 4000、交联聚 乙烯吡咯烷酮，充分混匀；所得混合粉末以5％的PVP的乙醇溶液制粒，压片， 得双黄连环形泡腾片100片。
所得双黄连环形泡腾片平均片重为1.99±0.03g，表面光洁、细腻。参照 《中国药典》2000版一部附录XII A崩解时限检查法对本品进行检查，将一片 泡腾片投入25℃盛有200ml水的250ml烧杯中，立即有大量气泡放出，片剂迅 速溶解、分散于水中，在5分钟内形成黄褐色透明溶液，无聚集的颗粒剩留。 检查6片均合格，结果符合规定。
实施例3
1、连翘、金银花浸膏粉及黄芩提取物的制备：同实施例1。
2、制备双黄连环形泡腾片(100片)
组方配比：
连翘、金银花浸膏粉 98g 黄芩提取物 10g
苹果酸 35g 安赛蜜 4g
香精 1g 碳酸氢钠 30g
微晶纤维素 14g 硬脂酸镁 8g
3、制备方法
经喷雾干燥得到的连翘、金银花浸膏粉、黄芩提取物密闭保存备用；将苹 果酸、碳酸氢钠、碳酸钾、微晶纤维素分别粉碎过100目筛，密闭保存备用； 安赛蜜和香精粉碎过100目筛，硬脂酸镁粉碎过140目筛；制备过程中控制制 剂环境温度在25℃、湿度在45％以下；按所需配比将连翘、金银花浸膏粉、黄 芩提取物与苹果酸混合均匀，再加入安赛蜜和香精混合均匀，制粒，得颗粒A； 将碳酸氢钠制粒，得颗粒B；将颗粒A与颗粒B混合，加入微晶纤维素、硬脂 酸镁，充分混匀；压片，得双黄连环形泡腾片100片。
所得双黄连环形泡腾片平均片重为2.01±0.03g，表面光洁、细腻。参照 《中国药典》2000版一部附录XII A崩解时限检查法对本品进行检查，将一片 泡腾片投入25℃盛有200ml水的250ml烧杯中，立即有大量气泡放出，片剂迅 速溶解、分散于水中，在5分钟内形成黄褐色透明溶液，无聚集的颗粒剩留。 检查6片均合格，结果符合规定。
实施例4
取金银花1份、黄芩1份、连翘2份；将以上三味药材分别净选，除去杂 质，检验合格备用：取黄芩切片，用水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次 各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05-1.10(80℃测)，于 80℃时加2mol/L盐酸溶液调节pH值至1.0-2.0，保温1小时，静置24小时， 滤过，沉淀用水洗至pH值5.0，继用70％乙醇洗至pH值为7.0，低温干燥，粉 碎成细粉，备用；取连翘、金银花粉碎成细粉/粉碎成粗粉/切成饮片，加水煎 煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度约为1.15-1.30 (70-80℃)，待冷至40℃，加乙醇使含醇量达75％，静置6-24小时，滤取上 清液，残渣加75％乙醇适量，静置6-24小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至 无醇味，并浓缩至相对密度1.05-1.20(60-65℃℃)，干燥成浸膏粉。
连翘、金银花浸膏粉30份，黄芩提取物3份，崩解剂包括酸剂30份、碱 剂30份，润滑剂5份，芳香剂5份。
其中的芳香剂选自橙香精4份、桔子香精1份。酸剂选自枸橼酸5份、酒 石酸10份，柠檬酸一钠盐15份；碱剂选自碳酸钾5份、碳酸氢钾5份、碳酸 钠6份、碳酸氢钠4份、碳酸钙2份、碳酸氢钙8份；润滑剂选自0.5份聚乙 二醇(PEG)6000、0.5份聚乙二醇(PEG)4000、0.5份十二烷基硫酸钠、0.5 份硬脂酸镁、1份滑石粉、2份二氧化硅。其余同实施例1。
实施例5
取金银花1份、黄芩1份、连翘2份；将以上三味药材分别净选，除去杂 质，检验合格备用：取黄芩切片，用水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次 各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05-1.10(80℃测)，于 80℃时加2mol/L盐酸溶液调节pH值至1.0-2.0，保温1小时，静置24小时， 滤过，沉淀用水洗至pH值5.0，继用70％乙醇洗至pH值为7.0，低温干燥，粉 碎成细粉，备用；取连翘、金银花粉碎成细粉/粉碎成粗粉/切成饮片，加水煎 煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度约为1.15-1.30 (70-80℃)，待冷至40℃，加乙醇使含醇量达75％，静置6-24小时，滤取上 清液，残渣加75％乙醇适量，静置6-24小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至 无醇味，并浓缩至相对密度1.05-1.20(60-65℃℃)，干燥成浸膏粉。
连翘、金银花浸膏粉65份，黄芩提取物6.5份，崩解剂包括酸剂10份、 碱剂10份和辅助崩解剂30份，粘合剂6份，润滑剂2份，甜味剂10份。
甜味剂选自甜蜜素2份、甜菊素1份、安赛蜜2份、阿斯巴甜1份、蛋白 糖2份、蔗糖1份、糖精钠1份；酸剂选自苹果酸1份、富马酸1份、无水柠 檬酸一钠盐8份；碱剂选自碳酸氢钠2份、碳酸氢钙8份；辅助崩解剂可选自 低取代羟丙纤维素(L-HPC)15份、微晶纤维素(MCC)5份、交联聚乙烯吡咯 烷酮(PVPP)10份；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)6份，润滑剂选自2 份聚乙二醇(PEG)6000。其余同实施例1。
实施例6
取金银花1份、黄芩1份、连翘2份；将以上三味药材分别净选，除去杂 质，检验合格备用：取黄芩切片，用水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次 各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05-1.10(80℃测)，于 80℃时加2mol/L盐酸溶液调节pH值至1.0-2.0，保温1小时，静置24小时， 滤过，沉淀用水洗至pH值5.0，继用70％乙醇洗至pH值为7.0，低温干燥，粉 碎成细粉，备用；取连翘、金银花粉碎成细粉/粉碎成粗粉/切成饮片，加水煎 煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度约为1.15-1.30 (70-80℃)，待冷至40℃，加乙醇使含醇量达75％，静置6-24小时，滤取上 清液，残渣加75％乙醇适量，静置6-24小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至 无醇味，并浓缩至相对密度1.05-1.20(60-65℃℃)，干燥成浸膏粉。
连翘、金银花浸膏粉45份，黄芩提取物5份，崩解剂包括酸剂20份、碱 剂20份和辅助崩解剂20份，粘合剂3份，润滑剂4份，甜味剂6份，芳香剂 3份。
甜味剂选自甜菊素1份、蔗糖4份、糖精钙4份；其中的芳香剂选自薄荷 香精或柠檬香精、香蕉香精各1份；酸剂选自酒石酸12份、柠檬酸8份；碱 剂选自碳酸氢钠5份、碳酸氢钙15份；辅助崩解剂选自微晶纤维素(MCC)15 份、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)5份；粘合剂选自3份聚乙烯吡咯烷酮(PVP)， 润滑剂选自十二烷基硫酸钠2份、二氧化硅2份上。其余同实施例1。
实施例7
取实施例1、2、3的双黄连泡腾片，将其分别制备成外环直径为30毫米， 内环直径为3毫米的环形片。
实施例8
取实施例1、2、3的双黄连泡腾片，将其分别制备成外环直径为20毫米， 内环直径为8毫米的环形片。
实施例9
取实施例1、2、3的双黄连泡腾片，将其分别制备成外环直径为25毫米， 内环直径为5毫米的环形片。