技术领域：
本发明属于中药研制领域，涉及一种降血脂的有效部位组合物及其制备方法和用途， 具体涉及一种从中药材银杏叶、山楂果和黄芩中提取总黄酮类化合物组成的有效部位群及 其制剂和在降低血脂、血压和血液粘稠度方面的医药用途。
背景技术：
高脂血症，也称之为高血脂，是由于代谢或转运异常使血浆中一种或几种脂质高于正常 而引起的一种疾病，它可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合性高脂血症三种类型。 高脂血症属于中医痰证、眩晕、心悸、胸痹等证的范畴。以眩晕、胸闷、空腹时血浆脂质(甘 油三酯和胆固醇)升高(有的病例在临床上无任何症状)等为临床特征。高脂血症通常会伴有 高血压、高血粘症等疾病。现在具有降脂作用的中西药有多种，中药和动植物提取药如地奥 脂必妥、血脂康等，从说明书中看到，均有一些副作用。血脂康的副作用主要表现为肠胃不 适，胃部灼热、胃痛等。化学合成药主要有非诺贝特(氯贝丁酸衍生物)，其对肝、肾功能 有影响，还可以引起胃肠不适，如消化不良、腹泻、便秘，以及皮肤过敏、肌肉酸痛等；来 适可(氟伐他汀钠)，该药对肝、肾、骨骼等有一定的毒副作用；普拉固片(普代他汀钠)， 其不良反应为轻度转氨酶升高、皮疹、肌痛、恶心、呕吐、腹泻等。由此来看，虽然目前应 用的降血脂药物有很多，但是多有肝肾损害的毒副作用，临床上较难长期应用。因此，寻求 无毒副作用的降血脂药是防治心、脑血管疾病的重要课题。和西药相比，中药、天然药物具 有毒副作用相对小、疗效持久、可长期服用等特点，这就为中药降血脂药提供了广阔的市场。
目前，国内外对天然药物的研究颇多，也发现很多中草药都具有降脂作用。祖国传统医 学的大量临床实践也总结出很多处方、经验方，能够很好的治疗高脂血症疾病。但是传统医 学的处方多为大复方，入药味数多，成分复杂不明确，难以进行质量控制。一些改进的现代 剂型，有效成分多为粗提物，有效成分相对富集较少，存在服用剂量大、疗效不显著等缺点。 我们经过长期的处方筛选、拆方研究，以及大量的药效实验，不断比较药材中降脂成分的降 脂效果，最后结合中医的辨证论治理论确定将中药材银杏叶、山楂果和黄芩重新组方，经过 中药的现代提取工艺分别提取其中的有效部位，精制后复合组成有效部位群，加入适宜的药 用赋形剂发明了本品。我们通过高脂血症疾病的动物模型，用本品进行了大量的药理实验， 实验结果表明该药具有显著的降脂效果。通过文献和信息检索，发现目前这三味药物中的一 味或者两味制成治疗心脑血管疾病的药物有所报道。比如银杏叶提取物的一些制剂用于心脑 血管疾病的治疗。但是单味药物成分比较单一，不能起到综合治疗的效果，而且很多制剂有 效成分含量较低，需要大剂量的长期服用才可以有临床疗效的反应。我们在专利检索中查到 公开号为CN1333029A“一种治疗心脑血管疾病的药品”的专利。它是以银杏叶，山楂提取物， 黄芪、枸杞提取物为原料的制成的一种药品，其治疗也包括降脂方向。但是该专利申请只是 写明了各组分的重量配比，而且各组分的实际含量较低，并没有提升到有效部位群的高度。 经过相关信息的查询，国内外并没有医药企业或医药研究机构就银杏叶、山楂果和黄芩的有 效部位总黄酮类组成有效部位群，以该有效部位群为主要的药用成分，生产加工成为适宜的 药物制剂用于高脂血症疾病的治疗。我公司独树一帜，从传统医学的辨证论治理论出发，结合 中药现代化的理念，通过将银杏叶、山楂果和黄芩进行精制，提取其中具有降脂作用的有效部 位，按照比例组合成有效部位群，加入药用赋形剂，研制出本品。
发明内容：
本发明针对现有技术的不足，提供一种从中药材银杏叶、山楂果和黄芩中提取有效部 位总黄酮，将其按照比例组合成有效部位群，以该有效部位群为主要的入药成分，作为降 低总胆固醇、降低甘油三酯，同时降低血压、调节血液流变学的药物。
本发明的进一步目的在于提供一种将上述三味药物的有效部位群生产加工成适宜的剂 型，作为降低血脂、血压和血液粘稠度的主治高脂血症的药物。
本发明提供的主治高脂血症的药物的活性成分是银杏叶、山楂果和黄芩三种药材所含 的有效部位总黄酮按照一定比例(此比例见于后文描述)组合而成。这三种有效部位，不 论是植物提取物还是来源于化学合成，都可以用于本发明组合物的活性成分之中，其中有 效部位总和的实际含量不低于总提取量的70％。
本发明的主治高脂血症的药物即是由上述的有效部位群以及生理学上可以接受的合适 的赋形剂组成。本发明的剂型主要是药剂学上的口服制剂，主要为片剂如普通片、缓释片、 控释片、分散片、口腔崩解片等，以及硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、口 服液等。
下面的详细描述将有助于进一步理解本发明。
除另有说明外，本说明书的部分术语的定义如下：
银杏叶：或其原药材，是银杏科植物银杏的叶，又称白果叶(Folium Ginkgo)，其味 苦、甘、涩，性平。其化学成分主要为黄酮类、生物碱类、氨基酸和微量元素等。中医学 认为它具有活血养心、敛肺涩肠之功效。在本发明的使用中将其粉碎以便于提取。
山楂果：或其原药材，是蔷薇科植物山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的果实， 味酸、甘，性微温。其化学成分主要为黄酮类、苷类、有机酸类和萜类。祖国医学认为山 楂果有消积化滞、补脾健胃、活血化淤等功用，正如《本草经疏》中记载“如脾胃虚，兼 有积滞者，当与补药同施。”本发明所用的是山楂的果实，在使用时可以将其粉碎以便于提 取。
黄芩：或其原药材，是唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥 根，或由唇形科植物黄芩的干燥根制作的中药材饮片。黄芩味苦性寒，具有清热泻火、燥 湿解毒等作用，其化学成分主要为黄酮类。在本发明中将其切片或粉碎以便于提取。
银杏叶总黄酮：是指从银杏叶原药材中提取获得的黄酮类物质，并且其中银杏叶总黄 酮含量不低于总提取物的50％(w/w)。
山楂总黄酮：是指从山楂原药材中提取获得的黄酮类物质组成的总黄酮，并且其中总 黄酮含量不低于总提取量的80％(w/w)。
黄芩总黄酮：是指从黄芩原药材中提取获得的黄酮类物质或黄芩苷单一成分，并且其 中总黄酮含量不低于总提取量的80％(w/w)。
有效部位群：在本发明中是指从中药材银杏叶、山楂果和黄芩中提取的银杏叶总黄酮、 山楂总黄酮和黄芩总黄酮的组合物，该混合物中总黄酮类化合物的实际含量之和不低于混 合物总量的70％；有效部位群还包括从上述三味原药材中提取分离出来的同类型纯品或化 学合成的纯品按照后文描述的比例范围组成的混合物。所有这些有效部位群和混合物中总 黄酮的实际含量之和也都不低于混合物总量的70％。
本发明组合物包括上述有效部位群和生理学上可以接受的赋形剂。由来源于特定 “比例范围”内的银杏叶、山楂果和黄芩三味原药材的有效部位总黄酮组成的有效部位群， 三味原药材的比例范围(w/w/w)在40∶10∶1至1∶1∶1之间，优选比例在20∶6∶1至10∶7∶3 之间，最优比例为6∶3∶1。该有效部位群的制备方法是从银杏叶、山楂果和黄芩中提取银杏 叶总黄酮、山楂总黄酮和黄芩总黄酮，分离、纯化得到有效成分含量较高的有效部位，然后 将它们按照比例组合成有效部位群作为药物的主要药用成分。该有效部位群也可以由此路 径制备：从银杏叶和山楂果中提取有效部位银杏叶总黄酮、山楂总黄酮，再加入黄芩苷组 合成有效部位群。其中用于提取有效部位的银杏叶和山楂果的原药材的用量比例(w/w)在 4∶1至1∶1之间，其中加入的黄芩苷与提取物总量的比例(w/w)在1∶9至10∶3之间，用于 提取有效部位的银杏叶和山楂果的原药材的用量优选比例(w/w)在10∶3至10∶7之间，加 入的黄芩苷与提取物总量的优选比例在1∶3至2∶1之间，用于提取有效部位的银杏叶和山 楂果的原药材的用量的最优比例(w/w)为2∶1，而加入的黄芩苷与提取物总量的最优比例 (w/w)为2∶3。在有效部位群的制备工艺中用于提取或萃取用的溶剂可以是水、乙醇、乙 酸乙酯，也可以是其他的有机溶剂。上述的有效部位群既可以是来源于植物(中药材)提取， 也可以来源于化学合成或半合成。
本发明还提出由上述“有效部位群”和生理学上可以接受的赋形剂组成的药用组合 物。在制作剂型的过程中除加入药用赋形剂外，还可以加入其他的有效成分、有效部位、 化学合成品或者半合成品作为药物。这些药用组合物的剂型主要是口服制剂，包括片剂如 普通片、缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片等，以及硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗 粒剂、滴丸剂、口服液等。
和现有技术相比，总体来说本发明具有以下新颖性和先进性：首先，从药物配伍方面 来说，本品是在中医理论的指导下，对数以百计的药物进行筛选、优化组合，最终确定由 三味中药进行配伍，方中选用银杏活血养心、敛肺平喘；山楂补脾健胃、消积化滞；黄芩 清热燥湿、泻火解毒。所用药物既符合中医学对高脂血症的治疗理论，也避免了大复方入 药味数繁多的不足之处，充分体现了现代中药科学合理的配伍和作用相辅相成的特点；其 次，本发明从现代药理学研究结果出发，采用现代中药的提取工艺将三味中药材分别提取 精制，使得其中的有效成分充分富集，达到含量较高的有效部位，再优化组合成有效部位 群。本组合物中，每个单一有效部位：银杏总黄酮含量≥50％；山楂总黄酮含量≥80％；黄 芩总黄酮≥80％。有效部位群中总黄酮含量≥70％，各有效部位以及组合后的有效部位群均 可以通过高效液相分析法、薄层分析法、紫外分析法等现代分析方法，进行可靠的定性定 量分析检测，控制其含量，弥补了目前中药复方制剂科技含量较低，有效成分含量低或不 明确，质量难以控制等不足；再次，从疗效方面来看，本品是将三味药材的有效部位按照 合适的比例配比组合成有效部位群，以该有效部位群作为药物的主要成分。三味药物是从 传统中药中筛选、优选出来的功效显著的三味药物的优化组合。三药的全方配合，使得药 物互补互促、协同增效，药效显著增加，既避免了单味药物疗效单一的不足，同时还保留 了三味中药自身所具有的补益调理的功效，达到了标本兼治的目的。
因此，本品不仅仅是一种作为降低血脂、血压和血液粘稠度，改善血液循环和血液流变 指标，调节机体免疫功能的主治高脂血症疾病的新药，而且开拓了中药学研究的新领域，把 中药的研究提高到了有效部位的高度，充分体现了现代医药对中草药研究现代化的新要求。
附图说明：
图1是实施例1的工艺流程图；
图2是实施例2的工艺流程图；
图3是药理实验三酮降脂对甘油三酯的影响的实验结果；
图4是药理实验三酮降脂对血清胆固醇的影响的实验结果；
图5是药理实验三酮降脂对大鼠血栓形成的影响的实验结果；
图6是药理实验三酮降脂对大鼠急性血瘀模型血液流变性的影响的实验结果；
图7是药理实验三酮降酯对大鼠实验性高血压的影响的实验结果。
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但并不仅限于此。
具体实施例：
实施例1
取一定比例的银杏叶总黄酮、山楂总黄酮和黄芩总黄酮有效部位群，干燥、粉碎、过 80目筛，与微晶纤维素过80目筛混合均匀，以95％的乙醇制颗粒，鼓风干燥，以20目筛 整粒，灌装胶囊，打光包装即可。
处方组成(1000)粒 银杏叶总黄酮 25g
山楂总黄酮 25g
黄芩总黄酮 50g
微晶纤维素 75g
其工艺流程见说明书附图1。
实施例2
取一定比例的银杏叶总黄酮、山楂总黄酮和黄芩苷有效部位群，干燥、粉碎、过80目 筛，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，以5％PVC制颗粒，鼓风干燥，以20 目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片。
处方组成：(1000片) 银杏叶总黄酮 48g
山楂总黄酮 12g
黄芩苷 40g
羧甲基淀粉钠 5g
微晶纤维素 68g
硬脂酸镁 2g
其工艺流程见说明书附图2。
下面用药理实验结果阐明其药效作用：
一、对实验性高脂血症家兔血脂的影响：
实验方法：
取基础饲料稳定2周的家兔。按体重随机分为4组(生理盐水组、三酮降酯I组、三酮 降酯II组、脂必妥组)，每组动物在给予基础饲料的同时，灌胃给以胆固醇0.2g/kg，一日一 次，给药组每天给药一次，对照组给予生理盐水，连续8周，于造模后2、4、6、8周由耳静 脉取血，3000rpm离心，分离血清备测。结果以x±sd表示。
实验结果：
本品对能显著降低高脂血症家兔的甘油三酯和血清胆固醇的水平。三酮降脂对甘油三酯 的影响的实验结果详见附图3，与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01；三酮降脂对血清胆固醇 的影响的实验结果详见附图4，与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
二、对抗大鼠血栓形成的作用：
实验方法：
取健康SD大鼠，♂，200-300g，随机均分为给药组和对照组，称重后连续给药3天，对 照组给以生理盐水。实验时称重，腹腔注射戊巴比妥钠0.05g/kg，气管内插入聚乙烯管以便 清除气管内分泌物，并分离右颈总动脉及左颈外静脉，在三段聚乙烯管中段放入一根5cm长 的四号手术丝线，聚乙烯管内充满肝素生理盐水溶液(50u/ml)两端分别插入右颈总动脉及 左颈外静脉。恢复血流15min后中断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重量即血栓 湿重，计算抑制率。结果以x±sd表示。
实验结果：
本品可以有效的抑制大鼠体外血栓形成。
实验结果详见附图5，注：与生理盐水比较**P＜0.01。
三、对急性血瘀模型大鼠血液流变学的影响：
实验方法：
取同饲养条件下的体重在300g左右的Wistar大鼠，雌雄各半，随机分为5组(空白对 照组、模型组、三酮降酯I组、三酮降酯II组、舒血宁组)，给药组连续给药一周，一天一次， 模型组及空白对照组均给予等容积的生理盐水。于第七天末次给药后，除空白对照组外，均 皮下注射Adr0.8ml/kg，共两次，间隔4小时，在两次注射Adr之间，将大鼠浸入冰水内5min， 处置后停食，次晨取血检测。结果以x±sd表示。
实验结果：
与模型组比较本品能显著降低全血比粘度和血清比粘度的水平，提高RBC电泳指数，降低 RBC压积，提示本品具有改善血液流变性的作用。实验结果详见附图6，注：与生理盐水组比 较#P＜0.05、##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05、**P＜0.01。
四、对大鼠实验性高血压的影响(急性肾动脉狭窄型)
实验方法
取健康SD大鼠，♂，250-300g，随机均分为给药组和对照组，称重后连续给药3天，对 照组给以生理盐水。实验时以0.3％的戊巴比妥钠麻醉1ml/100g，俯卧固定于大鼠手术台上减 去胸、腰背部毛，从第10胸椎到第三腰椎沿正中线切开皮肤，在左侧肋下1.5-2cm和距脊椎 1cm处，分离左侧肾脏，将肾蒂部用小金属夹夹持4-5小时。分离气管，插入气管插管，结 扎。分离颈总动脉，将含有0.1％肝素生理盐水的塑料管插入颈总动脉，结扎固定。另一端接 血压换能器接入四道联，记录血压。放开肾蒂部小金属夹，大鼠血压逐渐升高至坪值，记录 血压。结果以x±sd表示。
实验结果：
与生理盐水组比较，本品具有降低血压的作用。
实验结果详见附图7，注：与生理盐水比较*P＜0.05、**P＜0.01。