相关申请的交叉引用
本申请要求2002年10月15日提交的美国申请No.60/418,516的 权利，其内容整体引入作为参考。
发明领域
本发明涉及调节去甲肾上腺素(NE)水平的化合物及其与5-HT2a受 体拮抗剂组合的组合物用于治疗血管舒缩症诸如热潮红的用途。NE 调节活性与5-HT2a受体拮抗剂活性的组合活性可存在于同一化合物或 两种或多种不同的化合物中。
发明背景
血管舒缩症(VMS)如热潮红和盗汗，是发生于60％至80％的 自然绝经或外科手术诱发绝经的妇女身上与绝经期相关的最常见症 状。VMS可能是中枢神经系统(CNS)对性激素衰减的适应性反应。 迄今为止，基于激素的治疗是对VMS最有效的治疗，所述激素包括 雌激素和/或一些孕激素。激素治疗对于缓和VMS非常有效，但并非 适用于所有妇女。
已经充分认识到，VMS是由性激素水平的波动而引起，对男性 和女性均具有破坏性并损害身体机能。热潮红可持续高达30分钟， 其频率可从一星期几次到每天发生多次。患者所体验到的热潮红为感 觉突然发热，所述发热从面部快速扩散至胸部和背部，乃至全身。通 常伴随有大量出汗。有时候可一小时出现数次，并且通常发生于晚上。 夜里出现的热潮红和大量出汗可引起睡眠剥夺。所观察到的生理和情 绪性症状，例如紧张，疲劳，易怒，失眠，抑郁，记忆力丧失，头痛， 焦虑，紧张或精神不集中，均认为是由热潮红和盗汗之后的睡眠剥夺 所引起(Kramer等，于：Murphy等，泌尿癌诊断与治疗最新进展国际 研讨会会议论文集，巴黎，法国：SCI：3-7(1992))。
治疗乳腺癌的妇女热潮红可能更为严重的原因如下：1)许多乳 腺癌幸存者均服用它莫西芬(tamoxifen)，该药的最普遍副作用即是 热潮红，2)许多由于乳腺癌而受治疗的妇女均由于化疗而致过早绝 经，3)对具有乳腺癌史的妇女，通常由于担心潜在的乳腺癌复发而 拒绝雌激素治疗(Loprinzi，C.L.等，Lancet，2000，356(9247)：2059- 2063)。
男性也会在类固醇激素(雄激素)衰退之后而经受热潮红。对于 与年龄相关的雄激素衰减情况(Katovich等，实验生物学及医药学会 会议论文集，1990，193(2)：129-35)及与前列腺癌治疗相关的激 素丧失(Berendsen等，European Journal of Pharmacology，2001， 419(1)：47-54)的极端情况确是这样。多达三分之一的这些患者会经受 持续而频繁的严重到足以引起显著不适和感觉不便的症状。
这些症状的确切机理还不知道，但通常认为是给控制体温调节和 血管舒缩活性的正常体内平衡机制带来了干扰(Kronenberg等， “Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes：A Review，”Can.J.Physiol.Pharmacol.1987，65：1312-1324(1987))。
雌激素治疗(例如雌激素替代疗法)缓解症状的事实将在这些症 状与雌激素缺陷之间建立联系。例如，生命的绝经期与如上所述广泛 的其它急性症状相关联，并且这些症状通常都是雌激素应答的。
人们认为雌激素可以刺激去甲肾上腺素(NE)和/或5-羟色胺(5-HT) 系统(J.Pharmacology & Experimental Therapeutics，1986，236(3)：646- 652)的活性。
虽然VMS最常见是通过激素治疗(口服，透皮或经由植入)， 但一些患者对雌激素治疗无耐药力(Berendsen，Maturitas， 2000，36(3)：155-164，Fink等，Nature，1996，383(6598)：306)。另外，激 素替代疗法通常并不推荐施用于患有或易患对激素敏感的癌症(如乳 腺或前列腺癌)的妇女或男性。因此，非激素治疗(如氟西汀 (fluoxetine)，帕罗西汀(paroxetine)[SRIs]和可乐定(clonidine)) 正在临床评价进行中。WO9944601公开了一种通过施用氟西汀而减少 女性热潮红的方法。治疗热潮红的其它选择也有研究，包括类固醇， α-肾上腺素激动剂和β-阻断剂，并取得不同程度的成功(Waldinger 等，Maturitas，2000，36(3)：165-168)。
基于体温调节的复杂多面性，以及CNS和PNS之间在维持体温 调节内平衡中的相互作用，可开发出多种以血管舒缩症为目标的治疗 和方法。本发明集中在调节去甲肾上腺素系统与5-HT2a受体系统减轻 VMS的新方法。
发明概述
本发明提供一种治疗患血管舒缩症受试者的方法，包括将治疗有 效量的一种或多种具有去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)活性以及5- HT2a受体拮抗剂活性的化合物施用于所述受试者。本发明此外提供了 一种方法，其中去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)活性和5-HT2a受体 拮抗剂活性由单个化合物或由两种或多种化合物及其衍生物提供。本 发明的化合物可与一或多种药用盐一起施用。
本发明提供了一种治疗患血管舒缩症受试者的方法，包括将治疗 有效量的一种或多种具有NRI/SRI活性以及5-HT2a拮抗剂活性的化 合物施用于所述受试者。NRI/SRI活性以及5-HT2a拮抗剂活性可由 单个化合物或两种或多种化合物提供。本发明的化合物可与一或多种 药用盐一起施用。
本发明也提供了一种方法，其中去甲肾上腺素重摄取抑制剂和5- HT2a受体拮抗剂同时或同步施用。
附图说明
可从如下详述和构成本申请一部分的附图对本发明有更完全的了 解。
图1显示了5-HT2a受体激动剂(DOI；0.3mg/kg)在吗啡-依赖的热 潮红大鼠模型(MD模型)中与介质对照相比阻断5-HT2a受体拮抗剂 (MDL-100907；0.01和0.1mg/kg)-诱导潮红的能力。图1也证明了 5-HT2a受体拮抗剂逆转5-HT2a激动剂减轻纳洛酮(naloxone)诱导潮 红效力的能力。因此，此数据表明5-HT2a受体参与这种MD模型的温 度调节。*表示p＜0.05(参考实施例1)。
图2证明了热潮红MD模型中已知的NRI(去郁敏1mg/kg)与 5-HT2a受体拮抗剂(MDL-100907；0.01mg/kg)组合的作用。*表示与 介质对照相比p＜0.05。Ψ表示与MDL-100907相比p＜0.05。φ表示 与去郁敏相比p＜0.05。图2A显示5-HT2a受体-诱导的潮红-纳洛酮 (naloxone)15分钟之前；去郁敏减少了MDL-100907-诱导的潮红。 图2B显示了阿片样物质受体与纳洛酮(naloxone)15分钟后诱导的 潮红有关；MDL-100902增强了去郁敏对减轻纳洛酮(naloxone)-诱 导的潮红的作用(参见实施例2)。
图3显示了MD模型中万拉法新(venlafaxine)(10mg/kg)与 MDL-100907(5-HT2a受体拮抗剂；0.01mg/kg)组合的作用。图3A显 示5-HT2a受体-介导诱导的潮红-纳洛酮15分钟前；万拉法新 (venlafaxine)减少了MDL-100907-诱导的潮红。图3B显示了阿片 样物质受体-介导的纳洛酮15分钟后的潮红；MDL-100902增强了万 拉法新(venlafaxine)对纳洛酮-诱导的潮红的作用。*表示与介质对 照相比p＜0.05。ψ表示与MDL-100907相比p＜0.05(参见实施例3)。
发明详述
本发明提供了一种治疗血管舒缩症受试者的方法，包括施用NRIs 或双重作用的NRI/SRls与至少一种5-HT2a受体拮抗剂组合。本发明 也包括NRIs或双重作用NRI/SRls与5 HT2a受体拮抗剂的药物组合物 以及产品。
本发明描述了在治疗、减轻、抑制和/或预防血管舒缩症诸如血 管舒缩不稳定性领域的重要突破。发现，利用NRI化合物或双重作用 NRI/SRI化合物与5-HT2a受体拮抗剂组合出人意料地产生一系列优 点，更明确的诸如与剂量相关的疗效精确度，副作用报告减少，由于 活性增强而使治疗更出色，以及相应地，治疗指标改善。例如，单独 的高剂量(例如，300-500mg/天，去郁敏(desipramine))NRIs或 NRI/SRI(例如，20mg/天；氟西汀(fluoxetine))化合物可诱发呕吐， 恶心，出汗和潮红(Janowsky等，Journal of Clinical Psychiatry，1984， 45(10 Pt 2)：3-9)。本发明提供了对血管舒缩症的治疗或预防，同时减 轻了由于单独使用高剂量NRI或者NRI/SRI所引起的副作用。
在一个实施方案中，当单独施用5-HT2a受体拮抗剂时诱导血管舒 缩不稳定性大鼠模型的尾部肌肤温度(TST)的急剧增加，且这种作用 是5-HT2a受体介导的结果。尤其是，5-HT2a受体拮抗剂诸如MDL- 100907诱导热潮红而且所述潮红在5-HT2a受体拮抗剂DOI存在时减 轻了。
在另一个实施方案中，发现了去甲肾上腺素的和5HT2a受体系统 在维持正常体温中起重要的作用。已知NRI化合物，去郁敏(约ED50)， 能减轻血管舒缩不稳定性动物模型中50％的纳洛酮诱导的热潮红。此 外，5-HT2a受体拮抗剂施用后施用去郁敏使5-HT2a受体介导的预潮红 减轻75％。出人意料地，当去郁敏与5-HT2a受体拮抗剂共-施用时显 著地增强了纳洛酮诱导潮红的减轻(80％)。因此，NRI和5-HT2a受体 拮抗剂化合物的共-施用对于减轻纳洛酮-诱导的潮红更有效。
NRIs的实例包括但不限于马普替林(Maprotiline)；瑞波西 汀(reboxetine)；norpramine，去郁敏(desipramine)；尼索西汀 (Nisoxetine)；阿托莫西汀(atomoxetine)；阿莫沙平(amoxapine)；多 虑平(doxepin)；lofepramin；amitryptyline；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4- 甲基-1-哌嗪基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪 基)乙基]环己醇；1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基] 乙基]环己醇；1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-[4-甲基-1-哌嗪基]乙基]环己醇； 1-[1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己醇；1-[1-(3-甲氧 基苯基)-2-[4-苯基甲基]-L-哌嗪基]乙基]环己醇；1-[2-(3-氯苯基)1-哌嗪 基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]环己醇；1-[2-[4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪基]- 1-[3-甲氧基苯基]乙基]环己醇；1-[2-[4-(苯基甲基)]-1-哌嗪基]-1-[3-(三 氟甲基)苯基]乙基]环己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯 基]-1-哌嗪基]乙基]环己醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基] 乙基]环己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基] 乙基]环戊醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]环己醇； 1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4- 甲基-1-哌嗪基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]环己 醇；1-[2-二甲氨基]-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氯苯基)- 2-哌嗪-1-基-乙基]-环己醇；以及其组合物及其药用盐。
在又一个实施方案中，当具有双重NRI/SRI活性的化合物(NRI/SRI 化合物)诸如万拉法新(venlafaxine)在5-HT2a受体拮抗剂诸如(+)-α- (2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)后 施用时，大鼠5-HT2a受体诱导的潮红与MDL治疗的动物相比减轻 60％。此外，当万拉法新(venlafaxine)与5-HT2a受体拮抗剂共施用时 显示出增强的纳洛酮-诱导潮红的减轻。
双重作用的NRI/SRI化合物的实例为万拉法新(venlafaxine)， 去甲基万拉法新(desvenlafaxine)(DVS-233)，米那普仑(milnacipran)， 和度洛西汀(duloxetine)，及其药用盐。在为双重作用的NRI/SRI化合 物时，化合物可表现出更多的NRI活性，更多SRI或大约相等的NRI 和SRI活性。
5-HT2a受体拮抗剂的实例包括下式化合物：
诸如欧洲申请EP-A-0,208,235中公开的那些以及公开在 WO91/18602(商品名为MDL-100907)的(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2- (4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇及其药用盐，其内容整体引入作为参考。
因此，任意上述NRIs或NRI/SRIs与5-HT2a受体拮抗剂的组合可 用于维持正常的体温以及减轻NRls或双重作用NRI/SRIs的较高剂量 带来的副作用诸如出汗。
缩写和术语的定义：
为完全理解本说明书中的术语和缩写，提供如下定义。
此处和所附权利要求中所用的单数形式“a”，“an”和“the”， 如果上下文没有另外明确指示，均包括复数引用。因此，例如“an拮 抗剂”其包括许多此类拮抗剂，而“a化合物”则涉及一种或多种本领 域已知的化合物及其同等物，等等。
说明书中相应的量度，技术，属性或化合物的单位的缩写如下： “min”指分钟，“h”指小时，“μL”指微升，“mL”指毫升，“mM” 指毫摩尔浓度，“M”指摩尔浓度，“mmole”指毫摩尔，“cm”指 厘米，“SEM”指平均标准误差，“IU”指国际单位。“Δ℃”和Δ TST指在纳洛酮诱导潮红之前使基线TST正常化15分钟，尾部肌肤 温度的变化。“ED50值”指导致观测情况或效果有50％缓解的剂量 (50％平均最大终点)。
“尾部肌肤温度”缩写为TST。
“去甲肾上腺素重摄取抑制剂”缩写为NRI。
“去甲肾上腺素转运蛋白”缩写为NET。
“选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂”缩写为SNRI。
“5-羟色胺重摄取抑制剂”缩写为SRI。
“选择性5-羟色胺重摄取抑制剂”缩写为SSRI。
“去甲肾上腺素”缩写为NE。
“5-羟色胺”缩写为5-HT。
“5-羟色胺2a受体”缩写为5-HT2a。
“皮下”缩写为sc。
本说明书的上下文中将采用许多术语。此处使用的术语“治疗” 包括预防性(例如预防剂)，治疗性或缓解性的治疗，此处使用的术 语“处理”也包括预防性，治疗性或缓解性的治疗。
“治疗有效量”是指以某一剂量并经必要的时间段可达到期望结 果的有效用量。特别地，目的结果可包括治疗、预防、减轻或抑制血 管舒缩症或其相关温度调节紊乱。在本发明中，激素水平的改变将影 响所需化合物的用量。例如，绝经前状态由于激素水平高于绝经期状 态，因而所需化合物水平较低。
可以理解，对于不同患者，本发明组分的治疗有效量不仅随所选 定的特定化合物、组分或组合物，随给药途径，随组分(单独或与一 种或多种药物组合)在个体内引起所期望的反应的能力而改变，而且 还随诸如疾病状态或待缓解的情况严重度，激素水平，年龄，性别， 个体重量，患者所处状态，以及待治疗的病理情况的严重度，对特定 患者的并行药物治疗及其后的特殊饮食的因素而改变，以及随本领域 人员能辨别的其它因素而改变，合适剂量的最终决定权在主治医生。 可对剂量情形进行调整，以提供改进的治疗反应。治疗有效量还指组 分的任何毒性或有害效果均被治疗有益效果超出的用量。
优选地，本发明的化合物以某一剂量施用并持续一段时间，使得 与治疗开始之前的热红潮数量相比，热红潮的数量得以减少。与治疗 之前的热红潮的严重程度相比，此种治疗对于减轻仍存在的任意热红 潮的总严重程度或强度分布也有益处。
术语“热红潮”是一个本领域公知的(art-recognized)术语，是 指受治者体温的急发性失调，典型地由突然的肌肤红潮组成，通常伴 有排汗。
短语“血管舒缩症”，“血管舒缩不稳定症”和“血管舒缩失调” 包括但不限于由体温调节机能障碍等引起的热红潮(潮)，失眠，睡 眠障碍，情绪紊乱，易怒，过度排汗，盗汗，疲劳等等。
术语“组分”，“药物”，“药理学活性剂”，“活性剂”或“药 剂”可互换使用，指施用于生物体(人体或动物)时，可通过局部和/ 或全身作用而诱导出所期望的药理学和/或生理学效应的化合物或其组 合物。此处的组分可含有NRI活性或NRI/SRI活性与5-HT2aS受体拮 抗剂活性。
术语“协同作用”和“协同作用的”是指含有两种或多种组分的 组合物诸如去郁敏和MDL-100907的效力超过各组分单独效力的总 和。因此，利用协同作用化合物的组合可允许使用较低总浓度的化合 物或以类似的剂量实现增强的热潮红减轻作用。
术语“调节”指增强或抑制生物学活性或过程的功能性质的能力， 例如受体结合，发送信号的活性。此类增加或抑制可能伴随特定事件 的发生而出现，例如信号转导通路的活化，和/或可能仅出现于特定细 胞类型中。调节子定义为含有任意化合物，例如抗体，小分子，肽， 寡肽，多肽或蛋白质，优选为小分子或肽。
术语“抑制”是指减弱、抑制、减轻、预防、减少或除去部分或 全部功能或活性的作用。术语“抑制”可用于体外以及体内系统。此 处所述的术语“抑制剂”是指任意的抑制试剂。
术语“NRI/SRI”是指具有如5-羟色胺重摄取抑制剂和去甲肾上 腺素重摄取抑制剂双重活性的化合物。
在本发明中，NRIs和NRI/SRIs可以制备成药用盐的形式。此处 使用的术语“药用盐”指由药用无毒性酸制备的盐，包括无机盐和有 机盐。合适的非有机盐包括无机和有机酸的盐，所述无机或有机酸例 如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烯磺酸，富马酸， 葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，苹果酸，马来酸， 扁桃酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸， 硫酸，酒石酸，对-甲苯磺酸等等。特别优选为盐酸，氢溴酸，磷酸和 硫酸的盐，最优选地为盐酸盐。
NRls的实例为马普替林，去郁敏，丙咪嗪阿莫沙平，多虑平， 丁氨苯丙酮，lofepramin，reboxetine和阿米替林。NRI/SRI化合物的 实例为万拉法新(venlafaxine)，去甲基万拉法新(desvenlafaxine) (DVS-233)，米那普仑(milnacipran)和度洛西汀(duloxetine)。
本发明的化合物也可包括本领域公知的药用助剂、载体和/或赋 形剂等，例如描述在Hand Book of Pharmaceutical Excipients，第二版， 美国药物协会，1994(引入作为参考)中的。
此外，本发明的化合物可与药用的溶剂诸如水、乙醇等形成非溶 剂化物和溶剂化物。通常，溶解形式在用于本发明目的而言被认为等 同于非溶解的形式。
本发明的某些化合物可含有手性中心且此种化合物可以异构体的 (即，光学异构体)形式存在。本发明包括所有的这类异构体及其任意 混合物包括消旋混合物。
NRI活性与5-HT2a受体拮抗剂活性可存在于同一化合物或两种或 多种化合物中。此外，双重NRI/SRI活性与5-HT2a受体拮抗剂活性可 存在于同一化合物或两种或多种不同化合物中。例如，单一化合物可 能含有NRI活性，和5-HT2a受体拮抗剂活性，或单一化合物可能含有 NRI活性，SRI活性以及5-HTza受体拮抗剂活性。
NRI化合物可以从约0.1到500mg每天的日剂量范围施用于病 人。更优选的范围为约10到300mg每天，最优选的日剂量为100到 200mg每天。双重作用的NRI/SRI化合物可以从约0.10到200mg/天 范围的日剂量给药于病人。更优选的范围为约1到100mg/天，最优 选的日剂量为10到50mg/天。
本发明所用药物含有NRI或NRI/SRI与至少一种5-HT2a受体拮 抗剂的组合，或其药用盐，与药用载体。组合物可包括一或多种NRI(s)， 或一或多种活性成分NRI/SRI(s)与一或多种5-HT2a受体拮抗剂，以及 一种或多种药用载体。
根据可接受的药物制备方法制备这种组合物，诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中描述的方法。药用载体为与制 剂中的其它成分相容且生物学上可接受的载体。
本发明的化合物可单独或与其它常规药物载体相结合，经口服或 非肠道途径给药。合适的固态载体可包括一种或多种可充当调味剂， 润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填充剂，滑动剂，压缩助剂，粘合剂或片 剂分解剂或封胶材料的物质。粉剂中，载体是与微细活性成分相混合 的微细固体。片剂中，则将活性成分以合适比率与具有必要压缩属性 的载体混合，并以所期望的形状和尺寸压实。粉剂和片剂优选含有高 达99％的活性成分。合适的固态载体包括，例如磷酸钙，硬脂酸镁， 滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基 纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
液态载体可用于制备溶液，悬浮剂，乳液，糖浆和酏剂。本发明 的活性成分可溶解或悬浮于可作药用的液态载体中，所述液态载体为 例如水，有机溶剂，此二者的混合物或可作药用的油或脂肪。液态载 体可含有其它合适的药物添加剂例如增溶剂，乳化剂，缓冲液，防腐 剂，甜料，调味剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定剂， 或嗅觉调节剂。用于口服和非肠道给药的液态载体的合适例子包括水 (尤其是含有如上的添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维 素钠溶液)，醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物， 以及油(例如分离出的椰油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可 以是油性酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。对于非肠道给药，无 菌液态载体以无菌液态形式用于组合物中。
液体药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射而给药，所 述液体药物组合物是无菌溶液或悬浮体。无菌溶液也可静脉内给药。 口服给药则可以是液体或固体组合物形式。
药物组合物优选地是以单位剂量的形式，例如片剂，胶囊，粉剂， 溶液，悬浮剂，乳剂，粒剂或栓剂。组合物以此类形式细分成含有适 量活性成分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物，例如小 包粉剂，一次用量针剂，含有液体的预填装注射器或小药袋。单位剂 量形式可以是例如胶囊或片剂，或可以是以包装形式的合适数量的任 意此类组合物。
通常，基于药物组合物的总重，NRI或NRI/SRI或其药用盐的存 在水平为从约0.1重量％至约90重量％，且SRI或其药用盐，如果存 在，基于药物组合物的总重量，为从约0.1％重量到约90％重量的水平。
优选地，SRI或其药用盐，以药物组合物的总重量计，为至少1％ 重量的水平，且SRI如果存在，应为至少约1％重量的水平。更优选 地，NRI或NRI/SRI或其药用盐，以药物组合物的总重量计，为至少 5％重量的水平，且SRI如果存在，应为至少约5％重量的水平。更加 优选地，NRI或NRI/SRI或其药用盐，以药物组合物的总重量计，为 至少10％重量的水平，且SRI如果存在，应为至少约10％重量的水平。 进一步优选地，NRI或NRI/SRI或其药用盐，以药物组合物的总重量 计，为至少25％重量的水平，且如果存在5-羟色胺重摄取抑制剂，应 为至少约25％重量的水平。
术语“组合治疗”指施用两种或多种治疗试剂或化合物，以治疗 本公开内容中所述的医治病症或紊乱，例如热潮红，出汗，体温调节 相关状况或紊乱或其他。此类施用包括将这些治疗试剂或化合物以相 同方式共施用，诸如以具有NRI/5-HT2a活性的单一化合物形式，或者 以各自具有NRI，SRI或5-HT2a活性的多种独立化合物形式。此外， 此类施用还包括以并行方式使用每一种类型的治疗试剂。任一情况 下，治疗情形均能提供药物组合在治疗此处描述的情形或紊乱中的有 益效果。
术语“中枢神经系统”或“CNS”包括脑和脊髓。术语“周围神 经系统”或“PNS”包括神经系统除CNS外的所有部分，诸如颅和脊 神经以及自主神经系统。
给药途径可以是将NRI(s)和/或NRI/SRI(s)，和5-HT2a受体抑 制剂有效转运至合适或目的作用位点的任意途径，例如口、鼻、肺、 透皮的诸如被动或离子渗入给药，或者是非肠道途径，例如直肠、 depot、皮下、静脉内、尿道、肌内、鼻内、眼用的溶液或软膏。此外， NRI(s)和/或NRI/SRI(s)，和5-HT2a受体抑制剂可同时或同步给药。
术语“受试者”或“患者”指可通过本发明的组合物和/或方法治 疗的包括人在内的动物。如无特别指代性别，术语“受试者”或“患 者”规定为既指雄性也指雌性。相应地，术语“患者”包含可从血管 舒缩失调的治疗或预防中获益的任意哺乳动物，例如人类，特别地如 果哺乳动物是雌性，则任意地可以是绝经前、绝经期或绝经后阶段。 此外，术语患者包含包括人在内的雌性动物，并且对于人，则不仅是 年长已过绝经期的妇女，还包括子宫切除或由于其他原因雌激素产生 受抑制的妇女，例如长期服用皮质类固醇的妇女，遭受Cushing氏综 合症或生殖腺发育不全的妇女。
术语“过早绝经”或“人为绝经”指可发生于40岁前由于未知 原因而致的卵巢衰竭。这可能与抽烟，高海拔生活或营养状况不良有 关。人为绝经可由卵巢切除术、化疗、骨盆辐射或减少卵巢血液供应 的任何作用而引起。
术语“绝经前”指绝经期之前，术语“绝经期”指在绝经过程中， 术语“绝经后”指绝经之后。
“卵巢切除术”指卵巢的摘除，可根据Merchenthaler等， Maturitas，1998，30(3)：307-316而完成。
实施例
本发明进一步通过如下实施例详细说明，除非另有描述，其中所 有等份和百分比均以重量计并且度数为摄氏度。应当理解，这些实施 例表示本发明的优选实施方案，但其仅仅为例证的方式。从上面的讨 论和这些实施例，本领域技术人员可明确本发明的基本特征，并且可 在不偏离本发明的主旨和范围的情况下对本发明作各种改变和修正以 使其适应各种应用和情况。
常规方法
试剂：根据W091/18602的描述合成MDL-100907(5-HT2a受体拮 抗剂)。根据美国专利No.3,454,554制备去郁敏。根据美国专利 No4535186的描述制备万拉法新(venlafaxine)。下列试剂可市售获 得：DOI(Sigma)，吗啡生物碱颗粒(Murty Pharmaceuticals，Lexington， KY)，开他敏(Phoenix Pharmaceuticals，Belmont，CA)以及纳洛酮 (Researeh Biochemicals International，St.Louis，MO)。
给药：所有剂量均基于mg/kg来制备。除MDL-100907外所有的 试验化合物溶于无菌水。MDL-100907溶于吐温80。所有药物经皮下 注射，且使用下述剂量：DOI(0.3mg/kg)，万拉法新(venlafaxine) (10mg/kg)，去郁敏(1.0mg/kg)，且MDL-100907(0.01和0.1mg/kg)。 Ketamine(Ketaject，Phoenix Pharmaceuticals，Belmont，CA)以40mg/kg 的剂量肌内注射，所述剂量确定为中度镇静但不引起尾部肌肤温度的 变化。
动物：从供货商(Taconic，Germantown，NY)获取切除卵巢的 Sprague-Dawley大鼠(180-220g)，并于12小时亮/暗周期下单独放 置。对动物随意提供标准鼠食和水。动物被安置于维持在25℃下的房 间内，但在维持在21℃的房间内进行处理和试验
吗啡依赖模型：每天对切除卵巢的大鼠注射一次介质，持续8-9 天，以使应激反应最小化，然后在试验日施用化合物。给药的第4天， 通过将两个缓释吗啡颗粒(75mg/颗粒)经皮下植入背部肩胛区域， 从而诱导出吗啡依赖性。该模型是基于已确定的吗啡依赖的纳洛酮诱 导的潮红模型(MD模型)，所述潮红范例可由雌激素治疗而逆转 (Katovich等，Proceedings of the Society for Experimental Biology& Medicine，1990，193(2)：129-35)。植入后4到6天，以阿片拮 抗剂(纳洛酮)诱导出吗啡的断瘾，从而引起TST的瞬时增加。在典 型实验中，注射纳洛酮之前1h，对大鼠施用最后剂量的试验化合物。 以克他命使大鼠中度镇静，将连至MacLab数据获取系统的热敏电阻 绑定至尾巴的底部。然后持续监控35分钟的尾部肌肤温度来建立基 线温度。随后施用纳洛酮，并另外测量60分钟的TST(总记录时间95 分钟)。
统计分析：为分析吗啡依赖大鼠中纳洛酮诱导的TST变化，所 有的数据均采用双因子重复测量进行分析。双因子为“治疗”和“时 间”(重复)。模型适合测试治疗组之间的应答是否存在显著的差异。 以5分钟的时间间隔从施用纳洛酮(称为0时间)前20分钟(-20)到治 疗后60分钟分析数据。分析试验组在各时间点之间的多重比较(LSD p- 值)，然而，TST的变化在施用纳洛酮15分钟后最大并且此时间点提 供了最好的潮红减轻指示。利用与实施纳洛酮后相同的检测分析方法 分析纳洛酮施用前15分钟(-15min)化合物减轻MDL-100907-诱导潮红 的能力。当合适时，计算ED50的值。利用对数刻度测定ED50值且曲 线位于最大(纳洛酮ΔTST后15min)和最小(纳洛酮施用前的平均基线 温度)应答之间。ED50值报告作为减轻50％纳洛酮-诱导的潮红的试验 化合物的剂量。
实施例1
5-HT2a受体激动剂对血管舒缩不稳定性预临床模型中5-HT2a受体拮抗 剂诱导的潮红的作用
除下述外对吗啡-依赖的大鼠模型采用常规方法部分所描述的方 法：给大鼠皮下注射0.3mg/kg载体(无菌水)或DOI(5-HT2a激动剂， Sigma；无菌水)，W09118602所述进行合成的MDL-100907(5-HT2a受 体拮抗剂)溶于吐温80，并以0.01mg/kg的剂量施用。DOI在MDL- 100907前15分钟施用。随时间改变吗啡-依赖的大鼠模型中的TST(Δ ℃，平均值)，记录DOI减轻5-HT2a受体拮抗剂-诱导的潮红。在最大 潮红(纳洛酮给药后15分钟；Δ℃，平均+SEM)时，MDL-100907逆 转了DOI减轻的纳洛酮-诱导的潮红(图1)。这些结果表明5-HT2a受体 系统与温度调节有关。
实施例2
具有NRI和5-HT2a受体拮抗剂活性的化合物在减轻血管舒缩不稳定性 中的作用
除下述外对吗啡-依赖的大鼠模型采用常规方法部分所描述的方 法：给大鼠皮下注射介质(无菌水)，去郁敏(根据美国专利No.3,454,554 制备，溶于无菌水以及以1.0mg/kg施用)，MDL-100907(根据 W09118602所述进行合成，溶于吐温80，以0.01mg/kg的剂量)，或 MDL-100907和去郁敏的组合。MDL-100907(0.01)在注射纳洛酮前55 分钟施用且去郁敏在注射纳洛酮前40分钟施用。
随时间吗啡-依赖的大鼠模型中的TST的改变(Δ℃，平均的)证 明了MDL-100907在施用纳洛酮前诱导TST的显著增加并且增强了纳 洛酮-诱导的热潮红。去郁敏逆转了5-HT2a受体拮抗剂-诱导的预纳洛 酮潮红(图2A)。这些增加由MDL 100907诱导的TST表明5-HT2a受 体与血管舒缩不稳定性有关。此外，这些数据表明如果5-HT2a受体被 MDL-100907阻断，去郁敏的效力可在纳洛酮-诱导的潮红过程中增强 (图2B)。
实施例3
具有双重NRI/SRI活性以及5-HT2a受体拮抗剂活性的化合物在减轻血 管舒缩不稳定性中的作用
除下述外采用常规方法部分所述的方法：给大鼠皮下注射介质(无 菌水)，万拉法新(venlafaxine)(溶于无菌水且以10mg/kg的剂量 施用)，MDL-100907(Sigma，溶于吐温80，以0.01mg/kg的剂量施用) 或万拉法新(venlafaxine)和MDL-100907的组合。如美国专利No. 4535186所述合成万拉法新(venlafaxine)。MDL-100907(0.01)在注 射纳洛酮前55分钟施用且万拉法新(venlafaxine)在注射纳洛酮前40 分钟施用。
随时间吗啡-依赖的大鼠模型中的TST改变(Δ℃，平均值)证明 了MDL-100907在施用纳洛酮前诱导TST的显著增加并且增强了纳洛 酮-诱导的热潮红。万拉法新(venlafaxine)逆转了5-HT2a受体拮抗剂 -诱导的预纳洛酮潮红(图3A)。这些由MDL 100907诱导的TST的增 加表明5-HT2a受体与血管舒缩不稳定性有关。此外，这些数据表明万 拉法新(venlafaxine)的效力部分是由增加去甲肾上腺素信号介导的， 且阻断5-HT2a受体系统可增强这种作用(图3B)。
当在使用这里的物理特性范围，诸如分子量，或化学特性诸如化 学式时，其包括特异性实施方案范围的所有组合和亚组合。
在本文件中引用或描述的各专利、专利申请以及出版物的内容整 体引入作为参考。
本领域的技术人员能够理解可对本发明的优选实施方案进行大量 的改变和修饰且这样的改变和修饰可通过不违背本发明精神来产生。 因此，所附的权利要求应该包括所有落入本发明实质精神和范围内的 这种同等改变。