本发明涉及分散片，例如包含地非司罗(deferasirox)，即4-[3，5-二(2- 羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可药用的盐(下文被称为化合物I)的 药物分散片。
化合物I是一种用于治疗输血依赖性贫血，特别是重型地中海贫血、 中间型地中海贫血和镰状细胞疾病中的铁超载以降低与铁有关的发病率和 死亡率的口服活性的铁螯合剂。化合物I还可用于治疗血色素沉着病。
临床上的地中海贫血(重型和中间型)是遗传性病症，其特征为血红蛋 白生成不足，从而导致红细胞生成降低和破坏增加。
镰状细胞疾病是由血红蛋白-β基因中的突变造成的，其导致产生了异 常的血红蛋白S。正常红细胞在120天后死亡，而镰状细胞(具有血红蛋白 S的红细胞)更迅速地被破坏(10至20天)，从而造成贫血。由这种贫血所引 起的疾病一般被称为镰状细胞贫血。
血色素沉着病(铁超载性疾病的最常见形式)是一种造成机体吸收并储 存太多铁的遗传性病症。过多的铁在器官中累积并损害了这些器官。在不 进行治疗的情况下，该疾病可能会造成器官衰竭。
接受大量输血的患有镰状细胞疾病或地中海贫血的患者和患有血色素 沉着病的患者需要进行治疗以从体内除去铁，该治疗称为螯合疗法。
化合物I具有下式：
在国际专利公布WO 97/49395(1997年12月31日公开，其在这里被引入 作为参考)中公开了游离酸形式、其盐以及其结晶形式的化合物I。
所规定的用于治疗地中海贫血的化合物I的日剂量很高，例如对于成 人或儿童而言为5至40mg/kg体重/天。对儿童而言，该剂量优选为5至 30mg/kg体重/天。由于剂量强度高，片剂尺寸不允许制备成常规片剂。因 此，需要可以方便地给药于成人和儿童并且可以提供化合物I的药理学活 性日剂量的口服剂型。
本发明的发明人现在令人吃惊地发现分散片形式的化合物I的制剂使 得可以获得一种具有高药物负载量并且可以方便地给药于例如儿童和老人 并且稳定的口服剂型。
“分散片”指的是在给药前，在水相例如水中进行分散的片剂。
因此，本发明提供了一种具有高药物负载量的包含化合物I作为活性 成分的分散片，所说活性成分的存在量为该分散片总重量的约5％至40％， 例如至少约10、15、20或25％，优选高于25％重量。化合物I的含量特 别是可以为该分散片总重量的25至40％，例如28至32％重量。
本发明涉及一种包含存在量为片剂总重量5％至40％重量的铁螯合药 理学有效量的化合物I或其可药用的盐的分散片。
本发明一方面提供了一种包含存在量为片剂总重量5％至40％重量的 化合物I或其可药用的盐的分散片。
化合物I可以为游离酸形式或其可药用盐形式，优选为游离酸形式。 活性部分相当于游离酸形式的化合物I。在本公开物的上下文中，如果没 有另外说明，则涉及化合物I时，在适宜和方便的情况中应理解为包括游 离酸形式或其可药用盐形式或其任何结晶形式(包括水合物或溶剂化物)的 化合物I。
本发明还提供了一种包含如下成分的分散片：
(a)化合物I或其可药用的盐，和
(b)至少一种适于制备分散片的可药用的赋形剂，其中以活性部分重量 含量占分散片总重量的百分比形式计算，化合物I或其可药用盐的含量为 所说分散片总重量的约5％至40％wt，例如至少约10、15、20或25％， 优选高于25％重量。化合物I的含量特别是可以为该分散片总重量的25 至40％，例如28至32％重量。
在本发明优选的实施方案中，本发明提供了其中化合物I是游离酸形 式(化合物I游离酸形式)的分散片。
在本发明最优选的实施方案中，游离酸形式的化合物I为结晶形式。
在该分散片中可以存在一种或多种可药用的赋形剂，例如那些常用的 物质，例如(1.1)至少一种填充剂，例如，乳糖、乙基纤维素、微晶纤维素， (1.2)至少一种崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，例如Crospovidone， (1.3)至少一种粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素，(1.4)至 少一种表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，(1.5)至少一种助流剂，例如胶态 二氧化硅，(1.6)至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁。
对于这里所提及的这些和其它可药用赋形剂以及操作而言可以参考 许多文献，特别是可参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版， Arthur H.Kibbe主编，美国药物联合会，Washington，USA和 Pharmaceutical Press，伦敦；以及Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie， Kosmetik and angrenzende Gebiete(H.P.Fiedler主编)，第4版，Edito Cantor，Aulendorf和更早的版本，这些文献在这里被引入作为参考。
本发明的填充剂(1.1)有乳糖，尤其是乳糖单水合物，优选乳糖单水合 物(200目)和喷雾干燥乳糖，微晶纤维素，尤其是PH 102、PH 101。
本发明适宜的崩解剂(1.2)非限制性地包括玉米淀粉、CMC-Ca、 CMC-Na、微晶纤维素、交联PVP，例如已知并且可以以下面的商品名通 过商业途径获得的物质：Crospovidone、Polyplasdone(可以通过商业途 径得自ISP公司)，或KollidonXL、藻酸、藻酸钠和瓜尔胶。优选使用 交联PVP，例如Crospovidone。
粘合剂(1.3)非限制性地包括淀粉，例如马铃薯、小麦或玉米淀粉，微晶 纤维素，例如诸如Avicel、Filtra、Heweten或Pharmacel之类的商 品；羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基 纤维素-2910型USP、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，例如得自BASF 的Povidone。优选使用聚乙烯吡咯烷酮，最优选PVP K.30。
本发明可以使用的适宜表面活性剂(1.4)有：月桂基硫酸钠、甜菜碱、 季铵盐、聚山梨醇酯类、脱水山梨醇酯类和泊洛沙姆。优选的表面活性剂 是月桂基硫酸钠。
就助流剂(1.5)而言，可以使用一种或多种下面的物质：二氧化硅；胶 态二氧化硅，例如无水胶态二氧化硅，例如Aerosil200、三硅酸镁、粉 状纤维素、淀粉和滑石粉。优选使用胶态二氧化硅。
就润滑剂(1.6)而言，可以使用一种或多种下面的物质：硬脂酸Mg、 硬脂酸Al或硬脂酸Ca、PEG 4000-8000、滑石粉、苯甲酸钠、甘油单脂 肪酸酯，例如分子量为200至800道尔顿的物质，例如甘油单硬脂酸酯(例 如Danisco，UK)，甘油二-二十二碳酸酯(例如CompritolATO888TM， GattefosséFrance)、甘油棕榈酸-硬脂酸酯(例如PrecirolTM，Gattefossé France)、聚乙二醇(PEG，BASF)、氢化棉籽油(Lubitrab，Edward Mendell Co Inc)、蓖麻子油(Cutina HR，Henkel)。优选使用硬脂酸镁。
可以选择这些可药用赋形剂中的一种或多种并可以通过常规实验根据 分散片所需的特殊性质来使用这些物质。
根据本发明，填充剂(1.1)的含量可以为所说分散片总重量的约35至 55％，特别是40至50％重量。
崩解剂(1.2)的含量可以为所说分散片总重量的5至40％，例如10至 35％重量。
粘合剂(1.3)的含量可以为所说分散片总重量的1至10％，优选1.5至 5％重量。
表面活性剂(1.4)的含量可以为0.1至2％，优选0.2至1％。
助流剂(1.5)的含量可以为所说分散片总重量的0.1至5％，特别是0.1 至2.5％，例如0.1至0.5％重量。
润滑剂(1.6)的含量可以为所说分散片总重量的1％重量，优选低于 0.5％，最优选低于0.4％重量并且润滑剂的最优选量为所说分散片总重量 的0.01％至0.4％。润滑剂的含量十分优选高于所说分散片总重量的0.02％ 并低于其0.4％重量。
应当清楚地是，任何给定的赋形剂都可能具有一种以上的功能，例如 可作为填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和/或润滑剂。
在本发明的一个方面，润滑剂的存在量小于所说分散片总重量的1％ 重量，优选小于0.4％。
本发明还涉及其中润滑剂是硬脂酸镁的分散片。
在本发明的一个优选方面，该分散片包含下面的可药用赋形剂：总量为 所说分散片总重量的约40％至50％重量的一种或多种填充剂、总量为所说 分散片总重量约1.5％至5％重量的一种或多种粘合剂、总量为所说分散片 总重量约10％至35％重量的一种或多种崩解剂、总量为所说分散片总重量 约0.1％至0.5％重量的一种或多种助流剂、和/或总量为所说分散片总重量 约0.01％至0.4％重量的一种或多种润滑剂。
在本发明的一个优选方面，该分散片包含下面的可药用赋形剂：总量 为所说分散片总重量约40％至50％重量的一种或多种填充剂、总量为所说 分散片总重量约1.5％至5％重量的一种或多种粘合剂、总量为所说分散片 总重量约10％至35％重量的一种或多种崩解剂、总量为所说分散片总重量 约0.2％至1％重量的一种或多种表面活性剂、总量为所说分散片总重量约 0.1％至0.5％重量的一种或多种助流剂、和/或总量为所说分散片总重量约 0.01％至0.4％重量的一种或多种润滑剂。
各可药用赋形剂的绝对量和相对于其它可药用赋形剂而言的相对量 同样取决于该分散片的所需性质并且也可以通过常规途径来进行选择。
本发明的发明人在制备包含化合物I的分散片时也遇到过困难，这可 能是由于活性成分的密度低、可能导致流动性差的静电学特性以及其粘附 倾向所引起的。
根据本发明，现已出乎意料地发现，可以通过用压缩法制备片剂获得 方便给药于患者并且可以在5分钟或更少的时间内，优选在3分钟或更少 的时间内分散的分散片形式的可药用的口服固体剂型。更具体地，本发明 的分散片可以通过制粒，优选湿法制粒，然后通过压缩法，优选在喷洒润 滑剂的情况下进行压缩来制备。
一般而言，可以用湿法制粒来改善流动性和粘附倾向，但是，当该药 物组合物是分散片时并不优选湿法制粒过程。实际上，湿法制粒增加了活 性成分颗粒的内聚力并增加了最终片剂的崩解时间，这与患者的顺从性或 者欧洲药典是不相符的(其需要分散片的崩解时间为3分钟或更短)。此外， 本发明的发明人还遇到的问题是既使在湿法制粒时，该活性成分仍然很粘 并且难以用压片机进行处理。本发明的发明人现在令人吃惊地发现，例如 可以通过向片剂组合物中在不增加崩解时间(例如高于可接受的值，例如高 于5分钟)的情况下加入润滑剂来解决粘附性问题。
本发明的分散片在例如水性介质例如水中的崩解时间为5分钟或低于 5分钟。尽管具有高药物负载量，但是本发明的分散片在例如水性介质， 例如水中可以在小于5分钟，优选在小于3分钟的时间内分散，因此，其 对于用药者例如儿童或老人而言很方便。这产生了良好的患者顺从性。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含100mg至800mg，例如 100mg至约600mg作为活性成分的化合物I的分散片。本发明的分散片最 优选地是包含125mg、250mg或500mg作为活性成分的化合物I的分散片。
因此，本发明提供了分散片，例如包含相当于125mg、250mg或500mg 游离酸形式化合物I的化合物I的分散片。最优选地，本发明分散片中所 用的游离酸形式的化合物I是结晶形式，尤其是其制备如WO 97/49395中 实施例5所述的结晶形式，所说的专利文件在这里被引入作为参考。
根据本发明，制备所说分散片的方法包括将内相制粒，将其与一种或 多种可药用赋形剂混合并在喷洒润滑剂的条件下将所得混合物压缩。
所说的内相包含化合物I。所说的内相优选包含化合物I和一种或多 种可药用赋形剂。所说内相的可药用赋形剂优选是一种或多种填充剂、一 种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂和一种或多种表面活性剂。所说内相 中一种或多种填充剂的量优选为所说分散片总重量的约5至35％重量，更 优选为10至30％并且最优选为15至25％。本发明的填充剂优选是乳糖单 水合物。所说崩解剂优选是Crospovidone XL。存在于所说内相中的崩解 剂含量优选为所说分散片总重量的5至30％，更优选为7至25％重量。将 化合物I和一种或多种填充剂以及一种或多种崩解剂与包含一种或多种表 面活性剂、水和一种或多种粘合剂的润湿溶液一起混合。优选的粘合剂是 PVP K.30。将该混合物制粒，例如用高剪切湿法造粒机制粒，形成湿颗粒。 然后，将该湿颗粒干燥，例如用流化床干燥器干燥，整粒，例如用摆动制 粒机整粒。所说的外相包含一种或多种可药用赋形剂并将其与内相混合， 例如用自由降落混合器混合。优选加入一种或多种填充剂和一种或多种助 流剂。最优选加入微晶纤维素和乳糖作为填充剂。更优选地，加入的微晶 纤维素为所说分散片总重量的5至20％重量并且所加入的乳糖为所说分散 片总重量的5至20％重量。本发明所说的外相还可以包含一种或多种助流 剂，最优选地是胶态二氧化硅。在一个优选的实施方案中，所说外相中助 流剂的量为所说片剂总重量的约0.1至5％，优选0.1至2.5％，最优选0.1 至0.5％重量。
在本发明的一个方面，可以在压片前将一种或多种润滑剂沉积到压片 机的冲上，而不是将其混入到内相和外相的混合物中。根据本发明，可以 在压片前将一种或多种润滑剂喷洒到与压缩工具，例如压片机的冲和/或冲 模表面接触的物料上。优选在压片前将一种或多种润滑剂喷洒到与压缩工 具例如压片机的冲和冲模表面接触的物料上。
在本发明的一个实施方案中，制备分散片的方法包括
(a)形成一种内相，其包括
(i)将化合物I与可药用赋形剂混合到一起，
(ii)将(i)中所得的混合物湿法制粒；
(b)形成一种外相，其包括
(iii)向(ii)中所得的内相中加入另外的可药用赋形剂并混合；
(c)通过(iv)形成所说的分散片
(iv)在喷洒润滑剂的条件下将步骤(iii)获得的混合物进行压缩。
本发明另一方面提供了一种包含下面步骤的方法：
(i)将化合物I和可药用赋形剂例如一种或多种填充剂例如乳糖和一种或多 种崩解剂例如Crospovidone XL在高剪切混合器中进行混合；
(ii)加入一种或多种表面活性剂和一种或多种粘合剂的溶液，将该混合物润 湿/捏合(例如在高剪切混合器中进行)，用例如旋转混合器湿法制粒，干燥， 例如在流化床干燥器中干燥，然后将其在摇摆造粒机中整粒，和；
(iii)加入可药用赋形剂，例如进行了筛分的赋形剂，如一种或多种填充剂 例如微晶纤维素或乳糖，一种或多种助流剂例如胶态二氧化硅，将其混合， 例如在自由降落混合器中混合；
(iv)通过压缩将步骤(iii)中所得的混合物压片，例如用常规压片机、优选用 旋转压片机压片并向接触压缩工具表面的物料上喷洒润滑剂。
可以使用的方法是常规的或者在现有技术中是公知的，或者可以以例 如下述文献中描述的方法为基础：L.Lachman等人，工业药学的理论和实 践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，第3版，1986，H. Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971) 和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970) 或更新的版本。
“内相”指的是包含活性成分化合物I和一种或多种可药用赋形剂的 颗粒相(步骤(i)和(ii))。
“外相”指的是加入到内相(颗粒)中的一种或多种可药用赋形剂(步骤 (iii)。
“分散片的总重量”指的是内相和外相的片剂重量。
可以用常规方法对物理和化学稳定性进行试验，例如可以通过对溶 解、脆碎度、崩解时间、化合物I降解产物分析、外观和/或显微镜检查来 对所说的分散片进行测定，例如可以在室温，即25℃下储存和/或在40℃ 下储存后进行试验。
所说的分散片可以为各种形状并且可以是，例如，圆形、椭圆形、长 圆形、圆柱形或任何适宜的其它形状。一方面，本发明的分散片包含对于 其中所包含化合物I的量而言为少量的硬脂酸镁，例如为所说分散片总重 量的约0.01％至0.4％重量，因此，使得崩解时间符合欧洲药典的规定。
在本发明一个优选的实施方案中，用上述压缩方法获得的分散片是圆 形或椭圆形的。该分散片的边缘可以是斜角或圆形的。最优选地，这些分 散片是具有斜切边缘的圆形。本发明的分散片可以被刻痕、压印或雕刻。
本发明的分散片优选是圆形、具有斜切边缘的扁平物。125mg分散片 的直径范围为10至20mm，最优选地为10至15mm。125mg分散片的优 选直径为12mm。其厚度为2.5至4.5mm，优选为3.2至3.9mm。250mg 分散片的直径范围为12至20mm，优选14至18mm，最优选的直径为 15mm。其厚度范围为3.5至5.5mm，最优选为4至5mm。500mg分散片 的直径范围为15至30mm，优选15至25mm，最优选的直径为20mm。 其厚度范围为4.5至6.5mm，最优选地为5至6mm。
本发明包含约125mg化合物I作为活性部分的分散片的硬度可以为约 50至120N，优选地为60至100N。
本发明包含约250mg化合物I的分散片的硬度可以为70至150N，优 选为90至130N。本发明包含约500mg化合物I的分散片的硬度可以为 80至190N，优选110至160N。
在用崩解时间装置测量时，其崩解时间优选不高于5分钟，最优选小 于3分钟。
“崩解时间”指的是该分散片在室温下在崩解时间装置中在水中崩解 所需的时间。
本发明的分散片可分散于水相，优选水中。
本发明的分散片可以是有色的和/或有记号的，从而可以赋予其独特的 外观并使其可以被立即识别出来。可以用染料来增强其外观以及对分散片 进行确定。适用于药学应用的染料一般包括类胡萝卜素类物质、氧化铁或 叶绿素。可以用印记代码来对本发明的分散片进行标记。
本发明的分散片可用于治疗输血依赖性贫血、特别是重型地中海贫 血、中间型地中海贫血和镰状细胞疾病中的铁超载和用于治疗血色素沉着 病。
可以用标准的临床试验和/或动物试验来证实本发明分散片的活性和 特性。
本发明的分散片在制备过程中和存储期间都是稳定的，例如在常规包 装，例如密封的铝泡壳包装或三层泡壳包装中储存2年或甚至3年都是稳 定的。在此期间，在用常规试验进行测定时，可能降解的活性成分化合物 I小于约5％，例如2或3％或更少。例如，在HDPE填充的小瓶中，在一 年中降解的活性成分化合物I小于1％。
根据年龄、个体条件、给药方式和所涉及的临床迹象，给药于70kg 体重患者的有效日剂量为例如350至2800mg化合物I。
本发明还涉及一种将分散片形式的化合物I给药于给需要该类治疗的 哺乳动物，优选人类个体的方法。本发明尤其涉及其中将作为活性成分的 化合物I以5至40mg/kg体重的日剂量给药于患者的该类方法。应当清楚 的是，用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于包括年龄、体重、一般 健康状况、与一种或多种活性药物进行联用的药物组合、疾病的类型和严 重程度之类的许多因素。
本发明还提供了一种包含本发明的分散片和所印制的用于说明口服 一片或多片化合物I的分散片的说明的药品包装。
用下面的非限制性实施例来对本发明进行说明。
实施例1：崩解时间高于3分钟的分散片制剂(125mg、250mg和500mg分散片)。 每片分散片的含量(mg) 组分 ％ 125mg 250mg 500mg 相I 化合物I(游离酸形式) 29.41 125.0 250.00 500.0 乳糖200目(1.1) 22.09 93.88 187.75 375.5 Crospovidone XL(1.2) 10.00 42.50 85.00 170.00 相II PVP K.30(1.3) 3.00 12.75 25.50 51.00 月桂基硫酸钠(1.4) 0.50 2.13 4.25 8.50 相III Crospovidone XL(1.2) 10.00 42.50 85.00 170.00 微晶纤维素(1.1) 11.90 50.57 101.15 202.3 喷雾干燥乳糖(1.1) 11.90 50.57 101.15 202.3 Aerosil 200(1.5) 0.20 0.85 1.70 3.40 相IV 硬脂酸镁(1.6) 1.00 4.25 8.50 17.00 片重(mg) 100.00 425.00 850.00 1700.00 片剂直径(mm) 12 15 20
实施例2：崩解时间低于3分钟的分散片制剂(125mg，250mg和500mg分散片). 每片分散片的含量(mg) 组分 ％ 125mg 250mg 500mg 相I 化合物I(游离酸形式) 29.4 125.0 250.0 500.0 乳糖200目(1.1) 17.1 72.6 145.2 290.4 Crospovidone XL(1.2) 15.0 63.7 127.4 254.8 相II PVP K.30(1.3) 3.0 12.8 25.6 51.2 月桂基硫酸钠(1.4) 0.5 2.1 4.2 8.4 相III Crospovidone XL(1.2) 5.0 21.3 42.6 85.2 微晶纤维素(1.1) 14.9 63.3 126.6 253.2 喷雾干燥乳糖(1.1) 14.9 63.3 126.6 253.2 Aerosil 200(1.5) 0.2 0.9 1.8 3.6 相IV 硬脂酸镁(1.6) ＜0.2* 片重(mg) 100.0 425 850 1700 片剂直径(mm) - 12 15 20 片剂厚度(mm) - 3.6+/-0.3 4.5+/-0.3 5.5+/-0.3
本发明化合物I游离酸的分散片通过如下方法制备：通过将相I和相 II成分的混合物湿法制粒形成内相，将形成外相的相III的成分和润滑剂 (相IV)直接喷洒到压片机的冲上。*0.1％w/w的硬脂酸镁相当于1000 ppm。
实施例3：实施例2的125mg分散片的性质 试验 出厂规范 片剂形状 12mm直径，圆形，扁平的，斜切边缘，具有刻痕 (IA/NVR) 片剂外观 米色 脆碎度 最大1％(0片破碎) 破碎强度(均值) 均值＞＝70N 溶解速度 在30分钟内Q＝75％ 崩解时间 所有单位＜＝3.0分钟 平均质量 403.75-446.25mg 质量均匀度 18/20在+/-5％之内 20/20在+/-10％之内 含量均匀度 10/10单位在85.0％-115.0％之内/RSD＜＝6.0％ 平均含量 95.0-105.0％ 降解产物的测定 未知的降解产物： 各产物＜＝0.5％ 总计＜＝2.0％ 分散成色 平滑分散，其可以通过标称网孔为710μm筛的筛网
实施例4：实施例2的250mg分散片的性质 试验 出厂规范 片剂形状 15mm直径，圆形，扁平的，斜切边缘， 具有刻痕(IB/NVR) 片剂外观 米色 脆碎度 最大1％(0片破碎) 破碎强度(均值) 均值＞＝90N 溶解速度 在30分钟内Q＝75％ 崩解时间 所有单位＜3分钟 平均质量 807.5-992.5mg 平均含量 95.0-105.0％
实施例5：实施例2的500mg分散片的性质 试验 出厂规范 片剂形状 20mm直径，圆形，扁平的，斜切边缘，具有刻痕 (IC/NVR) 片剂外观 米色 脆碎度 最大1％(0片破碎) 破碎强度(均值) 均值＞＝110N 溶解速度 在30分钟内Q＝70％ 崩解时间 所有单位＜＝3.0分钟 平均质量 1615-1785mg 质量均匀度 18/20在+/-5％内 20/20在+/-10％内 平均含量 95.0-105.0％ 含量均匀度 10/10单位在85.0％-115.0％之内/RSD＜＝6.0％ 降解产物的测定 未知的降解产物： 各产物＜＝0.5％ 总计＜＝2.0％ 分散成色 平滑分散，其可以通过标称网孔为710μm筛的筛网
实施例6：硬脂酸镁测定 125mg片 250mg片 500mg片 L.P. 中试 FSP P.T. FSP L.P. 中试 FSP 最小(％w/w) 0.1 0.09 0.04 0.08 0.04 0.04 0.03 0.04 最大(％w/w) 0.24 0.36 0.14 0.16 0.08 0.10 0.12 0.06
L.P.：实验室阶段，中试：中试阶段(2倍于实验室阶段的批量大小)，FSP： (生产批量)，P.T.：初步试验，0.1％w/w硬脂酸镁相当于1000ppm。
RSD：相对标准偏差
实施例7：实施例2的250mg分散片的性质 试验 出厂规范 片剂形状 15mm直径，圆形，扁平的，斜切边缘，具有刻痕 (IB/NVR) 片剂外观 米色 脆碎度 最大1％(0片破碎) 破碎强度(均值) 均值＞＝90N 溶解速度 在30分钟内Q＝75％ 崩解时间 所有单位＜＝3.0分钟 平均质量 807.5-892.5mg 质量均匀度 18/20在+/-5％内 20/20在+/-10％内 含量均匀度 10/10单位在85.0％-115.0％之内/RSD＜＝6.0％ 平均含量 95.0-105.0％ 降解产物的测定 未知的降解产物： 各产物＜＝0.5％ 总计＜＝2.0％ 分散成色 平滑分散，其可以通过标称网孔为710μm筛的筛网